Grupa I MGluR w terapii i diagnostyce choroby Parkinsona: skupienie się na podtypie MGluR5, część 1

Abstrakcyjny

Wykazano, że metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR; członkowie receptorów sprzężonych z białkiem G klasy C) modulują pobudzającą neurotransmisję, regulują presynaptyczne pozakomórkowe poziomy glutaminianu i modulują postsynaptyczne kanały jonowe na kolcach dendrytycznych. Stwierdzono, że mGluR aktywują niezliczone szlaki sygnałowe w celu regulacji tworzenia synaps, długotrwałego wzmacniania, autofagii, apoptozy, nekroptozy i uwalniania cytokin prozapalnych. Znany wzorzec ekspresji mGluR był widoczny w kilku chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera, chorobie Parkinsona, chorobie Huntingtona i schizofrenii. Wśród kilku mGluR, mGluR5 jest jednym z najlepiej zbadanych rodzajów rozważanych potencjalnych celów terapeutycznych i potencjalnych narzędzi diagnostycznych w chorobach neurodegeneracyjnych i zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Ostatnie badania wykazały, że radioligandy mGluR5 mogą być potencjalnym narzędziem do oceny postępu choroby neurodegeneracyjnej i śledzenia właściwości kinetycznych odpowiednich leków. Ten artykuł zapewnia wgląd w mGluR grupy I, w szczególności mGluR5, w progresji i możliwej terapii PD.

Słowa kluczowe

sygnalizacja glutaminianu; metabotropowe receptory glutaminianu; C receptory sprzężone z białkiem G; choroby neurodegeneracyjne; Pozytonowa emisyjna tomografia komputerowa; radioligandy;Korzyści Cistanche.

Kliknij tutaj, aby wiedziećefekty Cistanche'a

Wstęp

Glutaminian, najważniejszy pobudzający neuroprzekaźnik ośrodkowego układu nerwowego ssaków (OUN), odgrywa kluczową rolę w rozwoju pamięci i plastyczności synaptycznej. Jednak hiperaktywacja glutaminianu może poprzedzać i/lub wyolbrzymiać patologię choroby neurodegeneracyjnej [1,2]. Istnieją dwa różne receptory glutaminianu, a mianowicie jonotropowe receptory glutaminianu (iGluR) i metabotropowe receptory glutaminianu (mGluR). W przeciwieństwie do iGluR, które są bramkowanymi ligandami kanałami jonowymi, które szybko promują neuroprzekaźnictwo pobudzające [3], mGluR promują rozprzęganie białka G. mGluR rozprzęgają białka G i zwiększają poziom drugiego przekaźnika wewnątrzkomórkowego za pośrednictwem G lub regulację kanałów jonowych za pośrednictwem G i stymulują szlaki niekanoniczne [4,5]. mGluR należą do receptorów sprzężonych z białkiem G klasy c (GPCR) i jak dotąd zidentyfikowano osiem podtypów. Te podtypy są dalej podzielone na trzy podkategorie w zależności od fenotypów i sygnalizacji wewnątrzkomórkowej [6-8]. Grupa I składa się z mGluR1 i mGluR5, które łączą się z białkami G q/11, promując wewnątrzkomórkowy wypływ Ca2 plus [9,10]. Grupa II zawiera mGluR2 i mGluR3; a mGluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluR8 należą do grupy III mGluR [8]. Zarówno mGluR grupy II, jak i III negatywnie regulują cyklazę adenylową poprzez Gi i mogą hamować uwalnianie glutaminianu lub kwasu -aminomasłowego (GABA) poprzez działanie autoreceptorowe [11].

