Od laboratorium do kliniki: patologiczny mechanizm IgAN stał się przełomem

Nefropatia immunoglobulinowa A (IgAN) jest częstą pierwotną chorobą kłębuszkową. Chociaż najbardziej akceptowanym mechanizmem patologicznym jest obecnie teoria wielu trafień lub teoria 4-trafień, istnieją pewne zjawiska kliniczne, których nie można wyjaśnić, takie jak nieprawidłowa aktywacja dopełniacza, możliwe złożone choroby autozapalne i czynniki genetyczne. wpływ itp. Ponadto obecnie dostępnych jest niewiele leków do leczenia IgAN, co może wiązać się z faktem, że nie do końca rozumiemy patologiczny mechanizm powstawania i rozwoju IgAN.

Kliknij Cistanche na chorobę nerek

W dniach 13–16 kwietnia 2024 r. w Argentynie, kraju najbardziej oddalonym od naszego kraju, rozpoczął się Światowy Kongres Nefrologii 2024 (WCN). Na tej konferencji zaprezentowano łącznie ponad 1000 abstraktów, z czego 5 Streszczenie to wyjaśnia nowy postęp w patologicznych mechanizmach występowania i rozwoju IgAN. Spośród tych 5 abstraktów 4 to przypadki kliniczne lub badania kliniczne, a 1 to badanie na modelu zwierzęcym/laboratoryjnym. Wykazali, że niektóre biomarkery i warunki biopsji nerek mogą być powiązane z występowaniem i rozwojem IgAN, a także zaproponowali pewne nowe cele terapeutyczne.

Ważna informacja

① Opisy przypadków sugerują, że może istnieć związek przyczynowy pomiędzy IgAN, martwicą kory nerek i układową chorobą autozapalną (SAID).

② Obecność patologii/uszkodzenia podocytów u pacjentów z IgAN jest powiązana z ciężkością choroby.

③ Umiarkowana do ciężkiej miażdżyca nerek i stężenie krążącego GDF-15 mogą wpływać na rokowanie kardiologiczne u pacjentów z IgAN.

④ Sygnalizacja JAK/STAT jest aktywowana u pacjentów z IgAN i stanowi potencjalny cel terapeutyczny dla IgAN.

⑤ Naciek limfocytów T może być kluczowym mechanizmem odkładania się IgA w nerkach.

Opis przypadku: zbieg okoliczności lub związek przyczynowy, IgAN i SAID1

Tło przypadku: Układowa choroba autozapalna (SAID) jest chorobą genetyczną charakteryzującą się występowaniem wielu chorób w całym organizmie, ale rzadko zgłasza się zajęcie nerek.

Opis przypadku: Pacjent, mężczyzna, lat 38, raz w miesiącu przez 3 do 7 dni miał gorączkę, której towarzyszyło zmęczenie, wysypka plamisto-grudkowa, owrzodzenie aftowe/zapalenie jamy ustnej, powiększenie węzłów chłonnych szyjnych, powiększenie śledziony, epizodyczna biegunka i ból brzucha. , ból stawu. W 2011 roku trafił do szpitala z powodu dużego krwiomoczu, któremu towarzyszyła niewielka ilość białkomoczu podczas gorączki. Analiza biochemiczna wykazała, że ​​kreatynina w surowicy wynosiła 0,6 mg/dl, w moczu była obecna hemoglobina++, a stosunek białko/kreatynina w moczu (UPCR) wynosił 0,5 g/g. Poziom IgA wyniósł 397 mg/dl (norma referencyjna).<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

W 2022 roku pacjentka została przyjęta do szpitala z powodu ropnia mięśnia przykręgowego. Ostre uszkodzenie nerek w III stopniu zaawansowania (AKI) wymagające krótkiej terapii nerkozastępczej wystąpiło jednocześnie, ale bez posocznicy lub niedociśnienia. Cechy immunologiczne, serologiczne i prozakrzepowe były prawidłowe. Tomografia komputerowa jamy brzusznej fazy III wykazała obustronną rozlaną hipoperfuzję kory nerek (ryc. 1-A). Wykonaliśmy piąte RBx, które wykazało zawał z martwicą niedokrwienną i krwotokiem śródmiąższowym, IgA-GN z półksiężycami fibrocytowymi, ze zwłóknieniem i umiarkowanym przewlekłym zapaleniem śródmiąższowym. Ponownie zastosowano leczenie MP i czynność nerek pacjenta zaczęła wracać do normy.

