Niezbędne minerały i metaboliczna adaptacja komórek odpornościowych Część 1

Abstrakcyjny:

Współczesny styl życia znacznie odbiegał od rutyny przodków w kierunku poważnych zmian w diecie i zwiększonego siedzącego trybu życia. Status pierwiastków śladowych w ludzkim ciele nie jest już odpowiednio wspierany przez mięso hodowlane o niższej zawartości mikroelementów i produkty zbożowe produkowane przez istniejące systemy rolno-spożywcze. Jest to szczególnie widoczne w zwiększonej adipogenezie otyłości i stanach zapalnych o niskim stopniu złośliwości, które nie ustępują z czasem. Restrykcyjne metabolicznie środowisko tkanek objętych stanem zapalnym napędza aktywację i proliferację przejściowych i rezydentnych populacji komórek odpornościowych na korzyść fenotypów prozapalnych, a także część nasilonej odpowiedzi autoimmunologicznej.

Związek między otyłością a odpornością jest bardzo skomplikowany. Większość badań wykazała, że ​​otyłość może prowadzić do nieprawidłowości w układzie odpornościowym, co z kolei zwiększa ryzyko niektórych chorób, takich jak cukrzyca, choroby układu krążenia i niektóre nowotwory. Poziomy przeciwciał przeciwko niektórym chorobom zakaźnym. Poniżej przedstawiono konkretny związek między otyłością a odpornością:

1. Otyłość może prowadzić do przewlekłego stanu zapalnego, który z kolei wpływa na funkcję regulacyjną układu odpornościowego i obniża odporność. Dzieje się tak, ponieważ otyły tłuszcz wydziela szereg cytokin i czynników zapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6), czynnik martwicy nowotworów (TNF-), białko C-reaktywne (CRP) itp. , które Czynniki powodują reakcję zapalną, a przewlekłe zapalenie może uszkodzić układ odpornościowy.

2. Komórki tłuszczowe wydzielają pewne niezdrowe substancje lipidowe, takie jak wolne kwasy tłuszczowe i zapalne substancje lipidowe. Istnienie tych substancji będzie zakłócać układ odpornościowy i zmniejszać jego odporność.

3. Otyłość prowadzi do wzrostu liczby komórek prozapalnych, takich jak makrofagi, komórki NK i komórki T związane z otyłością, które mogą uwalniać dużą liczbę cytokin i czynników zapalnych, dodatkowo pogarszając stan zapalny Ciało.

4. Nadmierna proliferacja adipocytów prowadzi do infiltracji komórek odpornościowych, co dalej prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i dysregulacji układu odpornościowego.

Podsumowując, otyłość i tłuszcz mogą negatywnie wpływać na układ odpornościowy, co z kolei zwiększa ryzyko niektórych chorób. Dlatego utrata wagi, poprawa nawyków żywieniowych i utrzymanie dobrego stanu zdrowia może pomóc wzmocnić układ odpornościowy. Z tego punktu widzenia musimy zwrócić szczególną uwagę na poprawę naszej odporności. Cistanche może znacznie poprawić odporność. Popiół mięsny zawiera różnorodne biologicznie aktywne składniki, takie jak polisacharydy, dwa grzyby, Huang Li itp. Stymulują różne komórki układu odpornościowego i zwiększają ich aktywność immunologiczną.

Kliknij dodatek cistanche deserticola

Ponieważ różne etapy aktywacji i rozwiązania immunologicznego zależą od dostępności określonych minerałów w celu utrzymania integralności strukturalnej skóry i błon śluzowych, aktywacja i migracja komórek odpornościowych, aktywacja układu dopełniacza oraz uwalnianie prozapalnych cytokin i chemokin , w tym przeglądzie omówiono ostatnie postępy w naszym zrozumieniu wkładu wybranych minerałów w optymalizację odpowiedzi wrodzonych i adaptacyjnych wyników immunologicznych. Rozważono skrócony pogląd na wchłanianie, transport i dostarczanie składników mineralnych do tkanek organizmu w odniesieniu do adaptacji metabolicznej.

