Endogenne mechanizmy neuroprotekcji: wzmacniać lub nie być częścią 2

3.3. Apoptoza „nie dzisiaj”.

Apoptoza to zależna od kaspazy zaprogramowana śmierć komórki (PCD), która utrzymuje integralność błony komórkowej komórki i organelli [113]. Jej rozregulowanie jest przyczyną wielu nowotworów oraz patologii neurodegeneracyjnych i zapalnych.

Apoptoza to normalny proces śmierci komórki, który odgrywa ważną rolę w utrzymaniu równowagi organizmów, usuwaniu uszkodzonych komórek i utrzymaniu zdrowia tkanek. Apoptoza odgrywa również kluczową rolę w wielu chorobach.

Pamięć jest bardzo ważnym obszarem badań w fizjologii i psychologii człowieka, który obejmuje nasz mózg, układ nerwowy i procesy psychologiczne. Nasza pamięć determinuje naszą zdolność do uczenia się, myślenia i pracy.

Badania wykazały, że apoptoza ma istotny wpływ na pamięć, szczególnie u osób starszych. Tempo apoptozy komórek mózgowych u osób starszych ulega znacznemu przyspieszeniu, co prowadzi do spadku ich zdolności poznawczych, zdolności uczenia się i pamięci.

Jednak wielu badaczy odkryło również, że niektóre metody mogą promować regenerację i wzrost komórek mózgowych oraz zapobiegać apoptozie. Metody te obejmują odpowiednie ćwiczenia i dietę, leczenie, aktywne stawienie czoła stresowi itp.

Podsumowując, związek między apoptozą a pamięcią jest bardzo ścisły. Odpowiednie metody mogą zapobiegać apoptozie komórek mózgowych, sprzyjać regeneracji i wzrostowi komórek mózgowych oraz poprawiać pamięć i zdolności poznawcze. Dbajmy o swoje zdrowie, podchodźmy do życia pozytywnie i miejmy zdrowsze i bardziej pozytywne nastawienie do życia! Można zauważyć, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc w zmniejszeniu utleniania i reakcji zapalnych w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie organizmu. układ nerwowy. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Śmierć wywołana kaspazą jest wysoce kontrolowanym procesem, który wymaga skoordynowanej aktywacji kilku czynników, aby spowodować ostateczną śmierć komórki [114]. Cechy charakterystyczne śmierci podobnej do apoptozy występują w mysich modelach stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), AD lub PD, chociaż nie jest jasne, czy jest to ostateczny sprawca śmierci neuronów [115].

W trakcie ewolucji komórki rozwinęły kilka mechanizmów zapobiegających ich śmierci, gdy jest to niepotrzebne, lub pozwalających uniknąć przedwczesnego PCD. Komórki wywołują skuteczną śmierć apoptotyczną tylko wtedy, gdy równowaga pomiędzy mechanizmami pro- i antyapoptotycznymi popycha je w stronę śmierci.

Na podstawie naszych modeli in vivo zaobserwowaliśmy, że RZS indukuje szlaki apoptotyczne, ale także antyapoptotyczne, a ich równowaga prowadzi do alternatywnej i nieznanej śmierci, która nie jest klasyczną apoptozą [2].

Ostatnie publikacje w tej dziedzinie sugerują, że kaspazy działają również poprzez przebudowę układu nerwowego bez powodowania śmierci komórek [116], a ich aktywność zależy od ich położenia subkomórkowego. Dlatego aktywne formy kaspaz występujące w tkankach neurodegeneracyjnych mogą nie mieć związku ze śmiercią, a ostateczna śmierć neuronów następuje na skutek innych śmiertelnych mechanizmów.

Apoptozę mogą hamować szlaki antyapoptotyczne, na które działają trzy rodziny białek: białka hamujące FLICE, Bcl-2 i inhibitory białek apoptozy (IAP). IAP wywierają neuroprotekcję w modelu niedokrwienia [27] lub pozwalają uniknąć śmierci MN po uszkodzeniu nerwu w okresie noworodkowym [28]. Sugeruje się, że IAP są odpowiedzialne za blokowanie śmierci neuronów po aksotomii w wieku dorosłym [29].

