Grupa I MGluR w terapii i diagnostyce choroby Parkinsona: skupienie się na podtypie MGluR5, część 2

Grupa I mGluR w chorobie Parkinsona

Zmiany w podstawowej sygnalizacji

mGluR grupy I pełnią różne role i funkcje w mózgu, które nie zostały dobrze scharakteryzowane, szczególnie w patologii chorób, takich jak PD. Obrazowanie pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) prążkowia szczura z przewlekłą PD wykazało przejściowo zwiększoną ekspresję mGluR1, ale nie mGluR5, która dramatycznie spadła wraz z postępem choroby [70]. Ponadto dynamiczne zmiany mGluR1 podczas postępu choroby korelują z obniżeniem poziomu transportera dopaminy w prążkowiu, co wskazuje na korelację z patologicznym spadkiem ogólnej aktywności ruchowej. Dowody sugerują, że przekaźnictwo nerwowe, w którym pośredniczy mGluR5-, zwiększa PD i prowadzi do dyskinezy (LID) wywołanej lewodopą (L-DOPA); LID może wynikać z nieprawidłowej plastyczności nerwowej związanej z dopaminą w synapsach korowo-prążkowatych glutaminianu w warstwie [71].

Zaobserwowano, że potencjał wiązania receptora mGluR5 zmniejsza się w obustronnej skorupie ogoniastej (CP), ipsilateralnej korze ruchowej i korze somatosensorycznej, ostatecznie zarówno w patologii PD, jak i LID. Jednak szczury z PD indukowaną przez 6-OHDA nie wykazały żadnych znaczących zmian w potencjale wiązania mGluR5 w tych regionach po leczeniu L-DOPA [18]. Leczenie L-DOPA znacznie zwiększyło wychwyt mGluR5 w przeciwnej korze ruchowej i korze somatosensorycznej i stwierdzono pozytywny związek z nieprawidłowym ruchem mimowolnym. Jednak ostra regulacja mGluR5 w astrocytach korowych powoduje oscylacyjne Ca^{2 plusy}i synaptyczne uwalnianie neuroprzekaźników. Pewne zmiany w sygnalizacji Ca2 plus mogą powodować interakcję między receptorami mGluR5 i NMDA; w hipokampie szczura wykazano, że mGluR5 zwiększa fosforylację NR2B [72]. Dowody te sugerują, że ujemna allosteryczna modulacja mGluR5 lub którejkolwiek z grupy I mGluR może zapewnić złagodzenie objawów choroby Parkinsona poprzez zmniejszenie nadmiernej stymulacji jąder zwojów podstawy.

Kliknij tutaj, aby wiedziećefekty Cistanche'ai kupekstrakt Cistanche

Interakcja z -Synukleiną

Agregacja oligomerycznych gatunków S, dysfunkcja synaptyczna i późniejsza śmierć komórek neuronalnych są kluczową cechą patofizjologiczną synukleinopatii, w tym PD, która jest znana, ale dokładny mechanizm molekularny lub charakter toksyczności podczas agregacji jest niejasny. Ostatnie badania związane z PD koncentrują się na pozakomórkowych rozpuszczalnych oligomerach S ze względu na ich kluczową rolę w patogenezie i progresji PD. Obecnie przypuszcza się, że S jest uwalniany i propaguje się między neuronami w sposób podobny do prionów [73], więc różne gatunki S (monomery, multimery, oligomery i fibryle) uzyskują dostęp do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, a ich działanie postsynaptyczne upośledza komunikację neuronalną i plastyczność. Niezgodne z tą hipotezą, niedawne badania wykazały, że PrPC odgrywa rolę wiązania powierzchni komórki związanego z agregatami białek bogatych w arkusze [16,74,75], dokładnie rozpuszczalny oligomeryczny S poprzez aktywację NMDAR, wywołaną przez mGluR5 [73]. Oligomeryczne gatunki S oddziałują z PrPC poprzez mGluR5, aktywują kinazę rodziny kinaz tyrozynowych Src (SFK) i NMDAR2B oraz powodują dysfunkcję synaptyczną [73]. Tak więc blokada fosforylacji NMDAR, w której pośredniczy mGluR{13}}, może uratować je przed synukleinopatiami poprzez zharmonizowanie funkcji synaptycznych i poznawczych.