Choroba Parkinsona (PD), druga pod względem częstości występowania choroba neurodegeneracyjna, charakteryzuje się objawami niepełnosprawności ruchowej i pozaruchowej, a ta przewlekła postępująca choroba neurodegeneracyjna dotyka głównie osoby starsze, ale może również dotyczyć osób młodszych. Coraz więcej dowodów sugeruje, że glutaminian i dopamina regulują neuroprzekaźnictwo w układach nigrostriatalnym, mezokortykalnym i mezolimbicznym [1-4]. Jednak wykazano, że ta wzajemna sygnalizacja wyraźnie wpływa na PD [5], gdzie zwiększona ekspresja mGluR doprowadziła do zatrucia neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej [6]. Zwiększone uwalnianie glutaminianu, w stanie patologicznym, z powodu upośledzonego wychwytu zwrotnego glutaminianu na błonie presynaptycznej, zwiększa zewnątrzkomórkowe stężenie glutaminianu. Nadmierne uwalnianie glutaminianu może zwiększać stężenie Na plus i Ca2 plus, co może bezpośrednio indukować śmierć komórek nerwowych i neurodegenerację w PD. Ponadto aktywowany mikroglej i reaktywne astrocyty mogą zaostrzyć stan poprzez zwiększenie dużej objętości uwalnianego glutaminianu.

Znaczne dowody wskazują, że wykazano, że hamowanie farmakologiczne przez antagonistów glutaminergicznych lub ujemna allosteryczna modulacja mGluR grupy 1 chroni neurony dopaminergiczne i łagodzi dyskinezę w modelach zwierzęcych PD [12-14]. Specyficzne ukierunkowanie na mGluR5 może złagodzić zaburzenia motoryczne i/lub poznawcze. Badania te sugerują, że anomalie w ekspresji mGluR grupy 1 mogą mieć patologiczny związek z progresją lub przesadą PD; dlatego receptory glutaminianu są ekscytującymi celami dla nowych projektów leków.

Ocena zarówno pacjentów z PD, jak i mózgów zwierząt wykazała zwiększenie ekspresji mGluR5, co jest proporcjonalnie związane z podwyższonym poziomem agregacji -synukleiny (S) [15], dobrze znanej cechy charakterystycznej PD. W przeciwieństwie do tego, niektóre badania wykazały, że S selektywnie wiąże się z mGluR5, a nie z mGluR3, w swoim regionie N-końcowym i stymuluje zapalenie nerwów, w którym pośredniczy mikroglej [16]. Przeprowadzono małe, jednoośrodkowe próby wysoce specyficznego radiofarmaceutyku mGluR5 w chorobie Parkinsona, aby wyjaśnić związek patologiczny; jednak wynik jest skomplikowany lub niejednoznaczny [17,18]. W tym przeglądzie omówiono najnowsze odkrycia dotyczące mGluR5 w progresji PD, podkreślając jego znaczenie w projektowaniu nowych terapii i diagnozowaniu PD.

pigułki Cistanche

Lokalizacja mGluR grupy I w mózgu

Członkowie grupy I mGluR są rozsiani po całym mózgu. mGluR1 ulega silnej ekspresji w neuronach kory móżdżku, opuszce węchowej, przegrodzie bocznej, gałce bladej, jądrze otoczki, bladości brzusznej, jądrze przedwzrokowym wielkokomórkowym i jądrze wzgórza [19-21]. mGluR5 jest głównie wyrażany w kresomózgowiu, szczególnie w korze mózgowej, hipokampie, podporze, opuszce węchowej, prążkowiu, jądrze półleżącym i jądrze przegrody bocznej [22-24]. Wysoką ekspresję mGluR5 można było zaobserwować w powierzchownym rogu grzbietowym rdzenia kręgowego [8]. W regionie CA3 hipokampa, móżdżku, opuszki węchowej i wzgórza zaobserwowano silną ekspresję mGluR1, podczas gdy mGluR5 ma wysoką ekspresję w regionie CA1 i CA3 hipokampa, kory mózgowej, prążkowia i opuszki węchowej [25] . Badanie porównawcze z wykorzystaniem mózgów szczurów i małp wykazało, że ekspresję mGluR1 o dużej gęstości stwierdzono w błonie komórkowej, podczas gdy masowa ilość mGluR5 była wyrażana w przedziale wewnątrzkomórkowym istoty czarnej. MGluR grupy I związane z błoną osocza są głównie pozasynaptyczne lub ulegają ekspresji w głównym korpusie synaps symetrycznych, GABAergicznych i prążkowiowo u szczurów i małp [21].

