Pojawiająca się cecha charakterystyczna mikrośrodowiska glejaka w unikaniu odporności: podstawowa koncepcja, część 2

Anergia komórek T

Wykazano, że GBM zmniejsza liczbę limfocytów T i znieczula je na obecność guza [103]. Teoria ta została oparta na odkryciach w przypadkach zakażenia wirusem przewlekłego limfocytarnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (LCMV) [104, 105], ale obecnie wykazano, że występuje również w przypadku raka [106]. Liczne receptory hamujące były regulowane w górę po przewlekłej ekspozycji na antygen [107]. Inhibitory punktów kontrolnych blokują sygnały hamujące, które regulują limfocyty; wśród regulowanych w górę receptorów hamujących immunologiczne punkty kontrolne są cytotoksyczne białko związane z limfocytami T 4 (CTLA{10}}), PD-1 i PD-L1 (ryc. 2), które zostały zatwierdzone przez FDA jako leczenie raka oparte na limfocytach T [108].

Po pierwsze, odporność jest jednym z głównych systemów obronnych naszego organizmu przed infekcjami i chorobami. Kiedy nasz układ odpornościowy działa prawidłowo, może skutecznie identyfikować i niszczyć wirusy i bakterie, chroniąc przed nimi nasz organizm. Kiedy jednak nasz układ odpornościowy jest osłabiony, stajemy się podatni na różne choroby, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

Dlatego utrzymanie odpowiedniej odporności jest bardzo ważne, aby zapobiegać zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Istnieje kilka sposobów na poprawę odporności, takich jak dobre nawyki żywieniowe, odpowiedni odpoczynek, umiarkowane ćwiczenia, redukcja stresu, rzucenie palenia i tak dalej. Ponadto możemy również zapobiegać niektórym chorobom poprzez szczepienia, w tym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych.

Oczywiście, jeśli masz już zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, bardzo ważne jest również wczesne leczenie. Podjęcie działań terapeutycznych na czas może skrócić czas trwania choroby i ograniczyć występowanie następstw. Jednocześnie zwracaj uwagę na odpoczynek, utrzymuj dobre odżywianie i dietę, aby pomóc organizmowi szybko się zregenerować.

Podsumowując, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest ściśle związane z odpornością. Utrzymanie odpowiedniej odporności i środki zapobiegawcze są ważnymi sposobami zapobiegania zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych. Jednocześnie dla pacjentów, którzy już są chorzy, kluczowe znaczenie ma również wczesne leczenie. Dbajmy o zdrowie, prowadźmy dobry tryb życia, zapobiegajmy chorobom i leczmy je, witajmy świetlaną przyszłość. Z tego punktu widzenia nasz Xu Ya może poprawić odporność, a cistanche może znacznie poprawić odporność, ponieważ pasta mięsna ma również działanie antywirusowe i przeciwnowotworowe, co może wzmocnić zdolność układu odpornościowego do walki i poprawić odporność organizmu.

Kliknij korzyści zdrowotne cistanche

PD{0}} to receptor powierzchniowy, który służy jako immunologiczny punkt kontrolny. Receptor ten ulega ekspresji na powierzchni aktywowanych limfocytów T, komórek NK, limfocytów B, makrofagów, DC i monocytów [109]. PD{2}} hamuje aktywność zapalną komórek odpornościowych, gdy jest przyłączony do swojego ligandu, PD-L1 [110]. Nduom i współpracownicy zbadali ekspresję PD-L1 u 94 pacjentów i odkryli, że jest to słaby czynnik predykcyjny GBM [111]. Jednak Wang i współpracownicy wykorzystali dane transkryptomu do oceny 976 próbek glejaka i odkryli, że ekspresja PD-L1 była pozytywnie związana z wyższą klasyfikacją glejaka WHO (ryc. 3) [112].