W 2023 r. w badaniu genetycznym zidentyfikowano dwa warianty genetyczne (p.Val377IIe i p.Pro11Leu) związane z niedoborem kinazy mewalonianowej (MKD). Ze względu na nawrót objawów ogólnoustrojowych ponownie włączono leczenie kanakinumabem, uzyskując dobrą odpowiedź kliniczną. Pacjent obecnie nie ma żadnych objawów, stężenie kreatyniny wynosi 1,46 mg/dl, a utrzymujący się mikroskopijny krwiomocz i białkomocz wynoszą około 1 g/d.

Omówienie przypadku i podsumowanie: U tego pacjenta zbiegły się dwie choroby, mianowicie nawracające infekcje i epizody zapalne prowadzące do ilościowego wzrostu i jakościowych defektów IgA (co może wyjaśniać patogenny związek pomiędzy MDR i IgAN) oraz znaczne uszkodzenie histologiczne. Progresja (brak odpowiedzi na leczenie). na różne schematy leczenia immunosupresyjnego).

Z drugiej strony pacjenci z SAID są podatni na zdarzenia zakrzepowe. Zjawisko Schwartzmana może odgrywać rolę w rozwoju martwicy kory nerek (RCN) w kontekście trwającego stanu zapalnego i infekcji. Nie ma doniesień o zajęciu kłębuszków nerkowych w przypadku MKD leczonych kanakinumabem. Opisane mechanizmy patogenetyczne pozwalają postawić hipotezę, że MKD jest etiologią wtórną w rozwoju objawów nerkowych.

Cytopatia koreluje z ciężkością choroby2

Tło badawcze: Od 2017 roku zaczęto badać wartość kliniczną uszkodzeń podocytów w IgAN. Wystąpienie przerostu podocytów i zmian na końcach podocytów jest oznaką uszkodzenia podocytów. Zaobserwowano, że te objawy histologiczne zwykle wiążą się z lepszym rokowaniem w przypadku leczenia immunosupresyjnego w przypadku nerek, natomiast rokowanie u pacjentów nieotrzymujących immunosupresji jest gorsze. W Ameryce Łacińskiej nie ma kohort oceniających przebieg kliniczny tych zmian.

Metody badawcze: studium przypadku i kontrola

Wyniki badań: Do badania włączono ogółem 37 pacjentów z IgAN, których średni okres obserwacji wynosił (41±32) miesięcy. Wśród nich 27% wykazywało zmiany w podocytach (IgAN-p), a 72,9% wykazywało IgAN bez histologicznych objawów zmian podocytowych (IgAN-np). ). Klinicznie białkomocz u pacjentów z IgAN-P był wyższy niż w grupie IgAN-np, konkretnie 3,9±3,0g/g w porównaniu z 1,6±1,5 g/g, bez istotności statystycznej (p{{19} }.54). Czynność nerek w grupie IgAN-p była nieco gorsza, ze średnim eGFR wynoszącym 65,9±45ml/min/1,73㎡ vs 80,2±36,4 ml/min/1,73㎡ (p=0.23). Grupa IgAN-p miała bardziej ziarnistą nefropatię. (92% vs 80% p=0.02), co wskazuje, że może mu towarzyszyć ostre uszkodzenie kanalików nerkowych. Histologicznie, 80% pacjentów z IgAN-p wykazuje przerost podocytów, a u 2% ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych typu wierzchołkowego (FSGS). Wyniki punktacji MST-C nie różniły się pomiędzy obiema grupami, z tym wyjątkiem, że przerost mezangialny wystąpił u 96,3% pacjentów z podocytozą w porównaniu z 70% pacjentów bez podocytozy (p=0,02). Rokowanie oparte na międzynarodowej skali SCORE nie było statystycznie istotne pomiędzy grupami (p=0,59). Pacjenci z podocytozą zazwyczaj otrzymywali leczenie immunosupresyjne przed biopsją (50% vs 37%, p=0.01), a po uzyskaniu rozpoznania histologicznego decyzja o kontynuowaniu immunosupresji była częstsza wśród pacjentów z lekiem podocytotycznym (90% vs 63%, p=0.11). Wreszcie wyniki długoterminowe nie wykazały różnicy w potrzebie leczenia nerkozastępczego. Nie było różnicy pomiędzy obiema grupami pod względem ESKD, 40% spadku eGFR i konieczności leczenia nerkozastępczego.