W tym samym kierunku opisano apotranslacyjną modyfikację sprzężonego z X –IAP (XIAP), która blokuje jego funkcję antykaspazy3, jako czynnik przyczyniający się do patogenezy PD [117].

Wstępne kondycjonowanie niedokrwienne, które częściowo zmniejsza szkodliwe skutki niedokrwienia, działa poprzez IAP i umożliwia komórkom przeżycie po aktywacji kaskady kaspaz [30].

IAP pośredniczą także w wpływie czynnika neurotroficznego pochodzącego z komórek glejowych (GDNF) na MN po aksotomii noworodkowej [28]. Inne szlaki molekularne, które pozwalają uniknąć śmierci komórki poprzez modulację białek proapoptotycznych, to kinazy regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) i AKT.

W tym sensie szlak AKT został opisany jako czynnik sprzyjający przetrwaniu poprzez blokowanie apoptozy [31]. AKT hamuje induktor apoptozy p53, promując jego degradację, a zatem blokuje jego zdolności proapoptotyczne [32–34].

W przeciwnym razie kaspazy mogą hamować AKT poprzez jego rozszczepienie, co wskazuje na precyzyjną modulację przeżycia i śmierci komórek [118]. Z drugiej strony aktywność AKT fosforyluje czynniki transkrypcyjne białka Forkhead box O(FOXO). Są one związane z apoptozą [119], a ich modyfikacja skutkuje zwiększeniem przeżycia komórek [35].

Zależna od AKT fosforylacja FOXO zapobiega ich wejściu do jądra, zapobiegając indukcji genów proapoptotycznych, takich jak mediator śmierci komórki oddziałujący z Bcl-2- (BIM) lub białko oddziałujące z Bcl-2 dziewiętnastokilodaltonami 3 (Bnip3) [119–121].

Z drugiej strony posttransdukcyjne modyfikacje FOXO dostrajają ich sieć transkrypcyjną w komórce, kierując ją w stronę indukcji autofagii zamiast apoptozy [54, 121–123].

Zatem specyficzna modulacja rodziny FOXO jest nowym sposobem promowania przeżycia neuronów poprzez hamowanie apoptozy [54,124]. Wreszcie aktywność neuronów jest także promotorem antyapoptozy poprzez zależną od NMDA regulację w górę genów antyapoptotycznych [125,126].

Niektóre z tych genów pozwalają mitochondriom stać się bardziej odpornymi na stres [126], pomagając komórce przetrwać uraz.

3.4. Ponowne podłączenie przez Anti-Anoikis

Interakcja pomiędzy komórką a macierzą zewnątrzkomórkową (ECM) jest niezbędna do jej prawidłowej integracji funkcjonalnej w tkance. Kiedy ten przesłuch zostanie zażegnany, komórka umiera poprzez PCD zwaną anoikis, która dzieli szlaki z apoptozą.

Co ciekawe, załamanie wewnętrznych programów anoikis nadaje komórkom nowotworowym złośliwość, zapewniając im wystarczającą odporność komórkową, aby uciec i ponownie połączyć się z innymi tkankami bez umierania [127,128].

Głównymi efektorami tych interakcji są białka integrynowe, które powstają w wyniku połączenia podjednostek i. Ta kombinacja określi specyficzność liganda i sygnalizację wewnątrzkomórkową. Sygnały ECM są przekazywane do neuronów poprzez integryny, które są niezbędne dla kształtu komórki, przeżycia, ruchliwości, proliferacji, rozwoju, łączności neuronalnej i plastyczności synaptycznej [129].

Integryny są również ważne w wewnątrzkomórkowej sygnalizacji czynników wzrostu [130], które są dobrze znanymi modulatorami przeżycia neuronów poprzez blokowanie mechanizmów prowadzących do śmierci.

1 podjednostka integryny jest niezbędna do interakcji komórka-ECM, a jej zablokowanie jest wystarczające do wywołania anoikis [36] i apoptozy neuronów [131]. Poza tym wewnątrzkomórkowa sygnalizacja tej podjednostki jest powiązana z przeżyciem komórek naczyń siatkówki [132] i ich defekty występują w chorobach neurodegeneracyjnych [133].