Wydaje się, że kinaza 3-fosfoinozytydu (PI3K), AKT [113] i ssaczy cel rapamycyny (mTOR) wpływają na ekspresję PD-L1 (szlak PI3K/AKT/mTOR) [114]. Ponadto wiadomo, że szlak ten moduluje różne inne cechy raka w celu optymalizacji przeżycia guza [115]. Jak wykazano w badaniu dotyczącym nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego, uważa się, że PD-1/PD-L1 promuje CD8 plus apoptozę [116]. Szlak sygnalizacyjny MAPK jest mechanizmem sygnalizacyjnym, który przyczynia się do właściwości immunosupresyjnych glejaka. W ostatnich badaniach zwrócono większą uwagę na związek między osią PD{13}}/PD-L1 a szlakiem MAPK. Stutvoet i wsp. wykazali, że hamowanie szlaku MAPK zmniejsza indukcję białka PD-L1 w komórkach raka płuca przez naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i interferon (IFN) [117]. Rzeczywiście, IFN uwalniany przez limfocyty napełniające guz (TIL) jest silnym aktywatorem ekspresji PD-L1 w glejaku [108].

Immunosupresyjna rekrutacja komórek T za pomocą chemokin

CXCR2 i CXCL8 to dwie najbardziej rozpowszechnione chemokiny w mikrośrodowisku glejaka [118]. Stwierdzono, że regulacja w górę obu receptorów chemokin wiąże się ze złymi wynikami [118]. GBM wyrażają wysoki poziom CXCR2, który jest znany głównie ze swojej roli w angiogenezie [119]. Z drugiej strony CXCL8 prowadzi do miejscowej i ogólnoustrojowej immunosupresji [120], co umożliwia GBM uniknięcie nadzoru immunologicznego gospodarza. Ogólnoustrojowa immunosupresja związana z GBM jest związana ze wzrostem immunosupresyjnych komórek T, takich jak Treg i komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC) [121, 122]. MDSC wywierają swoje działanie poprzez hamowanie proliferacji i aktywacji komórek T. MDSC regulują reakcje zapalne w normalnej populacji, zapobiegając w ten sposób chorobom autoimmunologicznym [123, 124]. Wykazano, że ekspresja CXCL8 przez GBM reguluje wejście MDSC do środowiska guza poprzez receptor CXCR2 [125].

Komórki T regulatorowe (Treg) i apoptoza komórek T

Liczne badania nad wieloma formami raka wykazały, że Treg biorą udział w immunosupresji [126, 127]. Treg to fizjologiczna frakcja komórek T CD4 plus, które hamują funkcję komórek T i B [128, 129], sześciu różnych DC [130-132], monocytów lub makrofagów [132] i komórek NK [133, 134]. Funkcjonalne Treg wyrażają CD4 plus, CD25 plus i Foxp3 [126]. W mikrośrodowisku glejaka zarówno liczba, jak i funkcja limfocytów T CD4 plus są zmniejszone, z nienormalnie wysokim udziałem Treg [135].

Zależny od czasu wzrost Treg zaobserwowano w guzach mózgu w badaniach in vivo [136]. Hussain i współpracownicy wyizolowali i oznakowali komórki odpornościowe z tkanki ludzkiego glejaka, aby określić ich fenotypy [26]. Odkryli, że CTL specyficzne dla glejaka były fenotypowo CD8 plus i CD25-, co wskazuje, że były nieaktywne. Większość limfocytów T w glejaku była CD4 plus, co wskazuje na dominację Treg, jak wykazano przez dodatnie barwienie wewnątrzkomórkowe dla Foxp3 [26]. W innym badaniu porównano GBM i normalną tkankę mózgową i odkryto, że CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus Treg były obecne tylko w tkance GBM [137]. Chemokina CXCR2 indukuje migrację Treg do mikrośrodowiska glejaka [138].

Wykazano, że Treg wywołują śmierć komórek T in vitro. Limfocyty T hodowano z Treg przez 72 godziny i wykazano apoptozę za pomocą transmisyjnej mikroskopii elektronowej [139]. Wysunięto liczne hipotezy wyjaśniające, w jaki sposób Treg wywołują śmierć komórek T, w tym niewłaściwą aktywację komórek T [140–142] i pozbawienie komórek T cytokin [139]. Pierwsza metoda sprzyja agresywnej apoptozie, podczas gdy druga faworyzuje cichą apoptozę. Apoptozę wywołaną pozbawieniem cytokin odkryto przedklinicznie, gdy cytokiny sprzyjające przetrwaniu osłaniały limfocyty T przed apoptozą. Ponadto wykazano, że limfocyty T umierają stopniowo w ciągu 3–4 dni, a nie natychmiast, jak w przypadku cytolizy. Ponadto badanie in vitro wykazało, że stężenie cytokin było niższe w kulturach zawierających Treg niż w kulturach zawierających kontrolne limfocyty T [139].