Wnioski z badania: Z poprzednich raportów wynikało, że u 16% pacjentów z IgAN występował przerost podocytów i zmiany na końcach podocytów. W tym badaniu zjawisko to występowało częściej (27%). W porównaniu z pacjentami z IgAN-np zaobserwowaliśmy, że pacjenci z IgAN-p mieli większy białkomocz i gorszą czynność nerek, co wymagało większej częstotliwości leczenia immunosupresyjnego, ale wpływało na wyniki leczenia nerek podobne do tych u pacjentów bez podocytozy. To samo. Wyniki były podobne do tych zaobserwowanych w poprzednich kohortach.

Umiarkowana do ciężkiej miażdżyca nerek i stężenie krążącego GDF-15 mogą wpływać na rokowanie kardiologiczne u pacjentów z IgAN3

Tło badań: Stopniowo zwracano uwagę na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z IgAN. Wytyczne KDIGO wyraźnie podkreślają znaczenie oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i wdrożenia odpowiednich interwencji, gdy jest to konieczne, w leczeniu pacjentów z IgAN. Celem tego badania było zbadanie czynników ryzyka wpływających na rokowanie kardiologiczne u pacjentów z IgAN.

Projekt badania: Badanie to miało charakter retrospektywny. Do badania wybrano ogółem 353 pacjentów z IgAN, których regularnie obserwowano przez co najmniej rok w szpitalu w Pekinie Anzhen. W zależności od tego, czy wystąpiło złożone zdarzenie końcowe dotyczące układu sercowo-nerkowego, pacjentów podzielono na grupę A (n=85, tak) i grupę B (n=268, nie). Porównano i przeanalizowano charakterystykę kliniczno-patologiczną obu grup pacjentów. Do analizy czynników ryzyka wpływających na rokowanie kardiologiczne i nerkowe u pacjentów z IgAN wykorzystano jednoczynnikowe i wieloczynnikowe modele Coxa. Wykryto także poziom GDF-15 w surowicy pacjentów z IgAN.

Wyniki badań: U 14,7% (52/353) pacjentów z IgAN w momencie biopsji nerki występowały choroby układu krążenia. Nadciśnienie tętnicze występowało u 55,8% (197/353) pacjentów. Analiza prognostyczna wykazała, że ​​nadciśnienie (HR=1,810; 95% CI, 1,073 ~ 3,053; P=0,026), 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu ( 24hUTP) (HR=1,081; 95% CI, 1,006 ~ 1,162; P=0,033), eGFR (HR=0,980; 95% CI, 0,973~0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Wnioski z badania: U pacjentów z IgAN występuje większa częstość występowania chorób układu krążenia. Oprócz tradycyjnych czynników ryzyka związanych z IgAN, takich jak nadciśnienie, początkowy białkomocz, zmiany eGFR, E1 i T2, umiarkowana do ciężkiej miażdżyca wewnątrznerkowa wpływa również na rokowanie kardiologiczne pacjentów z IgAN. Wśród pacjentów z IgAN z umiarkowaną do ciężkiej miażdżycą wewnątrznerkową zmiany Oxford-E są niezależnym czynnikiem ryzyka wpływającym na rokowanie kardiologiczne pacjentów z IgAN. Badanie to sugeruje, że uszkodzenie komórek śródbłonka może być potencjalnym powiązaniem między chorobami serca i nerek. Poziomy krążącego GDF-15 mogą być powiązane z rokowaniem kardiologicznym IgAN.

Szlak sygnałowy JAK/STAT, potencjalny cel terapeutyczny dla IgAN4

Tło badawcze: Szlak przekazujący sygnał i aktywator transkrypcji kinazy janusowej (JAK) to wewnątrzkomórkowy szlak przekazywania sygnału, który ulega szerokiej ekspresji i bierze udział w różnych procesach biologicznych, w tym proliferacji i różnicowaniu komórek, apoptozie i odporności. Regulacja systemu. Badania prowadzone w ostatnich latach dotyczyły roli nieprawidłowej aktywacji receptorowych kinaz tyrozynowych w patogenezie IgAN.

