Badanie mobilnych stymulatorów rdzenia kręgowego w leczeniu choroby Parkinsona

Abstrakcyjny

W zwierzęcych modelach choroby Parkinsona (PD) stymulacja rdzenia kręgowego (SCS) wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Ostatnie postępy w technologii SCS, przede wszystkim stymulatory mobilne, pozwalają na ominięcie konwencjonalnych ograniczeń SCS, takich jak ograniczony czas stymulacji i ograniczone ruchy zwierząt, oferując potencjalne możliwości poprawy klinicznego przełożenia na pacjentów z PD.

Kliknij, aby wyciąg z cistanche tubulosa na chorobę Alzheimera i chorobę Parkinsona

Wykazano, że małe urządzenia, które mogą dostarczać ciągłe SCS swobodnie poruszającym się szczurom z chorobą Parkinsona, znacznie poprawiają zachowanie, chronią neurony i włókna w istocie czarnej / prążkowiu, zmniejszają naciek mikrogleju i zwiększają obszar kory mózgowej z lamininą. Poprzez możliwe mechanizmy przeciwzapalne i angiogenne wykazano, że istnieją korzyści behawioralne i histologiczne ciągłego SCS w sposób zależny od czasu. W tym przeglądzie zostaną omówione zalety tej technologii, a także skupione na ograniczeniach obecnych modeli zwierzęcych.

Słowa kluczowe: 6-hydroksydopamina, stymulacja elektryczna, zapalenie nerwów, neuroprotekcja, choroba Parkinsona

Wstęp

Choroba Parkinsona (PD) objawia się w układzie nigrostriatalnym jako przewlekła choroba neurodegeneracyjna wynikająca ze zniszczenia neuronów dopaminergicznych (DA). Spowolnienie ruchowe, sztywność, drżenie spoczynkowe i niestabilność postawy to główne objawy choroby Parkinsona. Lekiem pierwszego rzutu w PD jest leczenie lewodopą. Długotrwałe leczenie farmakologiczne często prowadzi jednak do działań niepożądanych, w tym dyskinez i fluktuacji ruchowych

Głęboka stymulacja mózgu w chorobie Parkinsona

Głęboka stymulacja mózgu (DBS) u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona znacznie nasila objawy motoryczne. DBS może zwiększać BDNF w modelach zwierzęcych PD i może zapobiegać utracie neuronów DA w istocie czarnej pars compacta (SNc). [1-3] DBS obejmuje jednak inwazyjną procedurę chirurgiczną, która uszkadza tkankę mózgową i obejmuje trwałe uszkodzenie implant stymulatora.

Ryzyko krwotoku śródczaszkowego w DBS szacuje się na od 0,8% do 2,8%. [4-8] Ponadto skuteczność DBS wydaje się być korzystna tylko w przypadkach fluktuacji ruchowych reagujących na leczenie lewodopą, a zatem tylko ograniczona liczba pacjentów z PD kwalifikuje się do DBS.

Stymulacja rdzenia kręgowego

Stymulacja rdzenia kręgowego w leczeniu nieuleczalnego bólu neuropatycznego wykazuje solidną historię sukcesu i ochrony. Chociaż nie działa bezpośrednio na uszkodzone obszary, wykazano, że stymulacja elektryczna nerwów obwodowych, taka jak stymulacja nerwu twarzowego, przynosi korzyści terapeutyczne w przypadku niedokrwienia poprzez rozszerzenie naczyń.[9]

Podczas gdy urazy neurologiczne są najpoważniejszymi powikłaniami stymulacji rdzenia kręgowego (SCS), występują one rzadko i wynoszą 0,6%.[10] W modelach zwierzęcych PD SCS zmniejsza defekty ruchowe i chroni neurony dopaminergiczne w prążkowiu.[11,12] Elektryczna stymulacja rdzenia kręgowego, szczególnie przy niskich częstotliwościach, przyniosła korzyści terapeutyczne poprzez zwiększenie neuroplastyczności w modelach PD.[13] U pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona z bólem lędźwiowym i nóg SCS ma korzystny wpływ na kontrolę motoryczną, w tym poprawę równowagi, stabilności postawy i chodu.[14]