Innym sposobem, w jaki komórki T ulegają apoptozie, jest szlak, w którym pośredniczy Fas. GBM wyraża na swojej powierzchni ligand Fas (CD95L), który indukuje śmierć limfocytów T po związaniu się z Fas (CD95/APO{4}}) na limfocytach T [143]. Apoptoza za pośrednictwem Fas jest dobrze ugruntowaną koncepcją śmierci komórki. Kiedy Fas wiąże się ze swoim ligandem, rekrutuje białka związane z Fas do DD (FADD). Białko to odpowiada za śmierć komórek poprzez rekrutację kaspazy -8 i kaspazy -10 [144]. Inna metoda apoptozy komórek T zachodzi, gdy CD70 na komórkach GBM oddziałuje z CD27 na komórkach T. Wykazano, że hamowanie tego połączenia częściowo chroni limfocyty T przed śmiercią indukowaną komórkami GBM [145].

Macierz pozakomórkowa

Liczne guzy lite zawierają liczne cząsteczki macierzy pozakomórkowej (ECM), w tym kolageny włókniste, fibronektynę, elastynę i lamininy [146]. Do 60 procent masy wielu nowotworów składa się z macierzy pozakomórkowej [146]. Źródłem tych cząsteczek ECM są same komórki nowotworowe, ale w jeszcze większym stopniu fibroblasty związane z rakiem (CAF) [147]. CAF wspierają komórki nowotworowe poprzez parakrynny czynnik pochodzenia zrębowego -1 (SDF1) i transformujące sygnały czynnika wzrostu beta (TGF), przyczyniając się nie tylko do bardziej złośliwego fenotypu nowotworu poprzez napędzanie przejścia nabłonkowo-mezenchymalnego (EMT), ale także indukowanie produkcji kolagenu i innych cząsteczek ECM [148].

Profil ekspresji molekularnej może podzielić wiele raków wywodzących się z tej samej tkanki [148]. Te podtypy molekularne dostarczają wielu informacji dotyczących metabolizmu guza, rozregulowania szlaków przeżycia i apoptozy oraz obecności lub braku określonych białek [148]. W wielu nowotworach profil ekspresji genów związanych z ECM jest również cennym czynnikiem prognostycznym [148]. Oprócz markerów supresji immunologicznej, wysoka ekspresja Col3a1, Col4a1 i Col5a2 jest związana ze złym rokowaniem w glejaku wielopostaciowym [148].

Nieuchronnie występowanie przerzutów wpływa na opcje leczenia i wyniki terapeutyczne. EMT wiąże się zarówno ze zwiększonymi przerzutami, jak i opornością na chemioterapię. EMT w raku wiąże się z rozwojem właściwości podobnych do komórek macierzystych [149]. Utrata polaryzacji nabłonka, która jest związana z zakotwiczeniem warstw nabłonka na błonie podstawnej, jest charakterystyczna dla EMT [149]. Co więcej, ECM odegrała rolę w inwazji glejaka. Glikozylowane proteoglikany siarczanu chondroityny (CSPG), główny składnik ECM w mózgu, przyczyniają się do inwazji glejaka.

egzosomy

Egzosomy odgrywają istotną rolę w unikaniu odporności i indukowaniu progresji nowotworu. Egzosomy, uwalniane przez DC, eksprymują antygeny nowotworowe lub stymulujące, aby aktywować odpowiedzi cytotoksycznych komórek T [32]. Wcześniejsze badania badały krytyczną rolę egzosomów pochodzących z guza przeciwko odporności. Egzosomy, uwalniane przez upośledzone DC, mają zwykle większy wpływ na niedotlenienie. Egzosomy uwalniane przez niedotlenione mezenchymalne komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego (BMSC) w TEM indukują inwazję komórek nowotworowych i przejście nabłonkowo-mezenchymalne [150]. Egzosomy przyczyniają się również do proliferacji, inwazji i migracji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej w płaskonabłonkowym raku przełyku w warunkach niedotlenienia [151]. W przypadku glejaków ostatnie badanie wykazało, że egzosomalne koneksyny 43 (Cx43) przyczyniają się do angiogenezy glejaka, w której pośredniczą egzosomy w warunkach niedotlenienia [152]. Ponadto egzosomy pochodzące z niedotlenionego glejaka zaburzają przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB) ​​[153].