Słowa kluczowe:

mikroelement; niedożywienie; polaryzacja makrofagów; odporność jelitowa; integralność błony śluzowej; interwencja dietetyczna.

1. Wstęp

Nowy styl życia ewoluował w ciągu ostatnich 80 lat, głównie dzięki zmianom nawyków żywieniowych i wzrostowi siedzącego trybu życia. Warunki te spowodowały dramatyczny wzrost częstości występowania chorób niezakaźnych, w tym chorób przewlekłych związanych z czterema kluczowymi zmianami metabolicznymi i fizjologicznymi (podwyższony poziom glukozy we krwi, podwyższony poziom cholesterolu LDL, nadmierna masa ciała lub otyłość oraz wysokie ciśnienie krwi). Mapy Centers for Disease Control and Prevention skutecznie śledziły wzrost otyłości w Stanach Zjednoczonych w tym czasie, z szacowanym średnim przyrostem masy ciała o 15 kg, 4,5 jednostki BMI i 18 cm obwodu talii dla przeciętnej osoby dorosłej [1]. W ten sposób nadmierna otyłość stała się niemal normą, a tendencje w rozpoznawaniu cukrzycy podążały za danymi dotyczącymi otyłości z 15–20-letnim opóźnieniem z powodu postępujących uszkodzeń spowodowanych utrzymującą się hiperglikemią i upośledzonym działaniem insuliny w tkankach docelowych [2].

Tylko 6,8 procent dorosłych w USA miało optymalny stan kardiometaboliczny w 2018 r. [3], co było krytycznym problemem, który ponownie znalazł się w centrum uwagi dzięki uderzającemu związkowi między zdrowiem metabolicznym a ryzykiem ciężkich następstw COVID{4}} związanych z układem odpornościowym pośredniczy dysfunkcja, która prowadzi do rozwoju zapalenia płuc (15 procent) i ciężkiej choroby (5 procent) u osób nieszczepionych [4]. Ten związek między nadmierną otyłością a pogorszeniem fenotypów odporności jest obecnie obserwowany na całym świecie, ponieważ 50-60 procent populacji jest rutynowo klasyfikowanych jako osoby z nadwagą lub otyłością, a 9-12 procent jako osoby z cukrzycą, zarówno w Europie [5], na Bliskim Wschodzie, jak i na Bliskim Wschodzie. Region Zatoki Perskiej [6] i Azja Wschodnia [7].

Chociaż cztery metaboliczne czynniki ryzyka mają bardzo różne sygnatury patofizjologiczne, zapalenie i stres oksydacyjny są wspólnymi głównymi graczami w ich rozwoju [8-10]. Stany metaboliczne bezpośrednio wpływają na ogólnoustrojowe markery przewlekłego zapalenia o niskim stopniu złośliwości i korelują z aktywacją immunologiczną w tkankach, takich jak tłuszcz, wątroba, trzustka i układ naczyniowy [11]. Wrodzony układ odpornościowy (granulocyty i komórki szpikowe) pozwala na szybką reakcję prozapalną na uraz lub infekcję poprzez aktywację receptorów rozpoznających wzorce; jednak jego rozdzielczość jest znacznie opóźniona w niezdrowych stanach metabolicznych.

Adaptacyjny układ odpornościowy (limfocyty B i T) z kolei krytycznie zależy od wrodzonych komórek odpornościowych w zakresie prezentacji antygenu i aktywacji za pośrednictwem receptora, w przeciwnym razie nie jest w stanie skutecznie kontrolować reakcji autoimmunologicznych. W tkankach proces ten wydaje się być podtrzymywany przez przejściowe makrofagi tkankowe, jak również dojrzałe makrofagi tkankowe pochodzące z embrionalnych prekursorów zaszczepionych na miejscu przed urodzeniem i samoodnawiających się [12].