Oba receptory wykazały specyficzną dla podtypu zmienność ich lokalizacji i ekspresji podczas rozwoju mózgu [26,27]. Na przykład ekspresja mGluR1 wzrasta stopniowo zarówno w hipokampie, jak i korze nowej w fazie rozwoju [26]. W korze mózgowej ekspresja mGluR5a osiąga szczyt w drugim tygodniu po urodzeniu, a następnie spada [26], podczas gdy poziom mRNA mGluR5b wzrasta po urodzeniu, a ekspresja tego podtypu występuje głównie u dorosłych [28].

Wzór aktywacji i ekspresji mGluR grupy I może odgrywać rolę regulacyjną w różnych aspektach neurogenezy i synaptogenezy podczas fazy rozwoju kory mózgowej [28,29]. Wzorzec rozmieszczenia mGluR grupy I w regionie mózgu odnosi się do ich odrębnych funkcji. Analiza mikroskopowa mGluR1 i mGluR5 wykazała, że ​​są one zlokalizowane poza błonami postsynaptycznymi w pierścieniu okołosynaptycznym wokół połączeń synaptycznych [30]. mGluR grupy I są również obecne w komórkach obwodowych poza mózgiem, regulując sygnalizację nocyceptywną i ból zapalny [31].

Jeśli chodzi o specyficzność komórkową, chociaż większość mGluR ulega ekspresji w komórkach neuronalnych, wyjątkowo mGluR3 i mGluR5 ulegały ekspresji w komórkach glejowych w całym mózgu. Jednak zmienność genotypowa komórek byłaby przyczyną różnicy w ekspresji mGluR w różnych typach komórek. Aby wyjaśnić ten kontekst i stworzyć bazę danych intensywności ekspresji mGluR w różnych typach komórek w korze mózgowej, Zhang i in. (2014) [32] przeprowadzili transkryptom o wysokiej rozdzielczości przy użyciu RNA-Seq oczyszczonych neuronów, astrocytów, mikrogleju i różnych stanów dojrzewania oligodendrocytów z kory myszy. Badanie to wskazuje, że mGluR1 jest głównie wyrażany w neuronach, podczas gdy mGluR5 ma bardziej intensywną ekspresję w astrocytach niż w neuronach w korze mózgowej.

Grupa I sygnalizacji mGluRs w mózgu

Podstawowa sygnalizacja mGluR grupy I

Obaj członkowie grupy I mGluR zawierają domenę zewnątrzkomórkową do naturalnego wiązania ligandu i domenę siedmiotransbłonową (7TM) do wiązania syntetycznego modulatora allosterycznego. Miejsce wiązania ligandu mGluR1 ma strukturę krystaliczną, która oddziela dwie domeny kuliste regionem zawiasowym i wyraża formę spoczynkową lub aktywną receptora odpowiednio otwierając lub zamykając, pod nieobecność ligandu [33]. Struktury krystaliczne ludzkiego mGluR1 i mGluR50 wyizolowanej domeny 7TM zostały dobrze zbadane [34,35]. Co ciekawe, te badania strukturalne wykazały, że mGluR1 ma duże potwierdzenie spinki do włosów w pozycji drugiej pętli zewnątrzkomórkowej, podobnie jak GPCR klasy A. Inną interesującą obserwacją było to, że region transbłonowy mGluR1 może tworzyć dimer w wyniku interakcji TM1–TM1, a te interakcje są stabilizowane przez cząsteczki cholesterolu [34].