Dyskusja

Ogólnie rzecz biorąc, błędy w genomie komórki są przyczyną rozwoju i powstawania komórek nowotworowych. Mikrośrodowisko guza zawiera kilka czynników, które sprzyjają i podtrzymują jego wzrost. Ponadto oporność na stosowane terapie wynika również z niejednorodności guza i jego ciągłych zmian [154, 155]. Niemniej jednak rak rozwinął kilka mechanizmów unikania nadzoru immunologicznego. Obejmują one unikanie rozpoznania poprzez regulację w dół MHC, upośledzoną funkcję DC, immunosupresyjne TAM, hamowanie komórek naturalnych zabójców (NK), anergię limfocytów T, immunosupresyjną rekrutację limfocytów T za pomocą chemokin, regulatorowe limfocyty T (Treg), Apoptoza komórek T i macierz zewnątrzkomórkowa. Kilka z tych mechanizmów sprzyja progresji, tworzeniu środowiska dla rozwoju komórek i śmierci komórek w ich sprzyjającym środowisku [156-158]. Podobnie jak inne rodzaje raka, glejaki osłabiają układ odpornościowy różnymi drogami.

Zdolność immunosupresyjna glejaka odgrywa istotną rolę w przeżyciu glejaka. Stwierdzono, że IL-10, IL-6, TGF i PGE-2 są czynnikami immunosupresyjnymi w mikrośrodowisku glejaka. Ponadto obecność GARP, cząsteczki powierzchniowej, pozwala glejakowi przetrwać przez dłuższy czas poprzez aktywację komórek Treg [53, 112]. Ponadto progresja nowotworu wywołana przez glejaka poprzez osłabienie integralności BBB. Doprowadzi to do przyspieszenia waskulogenezy i upośledzenia tętnic, co skutkuje niedotlenieniem i sprzyja rozwojowi guza [153, 159]. Glejak zakłócił również EC w wyniku VEGF [43, 44]. Wszystkie te szlaki są często ze sobą powiązane, co prowadzi do błędnego koła, które sprzyja przetrwaniu i progresji glejaka. Zrozumienie, co dzieje się w mikrośrodowisku glejaka i jakie mechanizmy są odpowiedzialne za rozwój i progresję glejaka, ujawni, w jaki sposób glejak może chronić się przed układem odpornościowym.

Koncepcja immunoterapii GBM

Zmniejszona ekspresja MHC w GBM często koreluje z gorszym rokowaniem. Obniżenie MHC-I było wcześniej przypisywane rozregulowaniom epigenetycznym i transkrypcyjnym zaangażowanym w stabilizację NFkB, czynników regulujących interferon (IRF) i białka zawierającego domenę CARD z rodziny receptorów NODlike 5 (NLRC5). Te rozregulowania są prawdopodobnie odwracalne, co sugeruje możliwość odwrócenia obniżenia poziomu MHC-I w raku. Ponadto hamowanie STAT3, aktywacja STING, chemioterapia i promieniowanie mogą stymulować ekspresję MHC-I [160]. Istnieje jednak niewiele badań ukierunkowanych na MHC-I w glejakach.

Jak stwierdzono wcześniej, upośledzona proliferacja DC będzie dodatkowo upośledzać funkcję CTL [45]. Szczepionki DC (DCV) to rodzaj immunoterapii, której celem jest zwiększenie aktywności DC. DCV obejmowały immunostymulujące APC utworzone in vitro z wykorzystaniem monocytów CD14 hodowanych z GM-CSF i IL-4. Krótko mówiąc, DCV to DC obciążone antygenami nowotworowymi i wstrzyknięte pacjentowi [161]. Jako antygeny wykorzystano autologiczny lizat guza, hodowane komórki nowotworowe z próbek chirurgicznych, napromienione autologiczne komórki nowotworowe, RNA guza lub peptydy związane z nowotworem. W eksperymencie fazy II dotyczącym szczepionki GBM Wheeler i współpracownicy stwierdzili, że 53 procent pacjentów z GBM wykazało 1,{8}}krotny wzrost odpowiedzi cytokinowej po szczepieniu. Osoby reagujące na szczepienie mają dłuższą medianę przeżycia niż osoby niereagujące (642 dni i 430 dni) [162]. Potrzebne jest duże badanie kliniczne III fazy, aby potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo DCV w glejakach, ponieważ opublikowano również wyniki negujące jego korzyści [162].