Niepowodzenie w utrzymaniu metabolicznej homeostazy skutkuje nieprzystosowanym stanem metabolicznym, który opiera się na rezydujących w tkankach makrofagach w celu propagacji stanu zapalnego [13]. Ekspansja tkanki tłuszczowej i ektopowe magazynowanie triglicerydów w wątrobie, mięśniach i trzustce jest również osiągane przez miejscowe reakcje zapalne, które umożliwiają zwiększoną perfuzję i przebudowę strukturalnie sztywnych tkanek [14]. Osiąga się to poprzez chroniczną regulację w górę złożonych kaskad sygnałowych, które obejmują wazoaktywne aminy (histaminę i serotoninę), eikozanoidy – mediatory lipidowe, które określają polaryzację prozapalną (prostaglandyny i tromboksany) lub przeciwzapalną (leukotrieny, lipoksyny, rezolwiny), a także cytokiny o podobnych efektach polaryzacyjnych. Rdzeń cząsteczek efektorowych, które napędzają reakcje prozapalne, wydaje się obejmować TNF-, IL-1/IL-6/IL-17, IL-18/INF-/MCP -1 [15] oraz przekaźniki przedłużonej aktywacji (NF-κB, COX-2, iNOS) [16]. Obecnie nie jest jasne, w jakim stopniu charakter wyzwalacza stanu zapalnego dyktuje rodzaj indukowanego mediatora.

Sytuację dodatkowo komplikuje zmiana dwukierunkowej relacji między bogactwem i różnorodnością mikroflory, która zajmuje powierzchnie błony śluzowej przewodu pokarmowego lub płuc, a leżącymi u jej podstaw tkankami odpornościowymi [17]. Jednym z powszechnych ewolucyjnych podejść do utrzymania integralności tkanki i prawidłowego metabolizmu jest wykrywanie cząsteczek efektorowych (enzymów/substratów, receptorów/ligandów) z sekwestrowanych komórek, które normalnie nie nakładają się przestrzennie, co widać na nabłonku powierzchniowym, śródbłonku naczyniowym, błonach podstawnych (nabłonkowo- połączenie mezenchymalne) oraz błony plazmatyczne [13]. Montaż inflammasomu NALP3 w odpowiedzi na wyciek wewnątrzkomórkowego ATP/toksyn poprzez aktywację purinoceptorów makrofagów [18], jak również różnicowanie jelitowych limfocytów T regulatorowych w odpowiedzi na metabolity wydzielane przez komensalną społeczność drobnoustrojów [19] wskazuje na podwójną regulację metabolizmu stan i utrzymanie równowagi między odpornością a tolerancją w przewodzie pokarmowym.

Wreszcie, kolejną zmienną w związku między zdrowiem metabolicznym a odpornościowym jest żywność. Nowoczesne systemy rolno-spożywcze osiągnęły znaczny postęp w hodowli roślin o zwiększonych profilach makroskładników odżywczych i gęstości energetycznej, a także opracowały obszerny zestaw procedur wytwarzania i przetwarzania, które poprawiły przystępność cenową, trwałość i bezpieczeństwo współczesnych produktów spożywczych. Osiągnięto to jednak przy głębokiej utracie kilku ważnych fitoskładników, w tym błonnika pokarmowego, mikroelementów (witamin i niezbędnych minerałów) oraz fitochemikaliów, takich jak metabolity fenolowe [20]. Niedożywienie mineralne jest szczególnie rozpowszechnione, ale trudne do oszacowania. Zmniejszone spożycie podrobów, zmiany pochodzenia geograficznego żywności, nowe odmiany, agroekologiczne metody uprawy i ochrony gleb oraz szeroko zakrojone zmiany środowiskowe są częściowo odpowiedzialne za obserwowane redukcje [21]. Ważna rola minerałów jako elementu zdrowej diety w odniesieniu do zdrowia metabolicznego i odpornościowego pobudziła badania nad zmienionym metabolizmem komórkowym, często napędzanym dysfunkcją mitochondriów, prowadzącą do dysproporcji metabolicznych, co z kolei wpływa na stan zapalny i równowagę energetyczną. Obszary te są przedmiotem niniejszego przeglądu.