Modele zwierzęce stymulacji rdzenia kręgowego

W modelach zwierzęcych PD elektryczna stymulacja rdzenia kręgowego jest skuteczną metodą leczenia. Kwestie techniczne ograniczają jednak zwierzęce modele SCS, takie jak krótkie czasy stymulacji (nie więcej niż 1 ha dziennie) i minimalny dopuszczalny swobodny ruch zwierząt (tj. z powodu znieczulenia).[1-3,12,15-17] Z rozwój małych mobilnych stymulatorów umożliwia obecnie leczenie swobodnie poruszających się szczurów z chorobą Parkinsona za pomocą przedłużonego DBS.[18,19]

Te ograniczenia przedklinicznych modeli zwierzęcych SCS można przezwyciężyć w tłumaczeniu na warunki kliniczne poprzez zmianę przeznaczenia istniejących wcześniej małych mobilnych stymulatorów DBS do użytku w SCS. W niedawnym badaniu opracowano małe urządzenia mobilne do ciągłego SCS u swobodnie poruszających się szczurów z chorobą Parkinsona. Badania wykazały zarówno skuteczne dostarczanie SCS przez małe urządzenie mobilne, jak i zależność czasową od neuroprotekcyjnego działania szczurów z PD.

Obie grupy szczurów leczonych SCS zazwyczaj miały lepsze wyniki zarówno w testach kontralateralnego nastawienia, jak i rotacji metamfetaminy; jednakże grupa stymulacji 24-godzinnej wykazywała lepsze efekty terapeutyczne niż grupa stymulacji 8-godzinnej. W porównaniu ze szczurami w grupie kontrolnej, zarówno uszkodzone prążkowie, jak i SNc wykazywały znacznie zmniejszone komórki mikrogleju z najdłuższym ciągłym reżimem SCS.

Małe urządzenia mobilne do ciągłej stymulacji rdzenia kręgowego

Tradycyjne maszyny SCS pozwalają na minimalną kontrolę parametrów stymulacji i znacznie ograniczają ruch zwierząt. Obecne urządzenia SCS składają się z dużego elektrycznego stymulatora i elektrody, którą wszczepia się przewodowym zwierzętom.[1-3,12,21-23] Długotrwałe przyleganie drutów do skóry może powodować erozję lub infekcję u zwierząt.

Ponadto swobodny przepływ zwierząt jest mocno ograniczony przez regularne stosowanie znieczulenia podczas podawania SCS.[12] Inwazyjny aspekt obecnej procedury SCS prawdopodobnie zmieni wyniki eksperymentów. Czas trwania i czas stymulacji elektrycznej pozostają ograniczone do tradycyjnych SCS, biorąc pod uwagę duże rozmiary stymulatorów, stałe połączenia między stymulatorem a elektrodami, stosowanie znieczulenia i inwazyjne operacje.

Ograniczenia technologiczne obecnych maszyn SCS można ominąć za pomocą kompaktowego mobilnego stymulatora elektrycznego. Wykazano już, że taki system jest skuteczny w przypadku DBS u zwierząt z chorobą Parkinsona, a teraz opracowano również lekkie, ciągłe urządzenie mobilne SCS. [18-20] Ta metoda zapewnia minimalną inwazyjność, swobodny ruch dzięki systemowi bezprzewodowemu, łatwo dostępną regulację warunków stymulacji i silnej, stabilnej stymulacji u zwierząt z chorobą Parkinsona przez co najmniej 2 tygodnie [Rysunek 12].

Warto zauważyć, że sygnalizacja Bluetooth skutecznie kontrolowała parametry stymulacji. Rozszerzenie zastosowania małego urządzenia mobilnego pierwotnie używanego w DBS na SCS, które poprzez wszczepioną zewnątrzoponowo elektrodę zapewnia mniej inwazyjną procedurę i tryb niż celowanie w głębokie obszary mózgu (np. wzgórze, jądro podwzgórza i gałka blada).

Jest możliwe, że SCS będzie używany do reagowania w czasie rzeczywistym iw sposób stopniowy na unikalny stan chorobowy danej osoby poprzez system stymulacji w pętli zamkniętej, zawierający zarówno funkcje stymulacji, jak i odbioru. Biorąc pod uwagę postęp techniczny w zmniejszaniu rozmiarów i komunikacji bezprzewodowej, taki podręczny system SCS prawdopodobnie będzie wkrótce dostępny.