Grupa I doniesiono, że aktywacja mGluR indukuje niezliczone odpowiedzi oscylacyjne o różnych częstotliwościach, głównie z powodu pojedynczej reszty aminokwasowej w domenie sprzęgającej białko G mGluR1 (D854) i mGluR5 (T840) [25]. Ponadto zawartość lipidów w błonie komórkowej może mieć wpływ na aktywność mGluR grupy I. Obaj członkowie tej grupy byli obecni w błonach ze środowiskiem wzbogaconym w lipidy [36,37]. Jednak żaden z tych receptorów nie był związany z tratwami bogatymi w lipidy, co sugeruje, że związek może być przejściowy. Badanie wykazało, że ten związek między tratwą lipidową a mGluR1 zależy od zawartości cholesterolu w błonie i może być poprawiony przez wiązanie agonisty [38]. TM5 i trzecia pętla wewnątrzkomórkowa receptora mają motyw wiążący cholesterol, który zwiększa poziom cholesterolu w błonie, wzmacniając aktywację receptora za pośrednictwem agonisty. Jednak spadek poziomu cholesterolu hamuje aktywację sygnalizacji zależnej od mGluR{15}} kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK) [25,38]. Dane te wskazują na asocjację i pozytywną regulację aktywacji sygnalizacji grupy I mGluR przez tratwy lipidowe i cholesterol błonowy.

Herba Cistanche

mGluR grupy I są dodatnio sprzężone z białkiem G G q/11, które w dalszej części stymuluje fosfolipazę C 1 (PLC 1) i aktywuje diacyloglicerol (DAG) oraz -1,4,{6}}trifosforan inozytolu (IP3). Receptory IP3 (IP3R) wyzwalają następnie uwalnianie wewnątrzkomórkowego Ca2plus [8], podczas gdy DAG w błonie plazmatycznej wraz z zewnątrzkomórkowym Ca2plus aktywuje kinazę białkową C (PKC) i aktywuje fosfolipazę D (PLD), fosfolipazę A2 (PLA2) i szlaki kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK) [39]. Aktywacja PKC przez mGluR5 może również stymulować NMDAR [40]. Jednak zależna od receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDAR) aktywacja kalcyneuryny, fosfatazy zależnej od Ca2 plus, odwraca zależną od PKC desensytyzację mGluR5 [41]. Dodatkowo mGluR1 może regulować w górę kaskadę NMDAR w neuronach korowych poprzez aktywację kinazy tyrozynowej bogatej w prolinę (Pyk2) zależnej od Ca2 plus, kalmoduliny i Src [42]. Ponadto istotne są również interakcje z białkami Homera, w których pośredniczy mGluR1/{37}}. Homer może fosforylować IP3 i aktywować receptory rianodyny oraz białka Shank, które są częścią kompleksu białkowego NMDAR [43,44]. Sprzężenie białek Homera i mGluR1/5 również aktywuje Akt poprzez zaangażowanie kinazy 3- fosfoinozytydu (PI3K), kinazy zależnej od fosfoinozytydu (PDK1) i wzmacniacza PI3K (PIKE), co prowadzi do neuroprotekcji (ryc. 1) [45 ,46]. Chociaż mGluR grupy I wiążą się z Gq/11, nadekspresja tych receptorów wykazywała również sprzężenie z Gs i Gi/o. Podobnie wykazano, że mGluR1a sprzęga się z G i/o, prowadząc do stymulacji cAMP w nadeksprymowanych komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) [47]. Ten przykład sugeruje, że mGluR grupy I mogą łączyć się z różnymi białkami G, a zrozumienie ich może ujawnić mechanizmy endogennych receptorów w postaci natywnej, co może również prowadzić do zrozumienia tych mechanizmów receptorów in vivo.

Ponadto mGluR grupy I również modulują kaskadę sygnalizacyjną ERK poprzez stymulowane przez IP 3- uwalnianie Ca2 plus, białka Homera i Pyk2 [48,49]. Aktywacja ERK jest ważna dla modulacji wzrostu, różnicowania i przeżycia komórek, a także dla wzrostu czynników neurotroficznych, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) [50], co wskazuje, że neuroprotekcja za pośrednictwem mGluR grupy I może polegać na aktywacji sygnalizacji ERK. Jednak, jak omówiono powyżej, mGluR5 jest silniej wyrażany w komórkach glejowych niż w neuronach, szczególnie w astrocytach (ryc. 2), gdzie tworzą kompleksy z IP3 i zwiększają wewnątrzkomórkowy Ca2plus, aby ułatwić uwalnianie glutaminianu i przyczynić się do apoptozy astrocytów 51–54]. Badania wykazały również, że aktywacja mGluR5 w astrocytach korowych i hipokampowych może stymulować szlaki MAPK i sygnalizację PLD [55,56]. Selektywna aktywacja mGluR5 przez agonistę hamuje aktywację mikrogleju i związane z tym neurozapalenie i neurotoksyczność poprzez szlak transdukcji sygnału G q [57].