2. Zapalenie i zaburzenia metaboliczne

Zapalenie jest fizjologiczną odpowiedzią na niekorzystne bodźce, które mogą być fizyczne, chemiczne lub biologiczne. Odpowiedź zwykle prowadzi do przywrócenia przez makrofagi homeostazy i apoptozy nieprawidłowo działających lub nekrotycznych komórek. W tym procesie makrofagi ulegają aktywacji jako polaryzacji w kierunku dwóch przeciwstawnych stanów, fenotypu M1 lub klasycznego (prozapalnego) i M2 lub alternatywnego (pro-rozdzielczego) [22]. Oprócz obrony przed patogenem, makrofagi M2 oczyszczają komórki apoptotyczne i łagodzą odpowiedź zapalną na sygnalizację IL-4, IL-10, IL-13 i TGF [23].

Jeśli szkodliwe bodźce nie zostaną zneutralizowane i usunięte lub jeśli apoptotyczne komórki zapalne nie zostaną usunięte z tkanki objętej stanem zapalnym, mechanizm zapalny trwa nadal i może rozwinąć się stan przewlekłego zapalenia lub autoimmunizacji wraz z rekrutacją limfocytów T i tworzeniem się limfocytów. nacieka w tkankach metabolicznych [24]. Proces ten jest szczególnie widoczny w stanie metabolicznym otyłości olbrzymiej, który charakteryzuje się ciągłą aktywacją wrodzonego układu odpornościowego, co prowadzi do ostrego stanu zapalnego [25]. Utrzymanie stanu M2 makrofagów rezydujących w tkankach byłoby interesującym podejściem do zmniejszenia krążących mediatorów zapalnych, a tym samym złagodzenia zaburzeń metabolicznych związanych z przewlekłym stanem zapalnym.

2.1. Zapalenie w otyłości

Otyłość jest czynnikiem zakłócającym wiele zaburzeń metabolicznych. Nadmiar lipidów w krążeniu, niezależnie od tego, czy są one uwarunkowane dietą, czy genetycznie, powoduje hiperplazję, przebudowę i hipertrofię tkanki tłuszczowej i powoduje wzrost masy tłuszczowej jako adaptację do dodatkowego magazynowania energii. Procesy te mają istotne podłoże zapalne, a stan zapalny jest powiązany ze wszystkimi etapami zmian metabolicznych. Dysfunkcję metaboliczną obserwuje się na ogół wraz z miejscowym stanem zapalnym o niskim stopniu złośliwości, upośledzoną sygnalizacją receptora insuliny i zaburzeniem homeostazy metabolicznej [26]. Nie ustalono jednak dokładnego udziału poszczególnych makroskładników (węglowodanów, tłuszczów, białek) w powstawaniu otyłości i prozapalnych stanów metabolicznych.

Chociaż istnieje powszechna zgoda co do tego, że zwiększone poziomy węglowodanów zawierających fruktozę, nasyconych długołańcuchowych kwasów tłuszczowych i aminokwasów rozgałęzionych pogarszają zdrowie metaboliczne, poglądy na temat ich różnych ról są skrajnie spolaryzowane. Podkreśla to ogólnie uznany związek w kształcie litery U między ryzykiem śmiertelności a spożyciem węglowodanów, z danymi epidemiologicznymi z badania PURE na jednym krańcu [27] i dietami Blue Zone na drugim [28]. Te niespójności wynikają z nieodłącznych ograniczeń podejścia opartego na jednym składniku odżywczym oraz niemożności skorelowania wyników z równoczesnym spożyciem składników odżywczych. Na przykład, gdy białko jest rozcieńczane w diecie łatwostrawnymi węglowodanami i tłuszczami w postaci przetworzonej żywności, „dźwignia” białka skutkuje nadmiernym spożyciem kalorii, co prowadzi do wzrostu poziomu otyłości i chorób metabolicznych [29].