Niemniej jednak komórki rozwinęły podprogramy anty-anoikis w celu przeciwdziałania śmierci, które są inicjowane przez kinazy tyrozynowe, małe GTPazy [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, protoonkogenną kinazę tyrozynowo-białkową (Src) lub osie ERK oraz autofagia [135,136].

NF-κB moduluje przeciwciała anty-anoiki poprzez wyzwalanie białek antyapoptotycznych, takich jak Bcl-2 i IAP1 [135], tymczasem rola PI3K/AKT w przeżyciu komórek jest szeroko udokumentowana i przyczynia się do przeżycia zróżnicowanych komórek [36,37] . Odłączenie ECM indukuje także autofagię, która jest mechanizmem samoobronnym prowadzącym do apoptozy omijającej [135]. Te dowody ponownie sugerują skomplikowaną sieć pomiędzy mechanizmami samoobrony. Anoikis jest również obecny w śmierci neuronów po TBI z powodu wzrostu metaloproteinazy macierzy (MMP), która niszczy białka ECM [137].

Ekspresja i poziomy MMP ulegają modyfikacji po urazie nerwowym i odgrywają one różną rolę w zwyrodnieniu aksonów, tworzeniu blizn glejowych i przebudowie synaptycznej. Jeśli chodzi o przeżycie neuronów, hamowanie MMP9 wywiera działanie ochronne w niedokrwieniu mózgu poprzez zmniejszenie degradacji lamininy [38]. MMP są również powiązane z neurodegeneracją [138].

Niedawne badania wykazały, że hamowanie MMP9 ma działanie ochronne w jednostce motorycznej w modelu myszy z ALS [39,40] iw modelach AD [41]. Dlatego też terapie mające na celu hamowanie specyficznych MMP będą pośrednio podtrzymywać program przeciwdziałający anoiki w neuronach, ułatwiając jego przetrwanie.

3.5. Cytoszkielet i transportery motoryczne

Cytoszkielet neuronalny składa się z trzech różnych kompleksów strukturalnych: mikrotubul (MT), włókien pośrednich (IF) i mikrofilamentów aktynowych. Mają różne funkcje komórkowe: MT reguluje dynamikę neurytów i dendrytów [139], aktyna odpowiada za morfologię komórek [140], a IF steruje mechanicznością i stabilnością struktury cytoszkieletu [141].

Defekty kompleksów strukturalnych obserwuje się w chorobach neurodegeneracyjnych, neuropatiach obwodowych i dysfunkcjach synaptycznych i prowadzą do dojrzałego zaniku kręgosłupa [141–146].

Dynamika MT jest procesem wysoce kontrolowanym, a jej brak równowagi może mieć niszczycielskie konsekwencje dla przeżycia neuronów lub funkcjonowania aksonów [142], podczas gdy jego stabilizacja blokuje śmierć neuronów [147] i przyspiesza wzrost aksonów w ośrodkowym układzie nerwowym [148].

Mówiąc bardziej szczegółowo, struktury cytoszkieletowe to koleje, podczas gdy białka motoryczne tekinezyny i dyneiny to pociągi przewożące ładunek odpowiednio transportem postępowym lub wstecznym. Dlatego kompleksy motoryczne są również niezbędne do przeżycia neuronów.

Rodzina kinezyn składa się z członków kinezyny-1 (historycznie nazywanej KIF5c) i kinezyny-3 (KIF1A, KIF1B i KIF1B) [149]. KIF5c jest wzbogacony w MN [150], a jego ablacja genetyczna jest powiązana z chorobami MN i paraliżem [149,151].

Ostatnio powiązano to z patogenezą ALS [152]. Upośledzenie jego interakcji z MT prowadzi do zwyrodnienia aksonów i późniejszej śmierci neuronów [153].