Przeciwnie, selektywna modulacja degradacji mGluR5 i jego sygnalizacji wewnątrzkomórkowej wykazała ochronę przed neurotoksycznością S w mikrogleju. mGluR5, ale nie mGluR3, selektywnie wiąże się z S w regionie N-końcowym. Ta interakcja sprzyja lizosomalnej degradacji mGluR5 i znosi zapalenie nerwów, w którym pośredniczy S. Leczenie agonistą mGluR5 CHPG, a nie antagonistą MTEP, uratowało je przed indukowaną przez S aktywacją mikrogleju i uwalnianiem cytokin poprzez zmniejszenie czynnika jądrowego κB (p65) i aktywację TNF [16, 76] (Rysunek 3). Chociaż nadal nie ma pewności, że aktywacja lub dezaktywacja mGluR5 w określonych komórkach lub regionach mózgu może chronić neuronalną cytotoksyczność, potwierdzono, że kompleks mGluR5- S odgrywa kluczową rolę w patologii PD i dysocjacji tego kompleksu może modyfikować patogenność.

Modulacja sygnalizacji apoptotycznej

Jak omówiliśmy w poprzedniej sekcji, transdukcja sygnału mGluR grupy I odgrywa zróżnicowaną rolę w neurogenezie, proliferacji, różnicowaniu i ochronie neuronalnych komórek progenitorowych. Przeciwnie, zarówno genetyczne, jak i farmakologiczne blokowanie mGluR grupy I negatywnie wpływa na wzrost i przeżycie komórek progenitorowych kory, hipokampa i prążkowia [77]. Aktywacja mGluR5 sprzyjała również przeżywalności komórek ziarnistych móżdżku [78] i zwiększała uwalnianie rozpuszczalnych pochodnych białka prekursorowego amyloidu (APP) z kory mózgowej i hipokampu, co chroni przed neurotoksycznością w AD [79].

Chociaż aktywacja mGluR5 była ważna dla przeżycia i proliferacji neuronów, nadmierna aktywacja transmisji glutaminergicznej sprzyja utracie neuronów dopaminergicznych. Zatem selektywna modulacja tego pobudzającego neuroprzekaźnika została zaproponowana jako obiecujący cel w PD. Ponieważ mGluR5 jest szeroko rozpowszechniony w zwojach podstawy mózgu, wykazano, że selektywny antagonizm tego receptora przez MPEP/MTEP lub ujemne modulatory allosteryczne (NAM) promuje neuroprotekcję w PD [80]. Stwierdzono, że selektywna modulacja mGluR grupy I hamuje toksyczną lub wywołaną stresem środowiskowym utratę neuronów dopaminergicznych poprzez modulację fosforylacji PI3K i JNK [81]. Specyficzna modulacja mGluR5 przez ligand związany z regulatorem przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CAL) może zapobiegać indukowanej przez rotenon apoptozie neuronów w PD poprzez fosforylację AKT i ERK1/2 [80]. Badania te sugerują, że selektywna modulacja, ale nie blokada, mGluR grupy I może chronić przed apoptotyczną śmiercią komórek w PD. W związku z tym badanie potwierdziło, że wykazano, że nokaut mGluR5 hamuje śmierć astrocytów wywołaną niedoborem tlenu i glukozy, ale nie chroni przed śmiercią komórek martwiczych [82]. W odpowiedzi na niedobór tlenu i glukozy mGluR5 stymuluje G q / 11 i aktywuje dalszy PLC, który oddziałuje z IP3. Ta interakcja skutkuje zwiększonym poziomem uwalniania wewnątrzkomórkowego Ca2plus i śmiercią komórki. W celu ochrony przed apoptotyczną śmiercią komórek, w której pośredniczy mGluR{20}}, blokada mGluR5 przez selektywnego antagonistę MPEP/MTEP wykazała wystarczającą ochronę przed apoptotyczną śmiercią komórek astrocytów korowych [81]. Regulacja w górę mGluR5 selektywnie reguluje apoptozę za pośrednictwem PLC i zwiększa wewnątrzkomórkowy Ca2plus. Ponadto celowanie w aktywację mGluR5 i interakcję mGluR5-Homer mogłoby przeciwdziałać temu scenariuszowi poprzez modulowanie uwalniania wewnątrzkomórkowego Ca2 plus i apoptozy astrocytów.