Na poziomie molekularnym w procesach tych pośredniczy częściowo zwiększona lipogeneza de novo w wątrobie, zmniejszone utlenianie tłuszczów w mitochondriach, nagromadzenie toksycznych ceramidów i diacyloglicerydów oraz aktywacja mTOR, które ostatecznie degradują substrat receptora insuliny-1 ( IRS{1}}) i prowadzą do nieprawidłowego funkcjonowania tkanek wrażliwych na insulinę [30]. W niezwykłym nakładaniu się niedobory substratu IRS-1 napędzają fenotypy prozapalne tkanek docelowych [31]. Podobnie jak mediatory metaboliczne, cytokiny zapalne, takie jak TNF-, IL{7}} i IL{8}}, również upośledzają szlak sygnałowy insuliny, prowadząc do stanów metabolicznych opornych na insulinę [32]. Zarówno IL-6, jak i TNF- promują wątrobową produkcję białka C-reaktywnego (CRP), głównego niespecyficznego reagenta ostrej fazy zapalnej, która jest również zwiększona u osób otyłych. To dodatkowo stymuluje układ dopełniacza, pośredniczy w fagocytozie i kontroluje stan zapalny w tkankach docelowych [33].

Cytokiny, śródbłonkowe cząsteczki adhezyjne i mediatory chemotaktyczne w tkance tłuszczowej pochodzą zarówno z adipocytów, jak i rezydujących lub przejściowych makrofagów, które naciekają tkankę [34]. Sygnały te aktywują również inny szlak molekularny, zwany inflammasomem, w komórkach szpiku, który pośredniczy w dojrzewaniu i wydzielaniu IL-1 i IL-18 przez makrofagi [35]. Przekaźniki sygnalizacyjne wywierają lokalny wpływ na adipocyty i inne rezydujące komórki odpornościowe (np. neutrofile, limfocyty B i limfocyty T) i krążą na obwodzie, gdzie wpływają na wątrobę i mięśnie szkieletowe. W wątrobie przekłada się to na zwiększoną infiltrację rezydentnymi komórkami Kupffera i rekrutowanymi makrofagami wątrobowymi pochodzącymi z monocytów [36], podczas gdy mięśnie szkieletowe doświadczają zwiększonej infiltracji prozapalnych makrofagów M1 [37].

2.2. Zapalenie w cukrzycy

Zależność między odpornością a metabolizmem węglowodanów jest dwukierunkowa i obejmuje zarówno rolę stanu zapalnego w patogenezie zaburzeń metabolicznych, jak i wpływ stanu metabolicznego, w tym sygnalizacji stanu zapalnego, na regulację komórek odpornościowych [38]. Na poziomie patofizjologicznym cukrzyca typu 2 (T2D) charakteryzuje się przede wszystkim obwodową opornością na insulinę i postępującym wyczerpaniem/zniszczeniem komórek beta trzustki wytwarzających insulinę [39]. Zmiany te są również związane z podwyższonym stresem oksydacyjnym, który prowadzi do dodatkowej dysregulacji szlaków poliolu, heksozaminy i kinazy białkowej C (PKC), jak również do wzrostu tworzenia końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGE) [40]. . Rzeczywiście, zwiększony stres oksydacyjny był głównym czynnikiem ryzyka najczęstszych powikłań mikronaczyniowych cukrzycy, w tym nefropatii, retinopatii i neuropatii w późniejszych stadiach T2D. Co ważne, u pacjentów z cukrzycą ten stale podwyższony stan stresu oksydacyjnego skutkuje niskim stopniem patologicznego stanu zapalnego [40].