Lepsze wyniki terapeutyczne u zwierząt z chorobą Parkinsona dzięki przedłużonej stymulacji rdzenia kręgowego

Chociaż donoszono o neuroprotekcyjnym działaniu SCS u zwierząt z chorobą Parkinsona, optymalne warunki stymulacji elektrycznej pozostają niepewne. Parametry takie jak szerokość impulsu (400‑1,000 µs), częstotliwość (300–333 Hz) i czas trwania stymulacji (30 min dwa razy w tygodniu, dla 5 tygodni) dla skutecznej stymulacji elektrycznej u szczurów różnią się znacznie.[16,23]

Idealne warunki dla krótkiego impulsu SCS zostały wcześniej określone w następujący sposób: szerokość impulsu, 100 µs; częstotliwość, 2, 50 i 100 Hz; i czas trwania stymulacji, 1 godzina przez 16 kolejnych dni.[12] Dla „ciągłego” podejścia do SCS idealną częstotliwość określono jako 50 Hz. Na podstawie dwóch grup z czasem trwania stymulacji 8 h w porównaniu z 24 h stwierdzono również zależność czasową SCS.

Podczas gdy poprawa behawioralna, przeżywalność TH-dodatniego neuronu czarnego i poziom angiogenezy nie różniły się między grupami stymulacji 8 i 24-godzinnej, dłuższy SCS zachował więcej włókien TH prążkowia niż krótszy SCS i wykazywał wyższy stopień działania przeciwzapalnego. Zmniejszona aktywacja komórek mikrogleju przez przedłużoną terapię SCS wskazuje, że stopniowe szkodliwe zapalenie nerwów może towarzyszyć PD, co wymaga długotrwałego leczenia w celu skutecznego wyizolowania szlaków śmierci komórkowej.

Stymulacja rdzenia kręgowego Działanie przeciwzapalne

Neurodegeneracja PD objawia się częściowo przewlekłym zapaleniem nerwów charakteryzującym się aktywowanymi komórkami mikrogleju w prążkowiu i SNc.[24] W przypadku normalnych szczurów rasy Sprague-Dawley stymulacja elektryczna może modulować zapalenie nerwów – terapia DBS znacznie zmniejsza aktywację mikrogleju otaczającego elektrody.[25]

W modelach zwierzęcych niedokrwiennego uszkodzenia reperfuzyjnego rdzenia kręgowego badania wykazały, że leczenie SCS stymuluje również reakcje przeciwzapalne i zmniejsza aktywację mikrogleju poprzez regulację w dół szlaku ERK1/2, mechanizmu sygnalizacyjnego popartego badaniami nad bólem.[26-31] Naukowcy dalej stwierdzili, że po doprążkowiowym podaniu 6-hydroksydopaminy (6-OHDA) w grupie otrzymującej 24-godzinną stymulację, SCS zmniejszył liczbę komórek mikrogleju poprzez działanie przeciwzapalne, prawdopodobnie wywierane przez szlaki sygnałowe z lemniscus grzbietowo-przyśrodkowego, propagując się do SNc i prążkowie.[20] Badanie tego systemu sygnalizacji przeciwzapalnej wymaga dalszych badań elektrofizjologicznych.

Stymulacja rdzenia kręgowego zwiększa angiogenezę

Szyjkowy SCS o niskiej częstotliwości poprawia przepływ mózgowy w mózgu i utrzymuje się przez co najmniej 15 minut po odstawieniu SCS. [32-34] Jednak nie było wcześniejszych doniesień korelujących zmiany struktury naczyń krwionośnych mózgu i SCS. Naukowcy odkryli, że SCS zwiększyło obszary lamininy-dodatnie w uszkodzonych obszarach kory mózgowej.[20]

Odkrycia te wskazują, że śródprążkowiowa transplantacja u szczurów z chorobą Parkinsona zamkniętych komórek wydzielających czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) wzmaga angiogenezę.[35] W przypadku szczurów z PD otrzymujących sporadyczne SCS (1 godz./dzień przez 7 kolejnych dni), wyniki te odpowiadają zwiększeniu poziomu VEGF w uszkodzonym prążkowiu.

