Odkrywanie możliwości stosowania biomarkerów w przypadku ostrego uszkodzenia nerekⅡ

2. Odkryte biomarkery: od wydzielania do znaczenia

Zajmując się biomarkerami AKI, należy pamiętać, że istnieją różne metody klasyfikacji, w tym różnicowanie na podstawie miejsca wydzielania lub tego, czy ocenia się je we krwi lub w moczu. Bardziej sensowne wydaje się jednak klasyfikowanie biomarkerów na podstawie ich zgodności z leżącym u ich podstaw procesem patologicznym. W tym miejscu proponujemy podział na cztery kategorie: uszkodzenie kanalików, czynność kanalików, zapalenie nerek i reakcje adaptacyjne na uraz, w tym naprawa i zwłóknienie.

Kliknij, aby Cistanche na chorobę nerek

2.1 Uszkodzenie kanałów

2.1.1 NGAL, lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową (lipokalina związana z żelatynazą neutrofilową)

NGAL, znana również jako lipoproteina 2 związana z żelatynazą neutrofilową (lipokalina 2, LCN2), wspomaga transport substancji hydrofilowych przez błony komórkowe, uczestniczy w komórkowych mechanizmach obronnych i wpływa na metabolizm żelaza. NGAL nie jest wydzielana wyłącznie przez nerki, ale występuje w komórkach nabłonkowych różnych narządów, takich jak płuca i układ trawienny, w odpowiedzi na różne sygnały zapalne. Wydzielanie NGAL przez nerki, szczególnie w odnodze wstępującej pętli Henlego i przewodzie zbiorczym, stanowi znikomą część całkowitego stężenia NGAL w osoczu, co potwierdzono pobraniem próbek żyły nerkowej. Osocze NGAL jest całkowicie ponownie wchłaniane przez kanalik proksymalny po swobodnej filtracji. Dlatego też NGAL powstający w osoczu można wykryć jedynie w przypadku uszkodzenia kanalików proksymalnych lub gdy synteza przekracza zdolność resorpcji kanalików bliższych. Z drugiej strony spadek GFR prowadzi do zmniejszenia wydalania NGAL, zwiększając tym samym jego akumulację w osoczu. Chociaż zarówno NGAL w osoczu, jak i w moczu stosowano jako biomarkery uszkodzenia kanalików nerkowych, NGAL w moczu wydaje się być bardziej swoistym wskaźnikiem uszkodzenia nerek, biorąc pod uwagę powyższe czynniki. W modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego nerek u szczurów wykazano, że jest to jeden z najwcześniejszych biomarkerów wykrytych po urazie. W tym modelu NGAL w moczu wykrywa się już po 2 godzinach od urazu, w momencie pierwszej mikcji po zamknięciu tętnicy nerkowej.

2.1.2 KIM-1, Cząsteczka uszkodzenia nerek 1

KIM-1 to glikoproteina przezbłonowa służąca jako cząsteczka adhezyjna i została pierwotnie odkryta w segmencie S3 kanalika bliższego. Chociaż jego ekspresja pozostaje niska w normalnych nerkach, jego ekspresja jest znacząco zwiększona w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym w modelu szczurzym. Obserwację tę rozszerzono na ludzi, gdzie wykazano, że obecność rozpuszczalnej formy KIM-1 uwalnianej w moczu jest powiązana z ostrą martwicą kanalików nerkowych, uznając ją za marker uszkodzenia kanalików bliższych. Warto zauważyć, że stwierdzono, że gen kodujący KIM-1 oraz NGAL ulega znacznemu zwiększeniu w późniejszych stadiach urazu. Może to służyć jako wskaźnik postępującego uszkodzenia nerek po początkowym ostrym uszkodzeniu, a zatem może służyć jako czynnik prognostyczny dla późniejszego rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD).