U pacjentów z cukrzycą podwyższonych jest kilka wskaźników stanu zapalnego, w tym liczba leukocytów, IL -6, TNF- i CRP [41]. Podobnie jak otyłość, TNF- powoduje zaburzenia metaboliczne w stanach cukrzycowych poprzez indukowanie oporności na insulinę poprzez aktywację kinazy IκB (IKK), kinazy aminokońcowej c-Jun (JNK) i hamującą fosforylację IRS -1 w Ser 307 [42 ]. Ścisły związek między otyłością a insulinoopornością ilustruje fakt, że stopniowa utrata masy ciała o 5–15% pierwotnej masy ciała w ciągu 3–10 miesięcy wystarcza do poprawy funkcji komórek β i wrażliwości na insulinę we wszystkich kluczowych metabolicznie aktywnych tkankach: wątroby, mięśni szkieletowych i tłuszczu [43]. Od dawna wiadomo również, że leczenie przeciwzapalne osłabia oporność na insulinę, co zaobserwowano w przypadku kwasu salicylowego [44], salicylanów [45] lub aspiryny [46], prawdopodobnie poprzez hamowanie κB w szlaku zapalnym NF-κB. Aktywowane przez inflamasom IL-1 i IL-18 to główne cytokiny biorące udział w rozwoju insulinooporności związanej z otyłością i cukrzycą, a dla IL-6 i dalszych szlak STAT [47].

2.3. Stany zapalne w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych

Niedawno stwierdzono, że inna dwukierunkowa interakcja między tkankami żołądkowo-jelitowymi, mikrobiomem w świetle przewodu pokarmowego i odpornością gospodarza, w której krytycznie zaangażowany jest stan zapalny, ma złożony wpływ na choroby metaboliczne [48]. Przewód pokarmowy stanowi główny składnik układu odpornościowego, który utrzymuje homeostazę immunologiczną poprzez wspieranie integralności bariery nabłonkowej jelit i rozpoznawanie antygenów pokarmowych i bakteryjnych. Zakłócenie bariery nabłonkowej występuje, gdy podwójna (żołądek lub okrężnica) lub pojedyncza (jelito cienkie) warstwa śluzu żołądkowo-jelitowego jest zmniejszona [49], a kompleksy białek połączeń ścisłych są nieprawidłowo złożone, aby umożliwić zwiększoną penetrację składników pokarmowych i drobnoustrojów metabolity poprzez parakomórkowy szlak transportowy [50].

Tworzy to unikalne środowisko prezentacji antygenu, w którym w normalnych warunkach wyspecjalizowane mikrofałdowane komórki nabłonkowe (M) rozpoznają antygeny luminalne i prezentują je fagocytom jednojądrzastym (komórkom dendrytycznym i makrofagom) oraz komórkom B w celu wyzwolenia specyficznych dla antygenu wydzielniczych IgA, jak również ogólnoustrojowych IgG produkcja [51]. U ludzi obszary te są częściej zlokalizowane w dystalnej części jelita cienkiego (jelicie krętym), gdzie zaczyna wzrastać obciążenie mikrobiologiczne [52].

Pozwala to na szybką aktywację i różnicowanie efektorowych i regulatorowych komórek Th, głównie poprzez sygnalizację IL{0}} i TGF, w celu stłumienia odpowiedzi zapalnych komórek B i T inicjowanych przez normalny pokarm, drobnoustroje komensalne i antygeny środowiskowe [53] . Warstwa nabłonka wyrażała również znaczną liczbę zewnątrzustnych receptorów gorzkiego smaku z rodziny (TAS2R, 25 członków u ludzi), które nie wspierają wyczuwania goryczy w jelitach, ale zamiast tego zapewniają środowisko chemosensoryczne do wykrywania i reagowania na składniki chemiczne diety i drobnoustrojów i modyfikować ich wchłanianie [54].

Oprócz ektopowej akumulacji lipidów i przewlekłego stanu zapalnego w kluczowych tkankach metabolicznych, nadmierne stany metaboliczne sprzyjają również stanom zapalnym tkanek przewodu pokarmowego. Ponieważ różne części jelita pełnią różne funkcje w zakresie trawienia i wchłaniania składników odżywczych, skutki zdrowotne zaburzeń zapalnych przewodu pokarmowego są bardzo zróżnicowane. W stanie prawidłowym dwunastnica wspomaga trawienie pokarmów z wydzielinami trzustkowymi i żółciowymi oraz wchłanianie żelaza, wapnia i magnezu. Jelito czcze wchłania większość składników odżywczych, witamin i minerałów.