Fakt, że SCS moduluje unikalne czynniki wzrostu związane z układem naczyniowym, implikuje związek między stymulacją elektryczną a wydzielaniem czynników wzrostu, co może pośredniczyć w obserwowanym zwiększeniu lamininy-dodatniego regionu naczyniowego szczurów z chorobą Parkinsona leczonych SCS w korze mózgowej. 40]

Zastosowanie kliniczne stymulacji rdzenia kręgowego w przyszłości w chorobie Parkinsona

W patogenezie chP zapalenie nerwów może obejmować wielotorowe procesy neurodegeneracyjne, takie jak zapalenie i obniżenie poziomu czynnika neurotroficznego.[12,35,41-43] W innych chorobach neurologicznych, takich jak udar, urazowe uszkodzenie mózgu, choroba Huntingtona i uszkodzenie nerwów obwodowych, ta neurodegeneracja, charakteryzująca się nieprawidłowym stanem zapalnym i obniżonymi poziomami czynnika neurotroficznego, objawia się jako kluczowa wtórna ścieżka śmierci komórki, która może być potencjalnie silnym celem terapeutycznym.[44-48]

Potencjał SCS do ograniczania tych wtórnych szlaków śmierci komórkowej powinien być dalej badany w celu uzyskania wglądu w optymalizację wyników terapeutycznych i zrozumienie mechanizmu stymulacji elektrycznej. U pacjentów z zaawansowaną PD DBS zapewnia ważną terapię objawów motorycznych. W porównaniu z DBS, SCS jest mniej inwazyjny, ponieważ procedura oszczędza mózg przed manipulacjami chirurgicznymi.

W zmniejszaniu typowych deficytów ruchowych PD, takie minimalnie inwazyjne SCS mogą być równie skuteczne jak DBS. Rzeczywiście u marmozet z PD SCS łagodzi deficyty motoryczne.[21] Jednak pomimo obiecujących wyników na zwierzętach, opis przypadku ujawnił, że SCS u dwóch pacjentów z PD nie złagodził akinezy ani nie przywrócił lokomocji, co rodzi pytania dotyczące skuteczności u ludzi.[49] Na podstawie dostępnych informacji korzyści terapeutyczne tej małoinwazyjnej stymulacji elektrycznej należy zwiększyć poprzez optymalizację SCS poprzez zastosowanie ciągłej stymulacji zapewnianej przez mały mobilny stymulator.

Ograniczenia

W badaniu badającym mobilne stymulatory SCS wykorzystano do analizy postać PD szczurów indukowanych 6-OHDA.[20] Kluczowymi zaletami tego modelu są prostota opracowania zmiany, która indukuje utratę włókien dopaminergicznych prążkowia i neuronów dopaminergicznych istoty czarnej; istnieje jednak kluczowa wada tego modelu polegająca na tym, że nie przypomina normalnej patologii PD, która jest stopniowym rozwojem degeneracji neuronów dopaminergicznych nigrostriatalnych poprzez degradację alfa-synukleiny.

Należy zbadać inne modele PD neurodegeneracji i alfa-synukleinopatii w celu dalszej oceny wartości terapeutycznej SCS. Zbadano neuroprotekcyjne działanie ciągłego SCS, biorąc pod uwagę długość leczenia jako kluczowy czynnik. Terapię rozpoczęto wkrótce po powstaniu zmian 6‑OHDA, co może nie mieć zastosowania w warunkach klinicznych, ponieważ objawy choroby Parkinsona pojawiają się dopiero po wyczerpaniu co najmniej 80% neuronów dopaminergicznych.[20] Dalsze badania w tym obszarze będą najprawdopodobniej obejmować testowanie SCS w późnym modelu PD.

Inną wadą jest to, że konieczne będą dalsze badania w celu wyjaśnienia funkcji terapeutycznej SCS. Badania wykazały, że potencjały angiogenne wyzwalają efekty neuroprotekcyjne, ale to, czy neuroprotekcyjne działanie SCS w fazie przedobjawowej utrzymuje się w fazie objawowej, wymaga dalszych badań. W przyszłości zmiany behawioralne po odstawieniu SCS mogą ujawnić mechanizmy działania na objawy PD, a także długotrwałe skutki SCS.