Grupa I Odczulanie mGluR i handel ludźmi

Wiele GPCR przechodzi odczulanie poprzez aktywację szlaku drugiego przekaźnika, aby chronić receptory przed przedłużającą się nadmierną stymulacją. Odczulanie wynika z rozłączenia określonego GPCR z odpowiednim zaangażowanym białkiem G. Oceniono kilka mechanizmów odczulania GPCR, a obserwacje sugerują, że proces ten zależy od kilku faktów, w tym typu receptora, typu ligandu i typu układu [59–61]. Fosforylacja odgrywa kluczową rolę w niektórych odczulaniu GPPCR; fosforylacja prowadzi do wiązania się receptora z białkami adaptorowymi, takimi jak -arestyna, co zakłóca sprzęganie białka G i prowadzi do generacji drugiego szlaku informacyjnego [59]. Dla innych endocytoza odgrywa kluczową rolę w odczulaniu [61].

Do tej pory przetestowano kilka zależnych od kinaz odczulań mGluR grupy I i zaobserwowano, że PKC jest ważna w odczulaniu za pośrednictwem agonisty mGluR grupy I. Na przykład fosforylacja mGluR1a przez PKC prowadzi do desensytyzacji receptora [62]. Co ciekawe, wykazano, że aktywacja PKC wpływa na szlak mGluR1 sprzężony z Gq, ale nie wpływa na sprzęganie receptora ze szlakiem cAMP. Dane te wskazują na selektywną desensytyzację mGluR1 poprzez aktywację PKC [10]. Odczulanie mGluR5 zostało dobrze zbadane, a nie mGluR1. Obecność kilku reszt seryny / treoniny w mGluR5 jest prawdopodobnie zaangażowana w proces odczulania, w którym pośredniczy PKC. mGluR5 ma miejsce wiązania kalmoduliny, a w stanie podstawowym kalmodulina oddziałuje z mGluR5 w regionie miejsc reszt aminokwasowych S881 i S890 receptora, a wykazano, że PKC fosforyluje te dwa miejsca wiązania [63]. W przeciwieństwie do hamowania wiązania kalmoduliny z mGluR5 za pośrednictwem PKC poprzez fosforylację, kalmodulina może hamować zależną od PKC fosforylację receptora [64]. Dane te sugerują, że fosforylacja zależna od PKC i wiązanie kalmoduliny równoważą się wzajemnie. PKA, inna kinaza białkowa zależna od drugiego przekaźnika, wykazuje odwrotny wpływ na proces odczulania grupy I mGluR. Aktywacja PKA powoduje dysocjację białek adaptorowych od C-końca receptora i prowadzi do zahamowania endocytozy receptora i zależnej od agonisty desensytyzacji mGluR1 [62]. W przypadku wielu odczulań GPCR kluczową rolę odgrywają kinazy receptorowe sprzężone z białkiem G (GRK). Fosforylacja, w której pośredniczy GRK, specyficznych reszt receptora skutkuje związaniem -arestyny, która rozprzęga receptor od odpowiednich białek G [59-61]. W kilku badaniach zasugerowano, że GRK mogą regulować odczulanie obu członków grupy I mGluR, gdy są heterologicznie wyrażane w komórkach HEK293 i neuronach pierwotnych [65–67]. GRK2 bierze udział w procesie odczulania mGluR1 i mGluR5, który wydaje się być niezależny od fosforylacji [66,68]. I odwrotnie, GRK4 wykazał selektywną desensytyzację mGluR1 w neuronach Purkinjego móżdżku, ale nie mGluR5 [67]; podobnie GRK5 wpływa na obrót Purkinjego, w którym pośredniczy mGluR{48}}[69]. Ponieważ GRK zazwyczaj nie są ograniczone do ich specyficzności substratowej, znalezienie modyfikacji resztkowej za pośrednictwem GRK w mGluR grupy I było wyzwaniem.