Przede wszystkim hamowanie aktywacji kaspazy zapobiega apoptozie komórkowej; jednak ostatnio zaobserwowano, że hamowanie apoptozy zależnej od kaspazy przesuwa szlak zaprogramowanej śmierci komórki w kierunku martwicy [83]. Martwica jest nieuregulowaną formą śmierci komórki charakteryzującą się pęcznieniem i rozrywaniem komórek [84]. Jednak regulowaną wersją martwicy jest nekroptoza, regulowana przez określony bodziec, taki jak kinaza RIP1 lub MLKL. Chociaż związek między aktywacją lub hamowaniem metabotropowego receptora glutaminianu a martwicą nie został jeszcze ustalony, aktywacja grup mGluR II/III wykazała neuroprotekcję poprzez hamowanie nekroptozy [85]. Zarówno agonista ortostatyczny, jak i PAM aktywacji modulowanej przez mGluR II/III kaspazy -3 zmniejszały martwicze jądra i regulowały w górę pro-przeżyciową fosforylację ERK1/2 MPP plus traktowane zróżnicowane komórki dopaminergiczne SH-SY5Y modelu PD. Hamowanie grupy I i stymulowanie grupy II/III może być korzystne dla poprawy objawów motorycznych w PD i zmniejszenia neurodegeneracji dopaminergicznej w istocie czarnej [86,87]. W związku z tym spekuluje się, że grupa I mGluR odgrywa pewną rolę w nekroptozie, która nie została jeszcze oceniona.

pigułki Cistanche

Neuroobrazowanie grupy I mGluR w diagnostyce i rozwoju terapeutycznym

Postęp PD znacząco zmienia ekspresję receptora glutaminianu. Zatem określony znacznik mGluR grupy I mógłby obrazować progresję choroby Parkinsona z etapu na etap, co mogłoby pomóc w opracowaniu terapii. Na przykład obrazowanie metodą podłużnej pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przy użyciu [11C]ITDM (N-[4-[6-(izopropyloamina)pirymidyn-4-yl]-1,{{ 8}}tiazol- 2-ilo]-N-metylo-4-[11C]metylobenzamid) i (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metylopirydyna{{ 19}} ligandy yloetynylo)-cykloheksanu-2-enonu-(E)-0-[11C]metylooksymu] odpowiednio dla mGluR1 i mGluR5 wykazały dramatyczne zmiany w wartościach prążkowia niewypieralnego potencjału wiązania (BPND) obu receptorów z progresją PD [70]. Analiza wartości BPND prążkowia dla obu receptorów wykazała, że ​​mGluR1, a nie mGluR5, tymczasowo wzrasta na wczesnym początku objawów PD i maleje wraz z patologicznym postępem choroby. Ponadto ten spadek prążkowia mGluR1 jest związany z zaburzeniami ogólnej aktywności motorycznej. Jednak w innym badaniu [12] wykorzystano zarówno środek obrazujący DAT [11C]PE2i, jak i antagonistę mGluR5 [18F]FPEB. Poinformowali, że znaczniki DAT są lepszymi narzędziami do diagnozowania PD, podczas gdy razem ze znacznikami mGluR5 można wyjaśnić regionalne nieprawidłowości neuroprzekaźników, podczas gdy sondowanie za pomocą radioligandów, takich jak [11C]ABP688 lub [18F]FPEB, może mierzyć dostępność i interakcję z mGluR5 [88] . Chociaż badania te wykazały potencjalne zastosowanie znaczników glutaminergicznych w diagnostyce choroby Parkinsona, mierzenie rzeczywistych różnic biologicznych przy ich użyciu nadal stanowi problem. Na przykład [18F] FPEB wykazywał rozcieńczone prążkowie grzbietowe mGluR5, ale w rzeczywistości koncentrował się w prążkowiu brzusznym, czyli odwrotnie. Uzasadnia to dalsze badania znaczników mGluR5 w celu przekształcenia ich w potencjalne biomarkery.

Neuroobrazowanie może zidentyfikować specyficzne preferencyjne miejsca wiązania, które mogą ujawnić nowy cel farmakologiczny. Autoradiograficzne badanie z użyciem radioligandu [3H]AZD9272 ujawniło fenobam, selektywnego antagonistę mGluR5, potencjał wiązania obwodu prążkowia brzusznego–bladego–wzgórza [89]. Podobnie jak AZD9272, fenobam również wykazywał podczas badań klinicznych zjawiska podobne do psychozy [85], związane z wiązaniem obu związków z różnymi obszarami mózgu. Może to potencjalnie pomóc w zrozumieniu patofizjologii zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia, i zidentyfikowaniu nowych terapii przeciwpsychotycznych.

Ponadto znaczniki mGluR5 są narzędziami diagnostycznymi, które mogą ujawnić ich związek z innymi chorobami dysfunkcji motorycznych, takimi jak LID. Obrazowanie PET za pomocą [18F]FPEB wykazało szybki wychwyt mGluR5 w regionie jądra ogoniastego-skorupy po leczeniu lewodopą, co spowodowało nieprawidłowy ruch mimowolny [18].