Wniosek

Małe mobilne stymulatory mogą zapewniać ciągły SCS iw sposób zależny od czasu wywierać działanie neuroprotekcyjne u szczurów z chorobą Parkinsona. SCS łagodzi zarówno behawioralne, jak i histologiczne deficyty związane z objawami choroby Parkinsona indukowanej przez 6-OHDA, prawdopodobnie poprzez łagodzenie aktywacji mikrogleju przy jednoczesnym wzmocnieniu angiogenezy.

Dzięki dalszemu zrozumieniu wzajemnych zależności poprzez stymulację elektryczną, neurodegenerację i rekonstrukcję neuronów, mobilny system stymulatora do ciągłej SCS zapewnia znaczącą użyteczność zarówno jako cenny instrument dla nauk podstawowych, jak i jako potencjalnie użyteczna metoda terapeutyczna w PD.

mechanizm Cistanche zapobiega chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona

Cistanche to tradycyjne chińskie zioło lecznicze stosowane od wieków w celu poprawy zdrowia fizycznego i psychicznego. Ostatnie badania sugerują, że Cistanche może mieć działanie neuroprotekcyjne, które może zapobiegać chorobie Alzheimera i Parkinsona.

Jednym z mechanizmów, dzięki którym Cistanche może zapobiegać tym chorobom neurodegeneracyjnym, jest jego zdolność do zwiększania poziomu neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) w mózgu. BDNF jest białkiem, które odgrywa ważną rolę we wzroście i przetrwaniu neuronów. W chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona dochodzi do obniżenia poziomu BDNF, co jest związane z postępem choroby. Stwierdzono, że Cistanche zwiększa poziomy BDNF, co może pomóc chronić neurony przed uszkodzeniem i promować ich przetrwanie.

Cistanche zawiera również przeciwutleniacze i związki przeciwzapalne, które mogą pomóc chronić mózg. Stres oksydacyjny i stan zapalny to dwa procesy zaangażowane w rozwój choroby Alzheimera i Parkinsona. Przeciwutleniacze i związki przeciwzapalne znajdujące się w Cistanche mogą pomóc w ograniczeniu tych procesów, chroniąc mózg przed uszkodzeniem.

Wreszcie Cistanche może mieć działanie ochronne na mitochondria w neuronach. Mitochondria to organelle produkujące energię w komórkach, w tym w neuronach. Dysfunkcja mitochondriów jest powiązana z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. Stwierdzono, że Cistanche poprawia funkcję mitochondriów, co może pomóc w ochronie neuronów przed uszkodzeniem.

Ogólnie rzecz biorąc, mechanizmy, dzięki którym Cistanche może zapobiegać chorobie Alzheimera i chorobie Parkinsona, są prawdopodobnie wielopłaszczyznowe i obejmują zwiększanie poziomu BDNF, zmniejszanie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego oraz poprawę funkcji mitochondriów.

Bibliografia

1 Spieles-Engemann AL, BehbehaniMM, CollierTJ, Wohlgenant SL, Steece-Collier K, Paumier K, et al. Stymulacja jądra podwzgórzowego szczura jest neuroprotekcyjna po znacznej utracie neuronów dopaminy nigralnej. Neurobiol Dis 2010;39:105-15.

2. Maesawa S, KaneokeY, KajitaY, Usui N, Misawa N, Nakayama A i in. Długotrwała stymulacja jądra podwzgórza u szczurów z chorobą hemiparkinsonowską: neuroprotekcja neuronów dopaminergicznych. J Neurosurg 2004;100:679-87.

3. Spieles-Engemann AL, Steece-Collier K, Behbehani MM, Collier TJ, Wohlgenant SL, Kemp CJ i in. Stymulacja jądra podwzgórza zwiększa neurotroficzne czynniki pochodzenia mózgowego w układzie nigrostriatalnym i pierwotnej korze ruchowej. J Parkinsons Dis 2011;1:123-36.

4. Obeso JA, Olanow CW, Rodriguez-Oroz MC, Krack P, Kumar R, Lang AE. Głęboka stymulacja mózgu jądra podwzgórza lub pars interna gałki bladej w chorobie Parkinsona. N angielski J Med 2001;345:956-63.

5. Herzog J, Volkmann J, Krack P, Kopper F, Pötter M, Lorenz D, et al. Dwuletnia obserwacja głębokiej stymulacji mózgu podwzgórza w chorobie Parkinsona. Film Disord 2003;18:1332-7.