W glejakach naciek TAM jest zdominowany przez makrofagi M2 podtrzymujące nowotwór. Ponieważ TAM wymagają czynnika stymulującego kolonie (CSF) do różnicowania i przeżycia, BLZ945, inhibitor CSF -1, został wykorzystany do celowania w TAM w mysich modelach GBM. Hamowanie płynu mózgowo-rdzeniowego -1 może zmniejszyć liczbę makrofagów M2, powodując regresję guza [163]. PLX3397 jest inhibitorem płynu mózgowo-rdzeniowego -1, który może przekraczać BBB i redukować TAM, co skutkuje zmniejszeniem inwazyjności nowotworu w mysich modelach GBM [163]. Immunoterapia ukierunkowana na TAM może być przydatna w leczeniu GBM. Jednak w tej chwili ta metoda terapeutyczna jest nadal ograniczona do modeli in vivo [162].

Komórki NK mają znaczące działanie przeciwnowotworowe, zwłaszcza gdy funkcja CTL jest osłabiona. Chociaż liczbę komórek NK w GBM uważa się za niską, zachowały one aktywność cytotoksyczną [80]. Zwiększenie zdolności onkolitycznej komórek NK można osiągnąć poprzez przeciwdziałanie ich hamowaniu, czyli poprzez przecięcie wiązania między cząsteczkami MHC a zabójczymi receptorami immunoglobin (KIR) [95]. Ishikawa i współpracownicy wykazali zmniejszenie objętości guza przy użyciu autologicznych komórek NK. Ponadto zasugerowali, że odpowiedź tę można wzmocnić przez połączenie autologicznych komórek NK z dawkowaniem IL{3}} lub radioterapią [164]. Inną opcją jest wykorzystanie allogenicznych komórek NK, które pochodzą od niespokrewnionego dawcy i są wyposażone w receptor KIR niezdolny do rozpoznawania cząsteczek MHC klasy I. W allogenicznych komórkach NK receptor KIR nie rozpoznaje nowotworowych cząsteczek MHC, co skutkuje brakiem hamowania komórek NK [95].

Terapie anty-CTLA{1}} i anty-PD-1 badano przede wszystkim na limfocytach T pod kątem ich bezpośrednich implikacji immunologicznych (ryc. 2). Ze względu na ich rolę jako immunologicznego punktu kontrolnego, przypuszcza się, że terapie ukierunkowane na CTLA-4 i PD-1 są w stanie „uwolnić” limfocyty T od zahamowania w celu zwalczania komórek nowotworowych. CTLA{7}} (CD152) jest receptorem hamującym, który obniża funkcję limfocytów T [165, 166]. Receptor ten ulega głównie ekspresji na Treg, ale może być regulowany w górę na innych podzbiorach komórek T w stanach patologicznych, takich jak rak. CTLA{12}} hamuje układ odpornościowy pośrednio poprzez hamowanie sygnałów za pośrednictwem kostymulującego receptora CD28. CTLA{15}} zmniejsza odpowiedź immunologiczną na słabe antygeny, takie jak antygeny własne i antygeny nowotworowe, zwiększając próg aktywacji limfocytów T [167]. Wiązanie PD-1 z PD-L1 bierze udział głównie w hamującym przekazywaniu sygnałów immunologicznych. Chociaż większość krążących limfocytów T jest pozbawiona PD{21}}, ich ekspresja może być stymulowana przez ekspozycję na cytokiny, takie jak IL-2, IL-7, IL-15, IL{ {25}} i TGF- [167].