Chociaż wielu antagonistów receptora mGluR5 z powodzeniem stosowano do znakowania mGluR5 in vitro, znaczniki PET nie spełniły oczekiwań in vivo. Niepowodzenie było spowodowane wysokim nieswoistym wiązaniem, niekorzystną kinetyką wychwytu w mózgu i/lub ograniczoną stabilnością metaboliczną. Na przykład [18F]FPEB wykazywał słabszy potencjał wiązania niż znacznik DAT [11C]PE2i podczas diagnozy mózgu pacjenta z PD [12]. To dzięki wprowadzeniu do badania klinicznego wykonano kilka znaczników mGluR5 PET, a mianowicie [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP i [11C]ABP688. Jednak kilka czynników ogranicza powszechne stosowanie czynników obrazujących ludzki mózg, na przykład krótki fizyczny okres półtrwania węgla -11 (t1/2=20 min). Między innymi ligandy CNS PET zależą głównie od kinetyki mózgu i metabolizmu in vivo, więc prawdopodobieństwo sukcesu zależy od poprawy tych kryteriów. Jak dotąd radioligandy mGluR5 wykazały wysoką użyteczność w charakterystyce patologii chorób i programach opracowywania leków. Niewątpliwie ligandy mGluR5 PET są nowymi celami do odkrycia kilku pytań dotyczących chorób psychiatrycznych i neurologicznych, w których hipotetycznie zaangażowany jest mGluR5.

Cistanche tubulosa

Pojawiające się terapie i przyszłe cele mGluR grupy I w terapii PD

Ponieważ mGluR1 i mGluR5 są szeroko eksprymowane w strukturach zwojów podstawy mózgu, zwłaszcza w miejscach postsynaptycznych [90], a wysoką ekspresję receptorów mGluR1 można znaleźć w gałce bladej (GP), istocie czarnej pars reticulate (SNr) i prążkowiu, dlatego mogą być zaangażowane w patogenezę PD. Badanie wykazało, że antagonizm mGluR1 przy użyciu negatywnych modulatorów allosterycznych (NAM) nie zmniejszał LID w PD; jedynie blokowanie mGluR5 wykazało obiecującą redukcję dyskinez [91]. Niektóre badania wykazały również, że użycie NAM mGluR5. takie jak 2-metylo-6-(fenyloetynylo)-pirydyna (MPEP), mawoglurant, dipraglurant, fenobam i 3-((2-metylo-4-tiazolilo)etynyl Wykazano, że )pirydyna (MTEP) łagodzi deficyty motoryczne u zwierząt z chorobą Parkinsona [8,91,92]. Zgłaszano, że fenobam i AZD9272 wywołują zdarzenia niepożądane podobne do psychozy. Varnas i in. [93] ]. Leczenie MPEP znacznie poprawiło akinezę u gryzoni wywołanych 6-hydroksydopaminą (6-}OHDA) i zmniejszyło LID u małp leczonych MPTP [94,95]. Stwierdzono, że przewlekłe leczenie MPEP u małp PD leczonych MPTP przez 1 miesiąc hamuje LID [96]. Podawanie MTEP wykazało również znaczny spadek dyskinez u małp leczonych MPTP [95] i 6-szczurów z uszkodzeniem OHDA [97]. W kilku badaniach z różnymi innymi NAM, takimi jak mawoglurant [98], dipraglurant [99] i fenobam [100], również odnotowano podobne działanie przeciw parkinsonizmowi i zmniejszenie LID L-DOPA w różnych modelach PD. Wykazano, że przewlekłe leczenie MPEP łagodzi utratę neuronów DA i zapobiega aktywacji mikrogleju w SNpc u szczurów leczonych 6-OHDA lub MPTP [101,102]. Ponadto doniesiono, że lokalna infuzja MTEP do prążkowia osłabia indukowaną przez 6-OHDA aktywację sygnalizacji ERK1/2, która jest związana z dyskinezami [103]. Różne antagoniści mGluR5, w tym AFQ056 (mawoglurant) i ADX-48621 (dipraglurant), są obecnie testowane na ludziach jako leki przeciwdyskinetyczne. Leki te są dobrze tolerowane i nadal nie stwierdzono, aby pogarszały objawy ruchowe PD [104], co zachęca i wspiera dalsze badania i opracowywanie związków pokrewnych mGluR5- jako potencjalnych leków neuroprotekcyjnych w PD.