Projekt badania: Była to retrospektywna analiza obejmująca dane kliniczne 63 pacjentów z IgAN zdiagnozowanych w okresie od stycznia 2002 r. do grudnia 2016 r. Dane kliniczne i laboratoryjne zebrano na początku badania i na koniec okresu obserwacji. Skrawki tkanki nerkowej barwiono przeciwciałami specyficznymi dla składników szlaku JAK-STAT. Jako kontrolę wykorzystano tkanki brzeżne kolejnych 6 przypadków nowotworów nerek.

Wyniki badania: Populację badaną obserwowano średnio przez 102 miesiące. Ponad połowa pacjentów osiągnęła remisję, a u 31,1% osiągnięto pierwotny punkt końcowy, zdefiniowany jako schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) lub podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny. JAK3 ulega ekspresji głównie w kanalikach nerkowych i kłębuszkach nerkowych. W porównaniu z grupą kontrolną, pacjenci z IgAN mieli wzmocnione barwienie JAK3.

Podsumowanie badań: Szlak sygnałowy JAK/STAT jest aktywowany u pacjentów z IgAN i może być celem terapeutycznym dla IgAN.

W nerkach myszy IgAN występuje duża ilość nacieków limfocytów T CD4+5

Tło badawcze: Aktualne modele patologiczne nie wyjaśniają w pełni, dlaczego przeciwciała IgA (Abs) selektywnie odkładają się w obszarze mezangialnym kłębuszków nerkowych. Niedawno model zwierzęcy wykazał, że autoprzeciwciała IgA przeciwko mezangialnemu antygenowi IIspektrynie mogą być powiązane z powyższym mechanizmem. Odkryliśmy również, że duża liczba plazmablastów IgA+ (PB) zgromadziła się w nerkach spontanicznych myszy modelowych IgAN (gddY), a autoprzeciwciała IgA wytwarzane przez te PB wiązały się z białkami kurczliwymi błony II i powierzchniami komórek mezangialnych. zsekwencjonował regiony zmienne łańcuchów ciężkich i lekkich IgA PB IgA+ wyizolowanych z nerek myszy gddY i odkrył, że większość z nich zawierała dużą liczbę mutacji somatycznych, co sugeruje, że są one generowane przez ośrodki rozrodcze w sposób zależny od komórek T. . Jednakże szczegółowe mechanizmy wytwarzania autoprzeciwciał IgA, takie jak typy limfocytów T odpowiedzialne za indukcję autoprzeciwciał, nie są jeszcze jasne. W tym badaniu analizowaliśmy naciekające limfocyty T CD4+ w nerkach myszy gddY.

Projekt badania: W badaniu tym jako obiekty badawcze wykorzystano myszy modelowe spontanicznej IgAN. Wszystkie myszy gddY wykazywały białkomocz i kłębuszkowe odkładanie IgA w wieku 8 tygodni, a następnie rozwinęła się wyraźna niewydolność nerek o patologii podobnej do ludzkiej IgAN. Leukocyty izolowano z nerek 8-tygodniowych myszy gddY lub BALB/c, stymulowano monenzyną, jonolizyną i estrem forbolu (PMA), barwiono pod kątem CD4 na powierzchni oraz IFN- i IL{{5 }} wewnątrzkomórkowo. Albo FoxP3. Analiza metodą cytometrii przepływowej. Próbki analizowano przy użyciu FACS Canto II (BD Biosciences).

Wyniki badań: Stwierdziliśmy, że w porównaniu z myszami BALB/c, myszy gddY charakteryzowały się dużą akumulacją limfocytów T CD4+ w nerkach. W porównaniu z BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), T regulatorowym (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​i pęcherzykowych komórek pomocniczych T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) znacząco wzrosły. Z drugiej strony nie stwierdzono istotnej różnicy w liczbie komórek Th2 (CD4+ IL-4+) w nerkach myszy gddY i BALB/c.

Wniosek z badania: Odkryliśmy, że w nerkach myszy gddY znajduje się duża liczba limfocytów T CD4+, w tym Th1, Th17, Treg i Tfh, podczas gdy komórki Th2 nie kumulowały się. Obecnie bezpośredni związek pomiędzy naciekającymi limfocytami T CD4+ a wytwarzaniem autoprzeciwciał typu IgA jest niejasny. Będziemy nadal wyjaśniać rolę tych komórek w indukowaniu autoprzeciwciał IgA w IgAN. Po wyjaśnieniu jego roli może stanowić jeden z potencjalnych celów terapeutycznych IgAN.