Neoantygeny, które powstają z mutacji kodujących białka specyficzne dla guza, stymulują układ odpornościowy i mogą działać jako antygeny bona fde, które pomagają w odrzucaniu guza. Aktywacja limfocytów T i późniejsza liza nowotworu napędzana szczepionkami neoantygenowymi oferuje atrakcyjną strategię medycyny precyzyjnej. Proces opracowywania spersonalizowanej szczepionki neoantygenowej rozpoczyna się od porównania danych genetycznych uzyskanych z jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) pacjenta i wyciętej tkanki guza [168]. Po podaniu spersonalizowanych szczepień APC wchodzą w kontakt z neoantygenami zawartymi w szczepionce, inicjując w ten sposób proces prezentacji neoantygenu MHC [169]. Odpowiedzi immunologiczne, w których pośredniczą komórki T, są wyzwalane, gdy określony receptor komórek T rozpoznaje określony neoantygen. Ponadto te limfocyty T specyficzne dla neoantygenu rozszerzają się, przemieszczają w kierunku miejsca guza, a następnie wchodzą do guza. Można znaleźć odpowiedzi immunologiczne, które są CD4-dodatnie (co wzmacnia odpowiedź immunologiczną) lub CD8-dodatnie (co ma działanie cytotoksyczne). Komórki nowotworowe, które zostały wyeliminowane, tworzą adaptacyjną odpowiedź immunologiczną pamięci poprzez uwalnianie neoantygenów [170].

Terapia adopcyjna komórkami T, która obejmuje selekcję i rozwój klonów komórek T specyficznych dla antygenu ex vivo, umożliwia wzmocnienie odporności specyficznej dla antygenu bez ograniczeń in vivo związanych z technikami opartymi na szczepionkach. Chociaż w badaniach nad szczepionkami stwierdzono pewne odpowiedzi kliniczne, amplituda indukowanej odpowiedzi komórek T była często niewielka lub niewykrywalna i miała słabą korelację z odpowiedziami klinicznymi. W porównaniu z metodami szczepień, procedury leczenia adopcyjnego umożliwiają obejście ograniczeń in vivo, które ograniczają amplitudę i zachłanność ukierunkowanej odpowiedzi. Limfocyty T o określonej specyficzności, funkcji i powinowactwie do nowotworu można selekcjonować in vitro, a następnie namnażać, aby osiągnąć częstości krwi obwodowej in vivo, które są wyższe niż te osiągane przez obecne schematy immunizacji i są zgodne z przewidywanymi poziomami wymaganymi do pośredniczą w eliminacji guza w mysich modelach terapii nowotworowej [171].

W DC, ze względu na ich zdolność do pozyskiwania, przetwarzania i prezentowania antygenów limfocytom T, są one kluczowym elementem immunizacji. Podczas gdy niedojrzałe DC w tkankach obwodowych łatwo nabywają antygeny, prezentacja antygenu zazwyczaj skutkuje tolerancją immunologiczną z powodu braku cząsteczek kostymulujących [172]. Tolerancja immunologiczna jest indukowana różnymi metodami, w tym delecją limfocytów T i wzrostem limfocytów Treg [173]. DC obciążone antygenami, które zostały aktywowane (dojrzałe), indukują różnicowanie komórek T specyficznych dla antygenu w efektorowe komórki T o różnych rolach i profilach cytokin. Dojrzewanie DC jest związane z różnymi zmianami komórkowymi, w tym (1) zmniejszoną aktywnością wychwytywania antygenu, (2) zwiększoną ekspresją powierzchniowych cząsteczek MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących, (3) nabyciem receptorów chemokin, takich jak CCR7, które kierują ich migracją oraz (4) zdolność do wydzielania różnych cytokin, które regulują różnicowanie limfocytów T, w tym IL-12 [174].

Aktualny stan immunoterapii glejaka

DCVax-L® wykazał łagodny profil bezpieczeństwa w badaniu fazy 3, tak jak konsekwentnie robiono to we wcześniejszych badaniach na wczesnym etapie i na dużej grupie pacjentów. Badanie przeprowadzone przez Liau i współpracowników wykazało, że tylko 7 z 331 pacjentów z zamiarem leczenia (ITT) doświadczyło jakichkolwiek działań niepożądanych stopnia 3 lub 4, które były co najmniej prawdopodobnie związane z leczeniem. Przy takim profilu bezpieczeństwa DCV wygląda obiecująco i potencjalnie może być łączony z szeregiem innych metod leczenia, w tym inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego i terapiami celowanymi [175].