Suplementy Cistanche

Bibliografia

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Receptor glutaminianu metabotropowego 1: aktualne koncepcje i perspektywy. Farmakol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, SY; Haque, JA; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Uraz wywołany środkiem neurotoksycznym w modelu choroby neurodegeneracyjnej: Skoncentruj się na zaangażowaniu receptorów glutaminianu. Przód. Mol. Neuronauka. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Kanały jonowe receptora glutaminianu. Farmakol. Obj. 1999, 51, 7–61.

4. Kołek, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Ewolucja, struktura i mechanizm aktywacji receptorów sprzężonych z białkiem G z rodziny 3 / C. Farmakol. Ter. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutaminian, receptory glutaminianu i dalsze szlaki sygnałowe. Int. J. Biol. nauka 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Ojej, C.; Benquet, P. Metabotropowe receptory glutaminianu: wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe. bież. Opinia. Farmakol. 2007, 7, 56–61.

7. Kołek, J.-P.; Duvoisin, R. Metabotropowe receptory glutaminianu: struktura i funkcje. Neurofarmakologia 1995, 34, 1–26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropowe receptory glutaminianu i choroby neurodegeneracyjne. Farmakol. Rez. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropowe receptory glutaminianu sprzężone z produkcją IP3 pośredniczą w hamowaniu IAHP w neuronach ziarnistych zębów szczura. J. Neurofizjol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Regulacja metabotropowej sygnalizacji receptora glutaminianu, odczulania i endocytozy. Farmakol. Ter. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Odkrywanie funkcji presynaptycznych metabotropowych receptorów glutaminianu w ośrodkowym układzie nerwowym. J. Pharmacol. Do potęgi. Ter. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; On, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT pokazuje regulację w górę mGluR5 w chorobie Parkinsona. J. Neuroobrazowanie 2018, 29, 97–103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; i in. AFQ056 leczenie dyskinez wywołanych lewodopą: wyniki 2 badań z randomizacją i grupą kontrolną. pon. nieporządek. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Przedłużona blokada receptorów glutaminianu NMDA lub mGluR5 zmniejsza zwyrodnienie nigrostriatalne, jednocześnie indukując selektywne zmiany metaboliczne w obwodach zwojów podstawy mózgu w modelu choroby Parkinsona u gryzoni. neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Cena, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askaya, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; i in. Zmiany w ekspresji i sygnalizacji mGluR5 w chorobie ciał Lewy'ego i transgenicznych modelach alfa-synukleinopatii — implikacje dla ekscytotoksyczności. PLoS JEDEN 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Wentylator, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropowy receptor glutaminianu 5 hamuje zapalenie mikrogleju wywołane przez synukleinę w celu ochrony przed neurotoksycznością w chorobie Parkinsona. J. Neurozapalenie 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Wpływ antagonistów mGluR5 na pacjentów z chorobą Parkinsona z dyskinezą indukowaną L-dopą: przegląd systematyczny i metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2018, 10, 262.

18. Crabbe, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Zmieniony potencjał wiązania mGluR5 i stężenie glutaminy w szczurzym modelu 6-OHDA ostrej choroby Parkinsona i dyskinezy wywołanej lewodopą. neurobiol. Starzenie się 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Price, DL Komórkowa lokalizacja metabotropowego receptora glutaminianu w mózgu szczura. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Charakterystyka molekularna nowego metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 sprzężonego z transdukcją sygnału fosforanu inozytolu / Ca2 plus. J. Biol. chemia 1992, 267, 13361-13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Różnicowa lokalizacja subkomórkowa mGluR1a i mGluR5 w istocie czarnej szczura i małpy. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. Immunohistochemiczna lokalizacja metabotropowego receptora glutaminianu, mGluR5, w mózgu szczura. Neuronauka. Łotysz. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, Connecticut; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Dystrybucja immunoreaktywności metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 w mózgu szczura. J. Komp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Historia wewnątrz grupy I metabotropowych receptorów glutaminianu (mGluR). Int. J. Biochem. Biol komórkowy. 2016, 77, 205–212.