6. Sansur CA, Frysinger RC, Pouratian N, Fu KM, Bittl M, Oskouian RJ i in. Występowanie objawowego krwotoku po stereotaktycznym umieszczeniu elektrody. J Neurosurg 2007;107:998-1003.

7. Weaver FM, Follett K, Stern M, Hur K, Harris C, Marks WJ Jr., et al. Obustronna głęboka stymulacja mózgu a najlepsza terapia medyczna dla pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona: randomizowana, kontrolowana próba. JAMA 2009;301:63-73.

8. Fenoy AJ, Simpson RK Jr. Ryzyko typowych powikłań w chirurgii głębokiej stymulacji mózgu: zarządzanie i unikanie. J Neurosurg 2014;120:132-9.

9. Borsody MK, Sacristan E. Stymulacja nerwu twarzowego jako przyszłe leczenie udaru niedokrwiennego mózgu. Mózg Circ 2016;2:164-77.

10. Levy R, Henderson J, Slavin K, Simpson BA, Barolat G, Shipley J i in. Występowanie i unikanie powikłań neurologicznych za pomocą elektrody do stymulacji rdzenia kręgowego typu łopatkowego. Neuromodulacja 2011;14:412-22.

11. Fuentes R, Petersson P, Siesser WB, Caron MG, Nicolelis MA. Stymulacja rdzenia kręgowego przywraca zdolność poruszania się w modelach zwierzęcych choroby Parkinsona. Nauka 2009;323:1578-82.

12. Shinko A, Agari T, Kameda M, Yasuhara T, Kondo A, Tayra JT i in. Stymulacja rdzenia kręgowego wywiera działanie neuroprotekcyjne przeciwko eksperymentalnej chorobie Parkinsona. PLoS One 2014;9:e101468.

13. Yasuhara T, Date I, Liska MG, Kaneko Y, Vale FL. Przełożenie technik medycyny regeneracyjnej na leczenie padaczki. Mózg Circ 2017;3:156-62.

14. Agari T, Data I. Stymulacja rdzenia kręgowego w leczeniu zaburzeń postawy i chodu u pacjentów z chorobą Parkinsona. Neurol Med Chir (Tokio) 2012;52:470-4.

15. Boulet S, Lacombe E, Carcenac C, Feuerstein C, Sgambato-Faure V, Poupard A i in. Dyskinezy kończyn przednich wywołane stymulacją podwzgórza są powiązane ze wzrostem poziomu glutaminianu w istocie czarnej pars reticulata. J Neurosci 2006;26:10768-76.

16. Yadav AP, Fuentes R, Zhang H, Vinholo T, Wang CH, Freire MA i in. Przewlekła stymulacja elektryczna rdzenia kręgowego chroni przed uszkodzeniami 6-hydroksydopaminy. Przedstawiciel nauki 2014;4:3839.

17. Huotarinen A, Penttinen AM, Bäck S, Voutilainen MH, Julku U, Piepponen TP, et al. Połączenie CDNF i głębokiej stymulacji mózgu zmniejsza deficyty neurologiczne w późnym stadium modelowej choroby Parkinsona. Neuronauka 2018;374:250-63.

18. Badstübner K, Kröger T, Mix E, Gimsa U, Benecke R, Gimsa J. Właściwości impedancji elektrycznej elektrod głębokiej stymulacji mózgu podczas długotrwałej stymulacji in vivo w modelu Parkinsona szczura. W: Gabriel J, Schier J, Van Huffel S, Conchon E, Correia C, Fred A i in., redaktor. Systemy i technologie inżynierii biomedycznej . BIOSTEC 2012. Komunikacja w informatyce i informatyce. Tom. 357. Berlin, Heidelberg: Springer; 2013.

19. Badstuebner K, Gimsa U, WeberI, Tuchscherer A, Gimsa J. Głęboka stymulacja mózgu szczurów z chorobą Parkinsona za pomocą elektrod jednobiegunowych i dwubiegunowych przez okres do 6 tygodni: Testowanie behawioralne swobodnie poruszających się zwierząt. Choroba Parkinsona 2017;2017:5693589.

20. Kuwahara K, Sasaki T, Yasuhara T, Kameda M, Okazaki Y, Hosomoto K i in. Długotrwała ciągła stymulacja rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym wywiera działanie neuroprotekcyjne w eksperymentalnej chorobie Parkinsona. Front Ageing Neurosci 2020;12:164.