Przegląd Kennedy'ego i współpracowników pokazuje, że TAM w glejaku są potężnym wrogiem, opowiadając się za zmienionym stanem aktywacji w lokalnym mikrośrodowisku guza, charakteryzującym się niedoborami funkcji efektorowych przeciwnowotworowych, regulacją w górę silnych mediatorów immunosupresyjnych i udziałem w nowotworowych pętlach sygnalizacji parakrynnej [176 ]. Biorąc pod uwagę przekonujące dowody na to, że TAM znacząco przyczyniają się do tworzenia i utrzymywania immunosupresji i progresji guza, jest mało prawdopodobne, aby klinicznie skuteczna immunoterapia przeciwko glejakom złośliwym została osiągnięta, dopóki nie uzyskamy lepszego zrozumienia, jak wpływać na funkcję TAM w lokalnym mikrośrodowisku guza [ 176].

Golan i współpracownicy doszli do wniosku, że immunoterapia komórkami NK wydaje się być obiecującą strategią leczenia pacjentów z GBM. Ponadto zastosowanie technik, które zwiększają bezpośredni kontakt między komórkami między komórkami GBM a komórkami NK, może nasilić działanie przeciwnowotworowe [177].

Liu i współpracownicy doszli do wniosku, że istnieje związek między ekspresją CTLA-4 a objawami kliniczno-patologicznymi i statusem mutacji IDH w glejakach. Co więcej, CTLA{1}} było dodatnio skorelowane z innymi białkami związanymi z układem odpornościowym w glejaku. Potrzebne są dodatkowe badania w celu dalszego zbadania mechanizmów molekularnych pośredniczących w ekspresji CTLA{3}} w glejakach i odpowiedziach na terapię anty-CTLA{5}} [178].

Terapia komórkami T CAR stała się rewolucyjnym podejściem do leczenia nowotworów hematologicznych i ma ogromny potencjał w przypadku guzów mózgu. Land i współpracownicy omówili różne cele terapii komórkami T CAR, wśród których jest EGFRvIII [179]. EGFRvIII jest najczęstszą mutacją EGFR, która występuje u około 45 procent pacjentów z GBM [179]. Badanie in vivo wykazało, że komórka CAR T ukierunkowana na EGFRvIII poprawiła przeżywalność badanego zwierzęcia, jak również zmniejszyła objętość guza. Osobnikiem były myszy, którym wszczepiono linię komórkową glejaka EGFRvIII-dodatniego [180].

Ograniczenia i przyszłe kierunki

Liczne opcje kombinacji terapeutycznych muszą zostać potwierdzone badaniami klinicznymi, co znacznie utrudniłoby i zwiększyłoby koszty określenia skutecznych kombinacji terapeutycznych w miarę wzrostu liczby terapii ukierunkowanych na różne aspekty TME. Aby poprawić rokowanie w przypadku glejaka o wysokim stopniu złośliwości, oprócz standardowych metod leczenia można podawać nowe leki ukierunkowane na wiele aspektów TME.

Wniosek

Dzięki różnorodnym mechanizmom, glejaki o wysokim stopniu złośliwości są w stanie uniknąć nadzoru immunologicznego. Ta niezwykła zdolność może być jedną z przyczyn złego rokowania glejaka pomimo regularnego leczenia. Dlatego przyszłe wysiłki mające na celu opracowanie nowych leków, które jednocześnie będą ukierunkowane na wiele obszarów interakcji glejaka wysokiego stopnia z TME, mogą przynieść lepsze wyniki niż obecny standard. Nowe terapie, które są ukierunkowane na mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej glejaka, należą do najbardziej fascynujących i obiecujących dziedzin onkologii OUN.

Podziękowanie

Nie dotyczy.

Autorskie Wkłady

Wkład autora w badanie i przygotowanie manuskryptu. Koncepcja i projekt, wszyscy autorzy; pisanie — oryginalny projekt, MRA, RM, YH i AF; pisanie, recenzowanie i redagowanie, wszyscy autorzy; nadzór, IBIH, RIS, JW i AF. Pozyskiwanie funduszy, AF. Wszyscy autorzy mieli pełny dostęp do danych w badaniu i ponoszą odpowiedzialność za integralność danych. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Finansowanie

AF otrzymał Universitas Padjadjaran Academic Leadership Grant, Bandung, Indonezja. RM jest laureatem Indonezyjskiego Funduszu Endowment for Education (Lembaga Pengelola Dana Pendidikan Republik Indonesia), w związku z czym może otrzymywać nagrody finansowe za publikowanie artykułów w czasopismach indeksowanych przez Scopus.