25. Katania, MV; Landwehrmeyer, Wielka Brytania; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropowe receptory glutaminianu są różnie regulowane podczas rozwoju. Neuroscience 1994, 61, 481–495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Zróżnicowana dystrybucja metabotropowych receptorów glutaminianu grupy I podczas rozwoju kory szczura. Cereb. Kora 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Zwiększona wczesna ekspresja rozwojowa metabotropowego receptora glutaminianu mGluR5 w mózgu szczura: białko, warianty składania mRNA i dystrybucja regionalna. J. Komp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; Lopez-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Cajal-Retzius komórki we wczesnej postnatalnej korze myszy selektywnie wyrażają funkcjonalne metabotropowe receptory glutaminianu. Eur. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptic Lokalizacja metabotropowych receptorów glutaminianu mGluR1 i mGluR5 na dendrytach i kolcach dendrytycznych w hipokampie szczura. Eur. J. Neurosci. 1996, 8, 1488-1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Peryferyjne grupy I metabotropowych receptorów glutaminianu modulują nocycepcję u myszy. Nat. Neuronauka. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; i in. Transkryptom sekwencjonowania RNA i baza danych splicingu gleju, neuronów i komórek naczyniowych kory mózgowej. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Widoki strukturalne rdzeni wiążących ligand metabotropowego receptora glutaminianu skompleksowanego z antagonistą i zarówno glutaminianem, jak i Gd3 plus. proc. Natl. Acad. nauka USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Czerezow, W.; i in. Struktura metabotropowego receptora glutaminianu klasy C GPCR 1 związanego z modulatorem allosterycznym. Nauka 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; i in. Struktura domeny transbłonowej 5 metabotropowego receptora glutaminianu klasy C GPCR. Nat. Biol komórkowy. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Wzbogać, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropowy receptor glutaminianu typu 1 lokalizuje się we frakcjach błony plazmatycznej bogatej w kaweolinę o niskiej gęstości. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Regulacja Grupy I Metabotropowego Receptora Glutaminianowego Handlu i Sygnalizacji przez Szlak Caveolar/Lipid Raft. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Zależna od agonisty sygnalizacja przez metabotropowe receptory glutaminianu grupy I jest regulowana przez stowarzyszenie z domenami lipidowymi. J. Biol. chemia 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Strukturalne, sygnalizacyjne i regulacyjne właściwości metabotropowych receptorów glutaminianu grupy I: Prototypowa rodzina C Receptory sprzężone z białkiem G. Biochem. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek E.; Browning, doktor medycyny; Macdonald, JF Receptory sprzężone z białkiem G działają poprzez kinazę białkową C i Src w celu regulacji receptorów NMDA. Nat. Neuronauka. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktywacja receptorów NMDA odwraca desensytyzację mGluR5 w układach natywnych i rekombinowanych. Nat. Neuronauka. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzerra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropowy receptor glutaminianu 1-indukował regulację w górę prądu receptora NMDA: mediacja przez szlak kinazy z rodziny Pyk2/Src w neuronach korowych. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Lipa, DJ; Worley, PF Homer wiąże nowatorski motyw bogaty w prolinę i łączy grupę 1 metabotropowych receptorów glutaminianu z receptorami IP3. Neuron 1998, 21, 717-726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; i in. Sprzężenie kompleksów mGluR/Homer i PSD-95 przez rodzinę Shank białek o gęstości postsynaptycznej. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, wzmacniacz kinazy K. PI3 — kompleks Homera łączy kinazę mGluR1 z kinazą PI3, zapobiegając apoptozie neuronów. Nat. Neuronauka. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Aktywacja fosfoinozytydu 3- kinazy-Akt-cel ssaka szlaku sygnałowego rapamycyny jest wymagana w przypadku długotrwałej depresji zależnej od metabotropowego receptora glutaminianu. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Transdukcja sygnału i właściwości farmakologiczne metabotropowego receptora glutaminianu, mGluR1, w transfekowanych komórkach CHO. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Białko rusztowania Homer1b/c łączy metabotropowy receptor glutaminianu 5 z kaskadami kinazy białkowej regulowanymi sygnałem zewnątrzkomórkowym w neuronach. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nikodemo, AA; Pampillo, M.; Ferreira, Litwa; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 rozprzęga sygnalizację białka G receptora metabotropowego glutaminianu, ale ułatwia aktywację ERK1/2. Mol. Mózg 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Efekt troficzny glutaminianu. bież. Szczyt. Med. chemia 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tolle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM Ekspresja i sygnalizacja metabotropowych receptorów glutaminianu grupy I w astrocytach i mikrogleju. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Regulacja w górę czynnika wzrostu sprzężonego z fosfoinozytydem metabotropowego receptora glutaminianu w astrocytach korowych. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan T.; Carmignoto, P. Wewnątrzkomórkowe oscylacje wapnia w astrocytach: wysoce plastyczna, dwukierunkowa forma komunikacji między neuronami a astrocytami In Situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropowe receptory glutaminianu: fizjologia, farmakologia i choroby. rok Wielebny Pharmacol. Toksykol. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Metabotropowe receptory glutaminianu grupy I pośredniczą w stymulacji fosfolipazy D w astrocytach hodowanych na szczurach. J. Neurochem. 1999, 72, 1441-1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Fosforylacja kinazy białkowej aktywowanej mitogenem w hodowanych komórkach glejowych szczura przez stymulację metabotropowych receptorów glutaminianu. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Pożyczka, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Aktywacja metabotropowego receptora glutaminianu 5 hamuje zapalenie i neurotoksyczność związane z mikroglejem. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno V.; Salvatore L.; Melchiorri, D.; Gradini R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Natywne metabotropowe receptory glutaminianu grupy III są sprzężone ze szlakami kinazy białkowej aktywowanej mitogenem/kinazy fosfatydyloinozytolu-3-. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Rola kinaz receptorowych i arestyn w regulacji receptora sprzężonego z białkiem G. rok Wielebny Pharmacol. Toksykol. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Selektywne mechanizmy agonistyczne odczulania GPCR. br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379-S388.