2.1.3 TIMP-2, tkankowy inhibitor metaloproteinaz-2 i IGFBP-7, białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 7

Zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie G1 jest uznanym mechanizmem odpowiedzi na uszkodzenie nerek. TIMP-2 i IGFBP-7 odgrywają ważną rolę poprzez hamowanie kompleksu kinaz białkowych zależnych od cyklin poprzez zwiększenie ekspresji odpowiednio p27 i p53/21, hamując w ten sposób postęp cyklu komórkowego. Warto zauważyć, że TIMP-2 ulega ekspresji głównie w obszarze przewodu zbiorczego/kanalików dystalnych, a IGFBP7 ulega ekspresji głównie w kanalikach krętych proksymalnych, przewodzie zbiorczym/kanalikach dystalnych i podocytach. Produkty TIMP-2 i IGFBP-7 z moczu uznano za wczesne biomarkery ostrego uszkodzenia nerek i zweryfikowano w niezależnych wieloośrodkowych kohortach. Obecnie są one dostępne w handlu pod nazwą NEPHROCHECK. Obydwa biomarkery ulegały ciągłej ekspresji w komórkach kanalików nerkowych, a następnie były uwalniane i wykrywane w moczu 4 godziny po uszkodzeniu nerek. Uwalnianie to jest bardziej wyraźne ze względu na zmniejszony wychwyt endocytarny przez uszkodzone kanaliki proksymalne.

2.2 Funkcja kanalikowa

2.2.1.Cystatyna C

Cystatyna C w osoczu jest dobrze ugruntowanym biomarkerem służącym do oceny funkcji i filtracji kłębuszków nerkowych i wypada korzystnie w porównaniu z kreatyniną, ponieważ nie mają na nią wpływu takie zmienne, jak wiek, płeć, masa mięśniowa i wybory żywieniowe. Wszystkie komórki jądrzaste wyrażają cystatynę C. Jej produkcja jest stała i jest swobodnie filtrowana w nerkach, nie będąc wydzielana ani wchłaniana. Ze względu na jego długotrwałe zastosowanie w praktyce klinicznej, badacze opracowali niedawno równanie oparte na cystatynie C, w którym do oszacowania GFR nie są wymagane zmienne płci i rasy. Biorąc pod uwagę, że około 99% cystatyny C jest ponownie wchłaniana i metabolizowana w kanaliku proksymalnym po filtracji, co powoduje jej nieobecność w moczu w normalnych warunkach fizjologicznych, cystatyna C w moczu może również pełnić funkcję biomarkerów kanalików nerkowych, w szczególności funkcji kanalików bliższych.

2.2.2 1-M, 1-Mikroglobulina (1-Mikroglobulina)

Ocenę funkcji kanalików można również przeprowadzić za pomocą 1-MG, znanego również jako białko HC lub 1-mikroglobulina. 1-M, podobnie jak NGAL, należy do rodziny lipokalin. Ta glikoproteina ma właściwości immunosupresyjne i jest syntetyzowana w wątrobie i uwalniana do krwi w postaci wolnej lub związanej z immunoglobuliną IgA. Ta pierwsza jest swobodnie filtrowana przez kłębuszek, a następnie w dużej mierze wchłaniana ponownie przez kanalik proksymalny, co czyni go markerem markerów kanalików bliższych.

2.2.3.L-FABP, białko wiążące kwasy tłuszczowe typu wątroby

FABP jest członkiem nadrodziny LBP białek wiążących lipidy, w tym L-FABP wydzielanego przez wątrobę. Ich główną rolą jest wiązanie się z kwasami tłuszczowymi, szczególnie w kontekście urazu niedotlenieniowego, w celu ułatwienia ich transportu, a tym samym służąc jako markery niedokrwienia. Funkcja ta pomaga również zmniejszyć stres oksydacyjny. Ponadto L-FABP wydzielany przez wątrobę ulega także ekspresji w nerkach, głównie w komórkach bliższych kanalików nerkowych. Ekspresja ta wzrasta podczas ostrego proksymalnego uszkodzenia niedokrwiennego, czyniąc L-FABP z moczu wczesnym markerem funkcji kanalików. Na modelach zwierzęcych wykazano, że zwiększona ekspresja L-FABP ma działanie ochronne, zmniejszając konsekwencje niedokrwienia poprzez redukcję stresu oksydacyjnego. Biorąc pod uwagę, że L-FABP ulega ekspresji w wątrobie, jego specyficzność w przypadku uszkodzenia kanalików nerkowych jest niska w przypadku przewlekłej choroby wątroby lub posocznicy. Jednakże badania wykazały, że poziomy L-FABP w moczu są nieproporcjonalnie powiązane ze wzrostem poziomu L-FABP w osoczu i są powiązane z wydalaniem kanalików bliższych.