Regulacja autofagii

mGluR grupy I są potencjalnymi regulatorami kilku autofagicznych przetworników sygnału, które przyczyniają się do patofizjologii chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD i HD. Jednak rola członków tej grupy mGluR nie została jeszcze oceniona w modelu PD; dlatego w tej sekcji zbadaliśmy kilka potencjalnych celów, które mogą zainteresować rozwój terapeutyczny oparty na autofagii za pośrednictwem mGluR. Optineuryna jest wielofunkcyjnym białkiem procesora sieci komórkowej, które reguluje ruch błonowy, odpowiedź zapalną i autofagię, a sygnalizacja autofagiczna, w której pośredniczy mGluR{2}}, jest regulowana przez optineurynę [105]. mGluR5 łączy się z kanonicznym G q/11 i aktywuje maszynerię autofagiczną poprzez szlaki mTOR/ULK1 i GSK3/ZBTB16. W tym procesie mGluR5 promuje napływ wewnątrzkomórkowego Ca2 plus i sygnalizuje ERK1/2; co ciekawe, optineuryna reguluje aktywację szlaków Ca2 plus za pośrednictwem mGluR5-oraz mTOR/ULK1 i GSK3/ZBTB16. Chociaż przesłuch między optineuryną a mGluR5 i ich wkład w patologię chorób neurodegeneracyjnych jest obecnie znany [105], dalsze sygnalizowanie pozostaje w dużej mierze nieznane.

Ponadto długotrwałe stosowanie mGluR5 NAM (CTEP) osłabiło aktywację kaspazy -3, utratę neuronów i apoptozę zarówno w heterozygotycznych, jak i homozygotycznych modelach myszy HD knock-in [106], co nastąpiło poprzez aktywację GSK3 /ZBTB 16-zapośredniczona autofagia. Hamowanie mGluR5 osłabia kinazę ULK1 związaną z biogenezą autofagosomu i zwiększa czynnik autofagii ATG13 i Beclin1. Ponadto hamowanie mGluR5 przez CTEP zmniejsza nieprawidłową fosforylację kaskady sygnalizacyjnej PI3K/Akt/mTOR [107], która promuje aktywność ULK1 i autofagię. Antagonizm mGluR5 poprzez selektywny NAM (CTEP) promuje klirens zagregowanych białek poprzez aktywację autofagii i ułatwia ekspresję BDNF za pośrednictwem CREB w mózgu, sprzyjając przeżywalności neuronów i zmniejszając apoptozę. Ponadto wykazano, że przewlekłe stosowanie CTEP przez 24 tygodnie zmniejsza obciążenie A w hipokampie i korze myszy APPswe/PS1∆E9; jednakże CTEP w 36. tygodniu stało się nieskuteczne [108]. Odzwierciedlenie tej mutacji w APP w zaawansowanym stadium choroby może zmienić ekspresję mGluR5 i sygnalizację ZBTB16 i mTOR za pośrednictwem mGluR{24}}w mózgu. Hamowanie mGluR5, a następnie fosforylacja mTOR, może również złagodzić reakcje zapalne poprzez zmniejszenie ekspresji IL -1, co mogło być skorelowane z aktywacją autofagii [109].

Oś jelita-mózg

Braak i in. (2003) [110] postulowali, że patologia S może rozprzestrzeniać się z jelita do mózgu i że nerw błędny odgrywa zasadniczą rolę w tym procesie. Badanie wykazało, że wstrzyknięcie S w dwunastnicę i warstwę mięśniową odźwiernika doprowadziło do akumulacji S w grzbietowym jądrze motorycznym, a następnie rozprzestrzeniło się w ogonowych częściach tyłomózgowia, locus coeruleus, podstawno-bocznym ciele migdałowatym i SNpc [111]. Antagonizm mGluR5 (przez MPEP) znacząco wpływa na obwodowe obwody aferentnego zakończenia żołądka [111]. Zatem tłumienie pierwotnych zakończeń czuciowych za pomocą antagonisty mGluR5 może uratować je przed S-patią i związanymi z nią neurodegeneracjami i deficytami behawioralnymi.

Suplementy Cistanche

Wnioski

Podstawowe badania neurobiologii mGluR ukierunkowały identyfikację kilku wiodących związków do leczenia chorób neurodegeneracyjnych. W ciągu ostatnich dziesięcioleci przeprowadzono zaawansowane badania w celu zidentyfikowania selektywnych ligandów allosterycznych i modulatorów mGluR, ujawniając częstość występowania i zdolność do tendencyjnego agonizmu i modulacji tego receptora. Jednak rola szlaków sygnałowych mGluR, które mogą różnicować efekty terapeutyczne i niepożądane, wymaga dalszych badań. Lepsze zrozumienie tendencyjnej, kanonicznej lub niekanonicznej sygnalizacji mGluR może ułatwić racjonalne projektowanie leków, które preferencyjnie modulowałyby szlaki związane z pozytywnymi wynikami terapeutycznymi, unikając jednocześnie działań niepożądanych poza celem.