21. Santana MB, Halje P, Simplício H, Richter U, Freire MA, Petersson P i in. Stymulacja rdzenia kręgowego łagodzi deficyty motoryczne w modelu choroby Parkinsona u naczelnych. Neuron 2014;84:716-22.

22. Sato KL, Johanek LM, Sanada LS, Sluka KA. Stymulacja rdzenia kręgowego zmniejsza mechaniczną przeczulicę bólową i aktywację komórek glejowych u zwierząt z bólem neuropatycznym. Anesth Analg 2014;118:464-72.

23. Brys I, Bobela W, Schneider BL, Aebischer P, Fuentes R. Stymulacja rdzenia kręgowego poprawia wykorzystanie kończyn przednich w zwierzęcym modelu choroby Parkinsona alfa-synukleiny. Int J Neurosci 2017;127:28-36.

24. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Zapalenie nerwów w chorobie Parkinsona. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S{4}}.

25. Vedam-Mai V, Baradaran-Shoraka M, Reynolds BA, Okun MS. Odpowiedź tkanki na głęboką stymulację mózgu i mikrouszkodzenia: badanie porównawcze. Neuromodulacja 2016;19:451-8.

26. Dong X, Li H, Lu J, Yang Y, Jing H, Cheng Y i in. Stymulacja rdzenia kręgowego jest postkondycjonowaniem, zmniejsza aktywację mikrogleju poprzez regulację w dół fosforylacji ERK1 / 2 podczas reperfuzji niedokrwiennej rdzenia kręgowego u królików. Raport neurologiczny 2018;29:1180-7.

27. Morioka N, Tokuhara M, Harano S, Nakamura Y, Hisaoka-Nakashima K, Nakata Y. Aktywacja receptora P2Y6 w hodowanym mikrogleju rdzeniowym indukuje wytwarzanie CCL2 poprzez szlak kinaz MAP-NF-κB. Neurofarmakologia 2013;75:116-25.

28. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH i in. CXCL13 napędza aktywację astrocytów kręgosłupa i ból neuropatyczny poprzez CXCR5. J Clin Invest 2016;126:745-61.

29. Liu CC, Gao YJ, Luo H, Berta T, Xu ZZ, Ji RR i in. Interferon alfa hamuje transmisję synaptyczną i nocyceptywną rdzenia kręgowego poprzez interakcje neuronalno-glejowe. Przedstawiciel nauk ścisłych 2016;6:34356.

30. Huang H, Wang M, Hong Y. Dokanałowe podawanie adrenomeduliny wywołuje allodynię mechaniczną i zmiany neurochemiczne w rdzeniu kręgowym i DRG. Neurosci Lett 2019;690:196-201.

31. Zhong Y, Chen J, Chen J, Chen Y, Li L, Xie Y. Przesłuch między sygnalizacją Cdk5 / p35 i ERK1 / 2 pośredniczy w aktywności astrocytów kręgosłupa poprzez szlak PPAR w szczurzym modelu przewlekłego uszkodzenia zwężenia. J Neurochem 2019;151:166-84.

32. Isono M, Kaga A, Fujiki M, Mori T, Hori S. Wpływ stymulacji rdzenia kręgowego na mózgowy przepływ krwi u kotów. Funkcja Stereotaktu Neurosurg 1995;64:40-6.

33. Zhong J, Huang DL, Sagher O. Parametry wpływające na zwiększenie przepływu krwi w mózgu przez stymulację rdzenia kręgowego w odcinku szyjnym. Acta Neurochir (Wiedeń) 2004;146:1227-34.

34. Yang X, Farber JP, Wu M, Foreman RD, Qin C. Role szlaku kolumny grzbietowej i przejściowego potencjału receptora waniloidowego typu 1 w zwiększaniu mózgowego przepływu krwi przez stymulację górnego odcinka szyjnego rdzenia kręgowego u szczurów. Neuroscience 2008;152:950-8.

35. Yasuhara T, Shingo T, Kobayashi K, Takeuchi A, Yano A, Muraoka K i in. Neuroprotekcyjne działanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) na neurony dopaminergiczne w szczurzym modelu choroby Parkinsona. Eur J Neurosci 2004;19:1494-504.