2.2.4.UMOD, Uromodulina

UMOD, znane również jako białko Tamma-Horsfalla, jest glikoproteiną wydzielaną specyficznie przez grubą wstępującą gałąź pętli kanalików nerkowych i wczesny kręty kanalik nerkowy. Odgrywa rolę w homeostazie soli i ciśnienia krwi, a także działa immunomodulująco i przeciwzapalnie. Obniżone stężenie uromoduliny w moczu wiązało się z bardziej wyraźnymi zmianami histologicznymi, w tym zwłóknieniem śródmiąższowym, zanikiem kanalików, IFTA i stwardnieniem kłębuszków nerkowych, i było ujemnie powiązane z biomarkerami zapalnymi, takimi jak IL-6, TNF alfa i NGAL. Powiązany.

2.3 Zapalenie nerek

2.3.1 IL-18

IL-18 jest cytokiną prozapalną należącą do rodziny IL-1 wytwarzaną przez makrofagi nerkowe. Występuje w komórkach nabłonka kanalików, zwłaszcza w komórkach interkalowanych kanalika dalszego i przewodu zbiorczego, a także w kanalikach bliższych, co sugeruje, że może odzwierciedlać różne rodzaje i lokalizacje urazów oraz związaną z nimi reakcję zapalną. W zwierzęcym modelu niedokrwiennej ostrej niewydolności nerek poziomy IL-18 są podwojone przed uszkodzeniem, a neutralizacja IL-18 powoduje zmniejszenie poziomu kreatyniny, histologiczne uszkodzenie kanalików i naciek neutrofili. , jak również naciekanie makrofagów, zwłaszcza makrofagów profibrotycznych M2, co podkreśla ich rolę w progresji AKI do zwłóknienia i PChN.

2.3.2 MCP-1, białko chemoatraktujące monocyty-1

MCP-1 w surowicy lub ligand chemokiny (motyw CC) (CCL2) jest wydzielany przez komórki nabłonkowe, komórki śródbłonka i komórki układu odpornościowego. Jego główną funkcją jest rekrutacja monocytów i makrofagów do miejsca uszkodzenia poprzez interakcję z receptorem CCR2 na powierzchni komórki. W nerkach jego ekspresja jest wyzwalana przez cytokiny prozapalne, takie jak IL-18. W przypadku wykrycia MCP-1 w moczu jest on wytwarzany w wyniku miejscowego uszkodzenia nerek i nie jest produktem filtracji surowicy w kłębuszkach. MCP-1 cieszy się dużym zainteresowaniem ze względu na jego związek z dysfunkcją śródbłonka i rolę w przewidywaniu aktywności toczniowego zapalenia nerek.

2.4 Naprawa adaptacyjna i zwłóknienie

2.4.1 EGF, naskórkowy czynnik wzrostu

EGF odgrywa rolę w naprawie adaptacyjnej i zwłóknieniu w ostrym uszkodzeniu nerek poprzez swój receptor EGFR. W warunkach fizjologicznych, z dala od urazu, aktywacja EGFR jest zmniejszona, co jest szkodliwe dla rozwoju nabłonka nerek. Jednakże, gdy kanalik proksymalny ulega uszkodzeniu niedokrwiennemu lub toksycznemu, fosforylacja EGFR wzrasta. Ponadto brak EGFR w eksperymencie opóźniał regenerację kanalików, natomiast jego stymulacja przyspieszała proces regeneracji.

2.4.2 Markery pro- i antyangiogenne

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) jest czynnikiem wzrostu niezbędnym do angiogenezy i różnicowania komórek śródbłonka; jego mRNA wykrywa się głównie w podocytach, kanalikach dystalnych i kanalikach zbiorczych. Odgrywa rolę w odpowiedzi naprawczej na uszkodzenie niedokrwienne nerek, a jego ekspresja jest zwiększona w komórkach kanalików nerkowych. Następnie następuje wydzielanie pęcherzyków zewnątrztorbielowatych, głównie w postaci wolnej, co sprzyja proliferacji komórek śródbłonka. Dlatego w eksperymentalnych modelach AKI pomaga zapobiegać progresji do PChN. VEGFR-1 i VEGFR-2 ulegają ekspresji na komórkach śródbłonka kłębuszkowego i okołocewkowego; przeciwnie, rozpuszczalny VEGFR-1 jest cząsteczką antyangiogenną, która neutralizuje aktywność VEGF. Obydwa biomarkery są skuteczne w przewidywaniu AKI podczas operacji kardiochirurgicznej.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, m.innerkachoroba. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozydktóre, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na zdrowie nerek.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, to stan, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.