Patogeneza PD zmniejsza neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne, podczas gdy w zwojach podstawnych sygnalizacja glutaminergiczna zwiększa uwalnianie dopaminy w regionie SNpc jako mechanizm kompensacyjny. Jednak nadmierne uwalnianie glutaminianu przez hiperaktywację receptorów glutaminianu może być patogenne dla mózgu z chorobą Parkinsona. Nadmierna aktywacja NMDAR doprowadziła do zwiększenia Ca^{2 plusy}napływ i zwiększona produkcja ROS, pogarszając patogenezę PD. Biorąc pod uwagę strategię leczenia chP, do tej pory złotym standardem jest substytucja dopaminy, chociaż wskaźnik powodzenia nie jest idealny. Znalezienie alternatywnego celu mogłoby zrekompensować tę lukę terapeutyczną, na przykład powalenie Nedd{0}} osłabiło astrogliozę i reaktywną mikroglejozę poprzez zmniejszenie ekscytotoksyczności glutaminianu. Wykazano, że antagoniści NMDAR lub mGluR5 NAM osłabiają objawy motoryczne w modelu PD. Zatem dalsze dogłębne badania nad sygnalizacją mGluR, późniejszą aktywacją, uwalnianiem glutaminianu i powiązaną regulacją centralnego neuroprzekaźnictwa mogą rozszyfrować molekularny mechanizm patogenezy PD. Może również zapewnić skuteczny cel terapeutyczny do interwencji w PD.

Bibliografia

70. Morin, N.; Morissette, M.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini F.; Di Paolo, T. Przewlekłe leczenie MPEP, antagonistą receptora mGlu5, normalizuje neurotransmisję glutaminianu jąder podstawy u małp z parkinsonizmem leczonych l-DOPA. Neurofarmakologia 2013, 73, 216–231.

71. Sarantis, K.; Tsiamaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Receptory A2A adenozyny umożliwiają wywołaną przez mGluR 5- fosforylację tyrozyny NR2B (Tyr1472) w hipokampie szczura: możliwy kluczowy mechanizm modulacji receptora NMDA. J. Neurochem. 2015, 135, 714–726.

72. Marques, O.; Outeiro, TF Alfa-synukleina: od wydzielania do dysfunkcji i śmierci. Śmierć komórkowa Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, DG; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Coelho, J.; Szego, EM; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Rhee, JS; Schmitz, M.; i in. -synukleina oddziałuje z PrPC, indukując upośledzenie funkcji poznawczych poprzez mGluR5 i NMDAR2B. Nat. Neuronauka. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapczenko W.; Caetano, FA; Guimaraes, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; i in. Regulacja wiązania oligomeru amyloidu z neuronami i neurotoksyczności przez kompleks białka prionowego-mGluR5. J. Biol. chemia 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, Wielka Brytania; Harmeier, A.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulas, RM; Kretzschmar, HA; Lindquist, S.; Hartl, FU; i in. Komórkowe białko prionowe pośredniczy w sygnalizacji neurotoksycznej konformerów bogatych w arkusze -niezależne od replikacji prionów. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE Rola glutaminianu i jego receptorów w proliferacji, migracji, różnicowaniu i przeżywalności neuronalnych komórek progenitorowych. J. Transmisja neuronowa. 2014, 121, 819–836.

77. Copani, A.; Casabona, G.; Bruno V.; Caruso, A.; Condorelli, DF-F; Messina, A.; Gerevini, VDG; Szpilka, J.-P .; Kuhn, R.; Knopfel, T.; i in. Metabotropowy receptor glutaminianu mGlu5 kontroluje początek rozwojowej apoptozy w hodowanych neuronach móżdżku. Eur. J. Neurosci. 1998, 10, 2173–2184.

78. Ulus, IH; Wurtman, RJ Agoniści metabotropowego receptora glutaminianu zwiększają uwalnianie rozpuszczalnych pochodnych białka prekursorowego amyloidu z wycinków kory mózgowej szczura i hipokampa. J. Pharmacol. Do potęgi. Ter. 1997, 281, 149–154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, P.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, N.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Scaffold Protein CAL łączy się z metabotropowym receptorem glutaminianu 5 w celu ochrony przed apoptozą komórek i jest potencjalnym celem w leczeniu choroby Parkinsona. Neuroterapeutyki 2019, 16, 761–783.