Dostępność danych i materiałów

Wszystkie dane wygenerowane lub przeanalizowane podczas tego badania są zawarte w tym opublikowanym artykule (i jego dodatkowych plikach informacyjnych).

Deklaracje

Zgoda etyczna i zgoda na udział

Nie dotyczy.

Zgoda na publikację

Nie dotyczy.

Konkurujące interesy

Autorzy oświadczają, że nie mają sprzecznych interesów.

Bibliografia

Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG, Deltour I, Fisher JL, Langer CE i in. Epidemiologia glejaka u dorosłych: przegląd stanu nauki. Neuro Onkol. 2014;16(7):896–913.

2. Louis D, Perry A, Relfenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D, Cavenee W, et al. Klasyfikacja nowotworów ośrodkowego układu nerwowego Światowej Organizacji Zdrowia z 2016 r.: podsumowanie. Acta Neuropathol. 2016;131:803.

3. De Groot JF. Glejaki wysokiego stopnia. CONTINUUM Uczenie się przez całe życie Neurol. 2015;21:332–44.

4. Walid MS, Smisson HF 3, Robinson JSJ. Długoterminowe przeżycie po glejaku wielopostaciowym. Southern Med J. 2008;101:971–2.

5. Vasievich EA, Huang L. Supresyjne mikrośrodowisko guza: wyzwanie w immunoterapii raka. Mol Pharm. 2011;8(3):635–41.

6. Zhang X, Zhang W, Mao XG, Zhen HN, Cao WD, Hu SJ. Ukierunkowana rola komórek macierzystych glejaka w przypadku glejaka wielopostaciowego. Curr Med Chem. 2013;20(15):1974–84.

7. Gieryng A, Pszczołkowska D, Walentynowicz KA, Rajan WD, Kamińska B. Mikrośrodowisko immunologiczne glejaków. Badanie laboratoryjne. 2017;97(5):498–518.

8. Zhou W, Chen C, Shi Y, Wu Q, Gimple RC, Fang X i in. Celowanie w perycyty pochodzące z komórek macierzystych glejaka zakłóca barierę krew-guz i poprawia skuteczność chemioterapeutyków. Komórka Komórka Macierzysta. 2017;21(5):591- 603.e4.

9. Hanahan D, Weinberg RA. Cechy charakterystyczne raka. Komórka [Internet]. 2000;100(1):57–70. https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9.

10. Hanahan D, Weinberg RA. Cechy charakterystyczne raka: następna generacja. Komórka. 2011;144(5):646–74.

11. Brown NF, Carter TJ, Ottaviani D, Mulholland P. Wykorzystanie układu odpornościowego w glejaku wielopostaciowym. Br J Rak. 2018;119:1171–81.

12. McKinnon C, Nandhabalan M, Murray SA, Plaha P. Glioblastoma: obraz kliniczny, diagnoza i postępowanie. BMJ. 2021;374:n1560.

13. Ozawa M, Brennan PM, Zienius K, Kurian KM, Hollingworth W, Weller D, et al. Przydatność samych lub połączonych objawów dla lekarzy ogólnych przy rozważaniu diagnozy guza mózgu: badanie kliniczno-kontrolne z wykorzystaniem bazy danych badań praktyki klinicznej (CPRD) (2000–2014). BJ Otwarte. 2019;9(8): e029686.

14. Brodbelt A, Greenberg D, Winters T, Williams M, Vernon S, Collins VP. Glejak wielopostaciowy w Anglii: 2007–2011. Eur J Rak. 2015;51(4):533–42.

15. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, van den Bent MJ, Taphoorn MJB, Janzer RC i in. Wpływ radioterapii skojarzonej i uzupełniającej temozolomidem w porównaniu z samą radioterapią na przeżycie w glejaku wielopostaciowym w randomizowanym badaniu III fazy: 5-letnia analiza badania EORTC-NCIC. Lancet Onkol. 2009;10(5):459–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com