Jelito kręte ponownie wchłania kwasy żółciowe i płyny, a okrężnica uzupełnia wchłanianie płynów i elektrolitów. Ta funkcjonalna separacja jest częściowo odpowiedzialna za różne objawy związane z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, ponieważ celiakia atakuje głównie dwunastnicę/jelito czcze, choroba Leśniowskiego-Crohna koncentruje się w jelicie krętym i rozprzestrzenia się na okrężnicę, a wrzodziejące zapalenie jelita grubego dotyka głównie okrężnicy, zaczynając od odbytu. Z tego powodu głównymi niedoborami mineralnymi u pacjentów z celiakią są żelazo, wapń, magnez oraz w mniejszym stopniu cynk, miedź i selen [55].

Złe wchłanianie składników mineralnych u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna jest zmienne, ale ogólnie obejmuje żelazo, wapń, magnez i cynk [56]. Pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są mniej podatni na niedobory minerałów, ale wymagają większych ilości cynku, miedzi i selenu, aby przyspieszyć gojenie się ran [57]. Zmieniona funkcja bariery nabłonkowej jest obecna we wszystkich stanach zapalnych jelit i objawia się zwiększonym wyciekiem wody i substancji rozpuszczonych, co prowadzi do zwiększonej prezentacji antygenu, zapalenia tkanek i biegunki [58].

3. Metabolizm komórek odpornościowych i przeprogramowanie metaboliczne

Układ odpornościowy ma różne typy komórek w stanie stabilnym, które stają się aktywne w różnych sytuacjach, aby odpowiedzieć na infekcję, stan zapalny i zmiany w przepływach metabolicznych. Odpowiedzi te obejmują wiele zmian w szlakach transdukcji sygnału i sieciach ekspresji genów w celu wykonywania odpowiednich funkcji, takich jak produkcja cytokin, enzymów przebudowy tkanek, mediatorów i toksycznych gazów, aby móc migrować przez tkanki i/lub ulegać podziałowi komórkowemu i proliferacji. Takim zmianom sprzyjają nagłe modyfikacje podstawowych procesów metabolicznych, które dostarczają komórkom odpornościowym energii i bioprekursorów do skorelowania z wymaganymi funkcjami odpornościowymi. Bioenergetyka komórkowa służy zatem zarówno jako czujnik, jak i podstawowy efektor odpowiedzi immunologicznej, co staje się jeszcze bardziej widoczne w patologicznych stanach metabolicznych.

3.1. Zapalona tkanka jest metabolicznie restrykcyjnym środowiskiem

Metabolizm komórkowy obejmuje sieć reakcji biochemicznych, które wykorzystują składniki odżywcze i mikroelementy do generowania energii, ekwiwalentów redoks i makrocząsteczek specyficznych dla typu i funkcji komórki. Zwykle osiąga się to najpierw poprzez glikolizę w cytozolu, a następnie mitochondrialną fosforylację oksydacyjną w obecności tlenu. Jednak szybko proliferujące komórki, takie jak nowotwory i aktywowane komórki odpornościowe, wymagają szybszych dostaw energii i osiągają je poprzez obniżenie ich wydajności metabolicznej i poleganie prawie wyłącznie na szybszych reakcjach glikolitycznych w cytosolu.

To pozwala im konkurować z innymi komórkami i tkankami o niezbędne składniki odżywcze i mikroelementy, które mają kluczowe znaczenie dla ich przetrwania [59]. Glikoliza tlenowa i szlaki pentozofosforanowe są głównymi trybami metabolicznymi aktywowanych makrofagów M1, neutrofili (wybuch oddechowy i chemotaksja), komórek dendrytycznych wykazujących ekspresję iNOS, limfocytów (komórki T efektorowe, limfocyty B stymulowane LPS) i komórek NK. Alternatywnie, aktywowane komórki odpornościowe nastawione na ustąpienie stanu zapalnego, takie jak makrofagi M2 i regulatorowe limfocyty T, polegają zamiast tego na fosforylacji oksydacyjnej z utleniania kwasów tłuszczowych [60].