80. Peng, J.; Andersen, J. Rola c-Jun N-końcowej kinazy (JNK) w chorobie Parkinsona. Życie IUBMB 2003, 55, 267–271.

81. Paquet, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson, SS; Cregan, SP Rola sygnalizacji metabotropowego receptora glutaminianu 5 i homeru w apoptozie astrocytów za pośrednictwem tlenu i glukozy. Mol. Mózg 2013, 6, 9.

82. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam D.; Alnemri, Hiszpania; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; i in. Zasadnicze i dodatkowe aspekty śmierci komórkowej: zalecenia NCCD 2015. Różnice w śmierci komórkowej. 2015, 22, 58–73.

83. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Mechanizmy martwicy komórek nowotworowych. bież. Farmacja. Des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantas, D.; Greda, A.; Golda S.; Korostyński, M.; Grygier B.; Roman, A.; Pilc, A.; Lason, W. Neuroprotekcyjne działanie aktywatorów metabotropowego receptora glutaminianu grupy II i III przeciwko śmierci komórkowej indukowanej przez MPP(plus) w komórkach ludzkiego nerwiaka niedojrzałego SH-SY5Y: Wpływ stanu różnicowania komórek. Neurofarmakologia 2014, 83, 36–53.

85. Caraci, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, A.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Metabotropowe receptory glutaminianu w neurodegeneracji/neuroprotekcji: Wciąż gorący temat? Neurochem. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, P.; Ferraguti, F.; Schöpp, D.; Wróblewski, J.; Pin, J.-P. Metabotropowe receptory glutaminianu: od stołu warsztatowego do łóżka. Neurofarmakologia 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, N.; Matuskey, D.; Nabulsi, N.; Kryształ, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; i in. Pomiar wpływu ketaminy na mGluR5 przy użyciu [18F]FPEB i PET. J. Cereb. Metabolizm przepływu krwi. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnäs, K.; Juréus, A.; Finnema, SJ; Johnström, P.; Raboisson, P.; Amini, N.; Takano, A.; Stiepanow, W.; Halldin, C.; Farde, L. Radioligandy metabotropowego receptora glutaminianu 5 [11C]AZD9272 identyfikują unikalne miejsca wiązania w mózgach naczelnych. Neurofarmakologia 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Celowanie w metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR) w chorobie Parkinsona. bież. Opinia. Farmakol. 2015, 20, 29–34.

90. Rylander, D.; Recchia, A.; Mela, F.; Dekundy, A.; Danysz, W.; Cenci, MA Farmakologiczna modulacja transmisji glutaminianu w szczurzym modelu dyskinezy indukowanej l-DOPA: wpływ na zachowanie motoryczne i sygnalizację jądrową prążkowia. J. Pharmacol. Do potęgi. Ter. 2009, 330, 227–235.

91. Litim, N.; Morissette, M.; Di Paolo, T. Metabotropowe receptory glutaminianu jako cele terapeutyczne w chorobie Parkinsona: aktualizacja z ostatnich 5 lat badań. Neurofarmakologia 2017, 115, 166–179.

92. Varnäs, K.; Cselényi, Z.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stiepanow, W.; Moein, MM; Johnström, P.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; i in. Propsychotyczne metabotropowe związki receptora glutaminianu, fenobam i AZD9272, mają wspólne miejsca wiązania z inhibitorami monoaminooksydazy-B u ludzi. Neurofarmakologia 2020, 162, 107809.

93. Ambrosi, G.; Armentero, MT; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Wpływ wczesnego i opóźnionego leczenia antagonistą mGluR5 na upośledzenie motoryczne, uszkodzenie nigrostriatalne i zapalenie nerwów w modelu gryzoni choroby Parkinsona. Mózg Res. Byk. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, N.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini F.; Di Paolo, T. Wpływ metabotropowych antagonistów receptora glutaminianu typu 5 MPEP i MTEP u małp z parkinsonizmem. Neuropharmacology 2010, 58, 981–986.

95. Morin, N.; Grégoire, L.; Morissette, M.; Desrayaud, S.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini F.; Di Paolo, T. MPEP, antagonista receptora mGlu5, zmniejsza rozwój powikłań ruchowych wywołanych l-DOPA u małp parkinsonowskich de novo: korelaty biochemiczne. Neurofarmakologia 2013, 66, 355–364.