36. Bagetta V, Picconi B, Marinucci S, Sgobio C, Pendolino V, Ghiglieri V, et al. Długoterminowa depresja zależna od dopaminy jest wyrażana w neuronach kolczastych prążkowia, zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich: Implikacje dla choroby Parkinsona. J Neurosci 2011;31:12513-22.

37. Escamilla-Sevilla F, Pérez-Navarro MJ, Muñoz-Pasadas M, Sáez-Zea C, Jouma-Katati M, Piédrola-Maroto G, et al. Zmiana układu melanokortyny spowodowana obustronną stymulacją jąder podwzgórza w chorobie Parkinsona. Acta Neurol Scand 2011;124:275-81.

38. Seifried C, Boehncke S, Heinzmann J, Baudrexel S, Weise L, Gasser T, et al. Dobowa zmienność funkcji podwzgórza i przewlekła stymulacja jądra podwzgórza w chorobie Parkinsona. Neuroendokrynologia 2013;97:283-90.

39. Maioli M, Rinaldi S, Migheli R, Pigliaru G, Rocchitta G, Santaniello S, et al. Neurologiczne różnicowanie morfofunkcjonalne indukowane technologią REAC w PC12. Neuroprotekcyjny model choroby Parkinsona. Przedstawiciel nauk ścisłych 2015;5:10439.

40. Muñoz MD, Antolín-Vallespín M, Tapia-González S, Sánchez-Capelo A. Niedobór Smad3 hamuje zakręt zębaty LTP poprzez wzmacnianie neuroprzekaźnictwa GABAA. J Neurochem 2016;137:190-9.

41. Chen X, Hu Y, Cao Z, Liu Q, Cheng Y. Aberracje zapalne cytokin płynu mózgowo-rdzeniowego w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona i stwardnieniu zanikowym bocznym: przegląd systematyczny i metaanaliza. Front Immunol 2018;9:2122.

42. Kim HW, Lee HS, Kang JM, Bae SH, Kim C, Lee SH i in. Podwójne działanie ludzkich komórek nerwowych pochodzących z łożyska na neuroprotekcję i hamowanie zapalenia nerwów w modelu choroby Parkinsona u gryzoni. Przeszczep komórek 2018;27:814-30.

43. Troncoso-Escudero P, Parra A, Nassif M, Vidal RL. Outside in Rozwikłanie roli zapalenia nerwów w postępie choroby Parkinsona. Front Neurol 2018;9:860.

44. Borlongan CV, Su TP, Wang Y. Leczenie peptydem opioidowym delta zwiększa przeżycie neuronów dopaminergicznych szczura in vitro i in vivo. Neuroreport 2000;11:923-6.

45. Xia CF, Yin H, Borlongan CV, Chao J, Chao L. Dostarczanie genu adrenomeduliny chroni przed uszkodzeniem niedokrwiennym mózgu poprzez promowanie migracji i przeżycia astrocytów. Hum Gene Ther 2004;15:1243-54.

46. ​​Emerich DF, Thanos CG, Goddard M, Skinner SJ, Geany MS, Bell WJ i in. Rozległa neuroprotekcja przez przeszczepy splotu naczyniówkowego u małp uszkodzonych ekscytotoksyną. Neurobiol Dis 2006;23:471-80.

47. Shojo H, Kaneko Y, Mabuchi T, Kibayashi K, Adachi N, Borlongan CV. Dowody genetyczne i histologiczne implikują rolę stanu zapalnego w apoptozie wywołanej urazowym uszkodzeniem mózgu w korze mózgowej szczura po umiarkowanym urazie perkusyjnym. Neuronauka 2010;171:1273-82.

48. Rodrigues MC, Rodrigues AA Jr., Glover LE, Voltarelli J, Borlongan CV. Naprawa nerwów obwodowych za pomocą hodowanych komórek Schwanna: coraz bliżej klinik. Sci World J 2012;2012:413091.

49. Thevathasan W, Mazzone P, Jha A, Djamshidian A, Dileone M, Di Lazzaro V, et al. Stymulacja rdzenia kręgowego nie złagodziła akinezy ani nie przywróciła ruchu w chorobie Parkinsona. Neurologia 2010;74:1325-7.

Zhen‑Jie Wang, Takao Yasuhara1