Jak Cistanche leczy chorobę nerek?

Cistancheto tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu różnych schorzeń, w tym chorób nerek. Otrzymuje się go z suszonych łodygCistanchedeserikola, roślina pochodząca z pustyń Chin i Mongolii. Głównymi aktywnymi składnikami cistanche sąfenyloetanoidglikozydy, echinakozyd, Iakteozyd, które, jak stwierdzono, mają korzystny wpływ na kidniezdrowie.

Choroba nerek, znana również jako choroba nerek, odnosi się do stanu, w którym nerki nie funkcjonują prawidłowo. Może to skutkować gromadzeniem się produktów przemiany materii i toksyn w organizmie, co prowadzi do różnych objawów i powikłań. Cistanche może pomóc w leczeniu chorób nerek poprzez kilka mechanizmów.

Po pierwsze, stwierdzono, że cistanche ma właściwości moczopędne, co oznacza, że ​​może zwiększać produkcję moczu i pomagać w usuwaniu produktów przemiany materii z organizmu. Może to pomóc odciążyć nerki i zapobiec gromadzeniu się toksyn. Promując diurezę, cistanche może również pomóc obniżyć wysokie ciśnienie krwi, częste powikłanie choroby nerek.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie przeciwutleniające. Stres oksydacyjny, spowodowany brakiem równowagi pomiędzy produkcją wolnych rodników a obroną antyoksydacyjną organizmu, odgrywa kluczową rolę w postępie choroby nerek. pomagają neutralizować wolne rodniki i zmniejszać stres oksydacyjny, chroniąc w ten sposób nerki przed uszkodzeniem. Glikozydy fenyloetanoidowe znajdujące się w cistanche są szczególnie skuteczne w usuwaniu wolnych rodników i hamowaniu peroksydacji lipidów.

Ponadto stwierdzono, że cistanche ma działanie przeciwzapalne. Zapalenie jest kolejnym kluczowym czynnikiem rozwoju i postępu choroby nerek. Właściwości przeciwzapalne Cistanche pomagają zmniejszyć wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamują aktywację szlaków obowiązkowych zapalenia, łagodząc w ten sposób stan zapalny w nerkach.

Ponadto wykazano, że cistanche ma działanie immunomodulujące. W chorobie nerek układ odpornościowy może zostać rozregulowany, co prowadzi do nadmiernego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Cistanche pomaga regulować odpowiedź immunologiczną poprzez modulację produkcji i aktywności komórek odpornościowych, takich jak komórki T i makrofagi. Ta regulacja immunologiczna pomaga zmniejszyć stan zapalny i zapobiec dalszemu uszkodzeniu nerek.

Ponadto stwierdzono, że cistanche poprawia czynność nerek, promując regenerację komórek nerkowych. Komórki nabłonka kanalików nerkowych odgrywają kluczową rolę w filtracji i resorpcji produktów przemiany materii i elektrolitów. W chorobie nerek komórki te mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do uszkodzenia funkcji nerek. Zdolność Cistanche do promowania regeneracji tych komórek pomaga przywrócić prawidłową czynność nerek i poprawić ogólny stan zdrowia nerek.

Oprócz bezpośredniego wpływu na nerki, stwierdzono, że cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy w organizmie. To holistyczne podejście do zdrowia jest szczególnie ważne w przypadku chorób nerek, ponieważ schorzenie to często wpływa na wiele narządów i układów. Wykazano, że ma działanie ochronne na wątrobę, serce i naczynia krwionośne, które są często dotknięte chorobą nerek. Promując zdrowie tych narządów, cistanche pomaga poprawić ogólną czynność nerek i zapobiec dalszym powikłaniom.

Podsumowując, cistanche to tradycyjny chiński lek ziołowy stosowany od wieków w leczeniu chorób nerek. Jego aktywne składniki mają działanie moczopędne, przeciwutleniające, przeciwzapalne, immunomodulujące i regeneracyjne, które pomagają poprawić czynność nerek i chronić nerki przed dalszym uszkodzeniem. Cistanche ma korzystny wpływ na inne narządy i układy, co czyni go holistycznym podejściem do leczenia chorób nerek.