96. Maranis, S.; Stamatis, D.; Tsironis, C.; Konitsiotis, S. Badanie antydyskinetycznego miejsca działania metabotropowych i jonotropowych antagonistów receptora glutaminianu. Infuzje domózgowe u 6- szczurów uszkodzonych hydroksydopaminą z dyskinezami wywołanymi lewodopą. Eur. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

97. Grégoire, L.; Morin, N.; Ouattara, B.; Gasparini F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranesic, I.; Sahasranaman, S.; Gomez-Mancilla, B.; Di Paolo, T. Ostry efekt przeciwparkinsonowski i antydyskinetyczny AFQ056, nowego metabotropowego antagonisty receptora glutaminianu typu 5, u małp parkinsonowskich leczonych l-Dopa. Park. Relat. nieporządek. 2011, 17, 270–276.

98. Bezard, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, O.; Poli, SM Dipraglurant z ujemnym modulatorem allosterycznym mGluR5 zmniejsza dyskinezę w modelu makaka MPTP. Ruch. nieporządek. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, A.; Sherer, gruźlica; Bezard, E.; Facheris, MF Połączone leczenie fenobamem i amantadyną promuje silne działanie antydyskinetyczne w modelu naczelnych z uszkodzeniami 1-metylo-4-fenylu-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) Choroba Parkinsona. pon. nieporządek. 2014, 29, 772–779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; Wentylator, LL; Wang, Y.; Wang, T. Przewlekłe, ogólnoustrojowe leczenie antagonistą metabotropowego receptora glutaminianu 5 wywołuje efekty podobne do anksjolitycznych i odwraca nieprawidłową aktywność wypalania neuronów projekcyjnych w jądrze podstawno-bocznym ciała migdałowatego u szczurów z obustronnymi uszkodzeniami 6-OHDA. Mózg Res. Byk. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, SC; Tak, K.-Y.; Pawlak CR; Chang, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. Blokada metabotropowych receptorów glutaminianu hamuje funkcje poznawcze i neurodegenerację w szczurzym modelu choroby Parkinsona wywołanej przez MPTP. Farmakol. Biochem. Zachowanie 2012, 102, 64–71.

102. Fieblinger, T.; Sebastianutto, I.; Alcacer, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandberg S.; Engblom, D.; Cenci, MA Mechanizmy aktywacji ERK1 / 2 za pośrednictwem receptora dopaminy D1 w prążkowiu Parkinsona i ich modulacji przez typ receptora glutaminianu metabotropowego. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Metabotropowe receptory glutaminianu: cele terapii neuroprotekcyjnych w chorobie Parkinsona. bież. Opinia. Farmakol. 2018, 38, 72–80.

104. Ibrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SS Optineuryna delecja zakłóca metabotropowy receptor glutaminianu 5-, w którym pośredniczy regulacja sygnalizacji ERK1/2, GSK3/ZBTB16, mTOR/ULK1 w autofagii. Biochem. Farmakol. 2021, 185, 114427.

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Hutchinson, Republika Południowej Afryki; Liu, F.; Russell, RC; Ferguson, antagonizm SSG mGluR5 zwiększa autofagię i zapobiega postępowi choroby w mysim modelu zQ175 choroby Huntingtona. nauka Sygnał. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SSG Modulacja szlaków mTOR i CREB po blokadzie mGluR5 przyczynia się do poprawy patologii Huntingtona u myszy zQ175. Mol. Mózg 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Albaker, A.; Ferguson, SSG mGluR5 Wkład w neuropatologię u myszy z chorobą Alzheimera jest zależny od stadium choroby. Firma farmaceutyczna ACS. Tłumacz. nauka 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zeng, X.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. Obniżenie poziomu metabotropowego receptora glutaminianu 5 łagodzi ośrodkowe uczulenie poprzez aktywację autofagii poprzez hamowanie szlaku mTOR w szczurzym modelu przewlekłej migreny. Neuronauka. Łotysz. 2021, 743, 135552.

109. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rub, U.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Stopień zaawansowania patologii mózgu związanej ze sporadyczną chorobą Parkinsona. neurobiol. Starzenie się 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, SH; Kam, TI; Panicker, N.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, M.; Foss, Kalifornia; i in. Transneuronalna propagacja patologicznej synukleiny z jelit do modeli mózgowych choroby Parkinsona. Neuron 2019, 103, 627–641.

111. Młody, RL; Strona, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, Nowy Jork; Blackshaw, Luizjana; Blackshaw, A. Obwodowa i centralna modulacja żołądkowych szlaków nerwu błędnego przez metabotropowy receptor glutaminianu Am. J. Physiol. Fizjol wątroby. 2007, 292, G501-G511.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* i Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; szofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); Neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia

3. Department of Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Diseases (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

*. Korespondencja: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); dodać 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Autorzy ci w równym stopniu przyczynili się do powstania tej pracy.