Zakłócenie KIF5c prowadzi do zaburzeń dynamiki mitochondriów, co skutkuje przeżyciem neuronów lub śmiercią w zależności od bodźców. Co więcej, KIF5c dostraja funkcje mitochondriów, przekształcając się w zdrowie komórkowe (patrz poniżej, sekcja 3.6.) [42], a jego modulacja może promować neuroprotekcję. Agregaty białkowe, takie jak amyloid, mają szkodliwy wpływ na stabilność KIF5a, prowadząc do upośledzenia ruchu i funkcji mitochondriów [154].

Białka wsteczne wywierają również działanie neuroprotekcyjne. Są to dyneiny i są kompleksami wielobiałkowymi utworzonymi przez różne białka, przy czym klej p150 (dynactin1/DCNT1) jest najliczniejszą podjednostką.

Jako model myszy z ALS wykorzystano dysfunkcjonalną podjednostkę 1 dynaktyny (DCTN1), a jej mutacja powoduje wadliwy transport aksonalny, co prowadzi do fenotypu podobnego do ALS u myszy [155,156].

Myszy KO wykazują zależną od wieku śmierć MN, której towarzyszy blokada autofagii [157]. DCTN1 odgrywa wyraźną rolę w transporcie wakuoli autofagicznych w ciele neuronowym, a jego zaburzenie powoduje akumulację amfisomów w dystalnych aksonach, prowadząc do fenotypu podobnego do AD [158].

Białko lizosomalne oddziałujące z dyneinadaptorem Rab (RILP) odgrywa kluczową rolę w autofagosomebiogenezie i transporcie, a jego hamowanie powoduje akumulację procesów autofagicznych [44]. W sumie zaobserwowano, że dysfunkcja MT wraz z lokalizacją kinezyny i dyneinaberracji prowadzi do lizosomów dysfunkcja, która wywołuje akumulację autofagosomu i dystrofię presynaptyczną w AD [159].

Nadekspresja inosteoklastu DCTN1 zapobiega śmierci apoptotycznej, co sugeruje, że białka motoryczne odgrywają również rolę polegającą na unikaniu śmierci komórkowej w innych typach komórek i tkankach [43]. Podsumowując, zmniejszenie transportu aksonalnego występuje w wielu chorobach neurodegeneracyjnych i po uszkodzeniu układu nerwowego. Wada ta spowoduje zmiany w strukturze MT i/lub silnikach molekularnych niezbędnych do transportu aksonów [5].

Prawidłowy transport aksonalny ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania neuronów, a zaburzenia tego procesu przyczyniają się do obumierania neuronów. Wykazano, że wzmocnienie mechanizmów transportowych komórki, poprzez stabilizację cytoszkieletu lub zwiększenie poziomu/aktywności białek motorycznych, ma działanie neuroprotekcyjne poprzez przywrócenie prawidłowego strumienia autofagii w obrębie neuronu [5].

3.6. Dobre funkcjonowanie mitochondriów

Funkcja neuronów zależy od równowagi energetycznej i wapnia (Ca2+), dlatego wydajność mitochondriów jest dla nich kluczowa. Mitochondria nie są organellami statycznymi. Zmieniają kształt, rozmiar, liczbę lub lokalizację wewnątrz komórki i mogą łączyć się lub dzielić przez rozszczepienie, aby dostosować się do zapotrzebowania komórki.

Wytwarzają energię poprzez cykl kwasów trikarboksylowych (TCA) i fosforylację oksydacyjną (OXPHOS) poprzez łańcuch transportu elektronów (ETC). Aktywacja OXPHOS prowadzi do ROS, który pełni szeroki zakres funkcji (różnicowanie, autofagia, odpowiedź immunologiczna) w warunkach fizjologicznych poziomy [160] i regenerację aksonów [60].

Niemniej jednak na poziomach ponadfizjologicznych ROS są szkodliwe, ponieważ powodują uszkodzenie lipidów, DNA i białek.

Zmiany te powiązano z chorobami neurodegeneracyjnymi, SCI i TBI. Mitochondria działają również jako podstawowy regulator przeżycia neuronów poprzez swoje zaangażowanie w szlaki modulujące śmierć neuronów.

For more information:1950477648nn@gmail.com