Przeżycie aktywowanych komórek odpornościowych w restrykcyjnym metabolicznie środowisku zależy od konkurencyjnego wychwytu glukozy i ekspresji odpowiednich transporterów na powierzchni komórki. Z tego powodu wiele patologii prozapalnych indukuje przynajmniej przejściowy, ale często długotrwały stan insulinooporności w tkankach gospodarza. Obserwuje się to u pacjentek z sepsą [61], oparzeniami [62] oraz u pacjentek z prawidłową ciążą [63].

Wynikająca z tego zwiększona dostępność glukozy do tlenowej glikolizy dostarcza prekursorów biosyntezy niezbędnych do syntezy nukleotydów, aminokwasów i lipidów szybko rosnących i proliferujących komórek. Przesunięcia metaboliczne są częściowo wspierane przez interakcję enzymów glikolitycznych, takich jak GAPDH, z translacją mRNA IFN- i IL{1}}, aby zapewnić nieograniczone generowanie sygnałów prozapalnych po zwiększeniu glikolizy [64], jak również aktywność regulatorów glikolizy, takich jak HIF-1 w warunkach niedotlenienia mikrośrodowiska [65].

3.2. Przeprogramowanie metaboliczne podczas aktywacji komórek odpornościowych

Aktywna selekcja szlaków metabolicznych umożliwia komórkom odpornościowym dostosowanie się do ich wymagań funkcjonalnych, ale jednocześnie stan metaboliczny gospodarza bezpośrednio wpływa na fenotyp i funkcję komórek odpornościowych. Kilka minerałów jest ważnych dla odpowiedniego przejścia między stanem spoczynku i aktywacji układu odpornościowego, aktywności enzymów ograniczających szybkość w odpowiednich szlakach biochemicznych oraz czynników transkrypcyjnych odpowiedzialnych za aktywację docelowych sieci ekspresji genów (ryc. 1).

3.2.1. Neutrofile

Neutrofile to subpopulacja granulocytów (leukocytów) obficie występująca we krwi i rzadko występująca w zdrowych tkankach. Te komórki odpornościowe są jednymi z najwcześniej reagujących przejściowo, które propagują stany prozapalne poprzez wydzielanie elastazy 2, TNF- i MCP -1 [47]. Neutrofile fagocytują szczątki, promują angiogenezę i umożliwiają ekspansję i naprawę tkanek. Zużywają bardzo małe ilości tlenu i polegają głównie na glikolizie tlenowej w celu wytworzenia ATP. Wysoki przepływ przez szlak glikolityczny po aktywacji jest kierowany przez szlak pentozofosforanowy w celu wytworzenia NADPH i anionów nadtlenkowych (wybuch oksydacyjny). Neutrofile utrzymują również pewien poziom utleniania kwasów tłuszczowych i glutaminolizy [66].

3.2.2. Komórki tuczne

Komórki tuczne to kolejna klasa komórek krwiotwórczych o wysokim stopniu ziarnistości, rezydujących w tkankach, które są głównymi efektorami alergii, w których pośredniczy IgE, ale także zaburzeń mózgu, przewodu pokarmowego i tkanki tłuszczowej. Przechodzą degranulację wczesnej fazy i aktywację późnej fazy poprzez uwalnianie histaminy, leukotrienów, TNF- i cytokin związanych z Th2-, takich jak IL-4, IL-6, IL{{7} } i IL-13. Wydaje się, że zarówno fosforylacja oksydacyjna, jak i glikoliza mają kluczowe znaczenie dla szybkich reakcji alergicznych, podczas gdy glikoliza jest dominującym szlakiem energetycznym dla aktywacji innych niż IgE [67].

For more information:1950477648nn@gmal.com