60. Ferguson, SS Rozwijające się koncepcje w endocytozie receptora sprzężonego z białkiem G: Rola w odczulaniu receptora i sygnalizacji. Farmakol. Obj. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Przeciwstawne działanie kinazy białkowej C i kinazy białkowej A na sygnalizację metabotropowego receptora glutaminianu: Selektywne odczulanie szlaku trisfosforanu inozytolu/Ca 2 plus przez fosforylację domeny sprzęgającej receptor-białko G. proc. Natl. Acad. nauka Stany Zjednoczone 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Rola fosforylacji kinazy białkowej C w szybkiej desensytyzacji metabotropowego receptora glutaminianu. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Fosforylacja i wiązanie kalmoduliny metabotropowego receptora glutaminianu podtypu 5 (mGluR5) są antagonistyczne in vitro. J. Biol. chemia 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Receptor sprzężony z białkiem Odczulanie za pośrednictwem kinazy metabotropowego receptora glutaminianu 1A chroni przed śmiercią komórki. J. Biol. chemia 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Modelowanie przestrzenno-czasowe metabotropowego receptora glutaminianu, w którym pośredniczy inozytol 1,4,5- trifosforan, wapń i kinaza białkowa C Oscylacje: Fosforylacja receptora zależnego od kinazy białkowej C nie jest wymagana. J. Biol. chemia 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, kinazy receptorowe sprzężone z białkiem P. G regulują funkcję i ekspresję metabotropowego receptora glutaminianu 5. Neuropharmacology 2003, 44, 699-706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, Litwa; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Niezależna od fosforylacji regulacja metabotropowego receptora glutaminianu 5 Odczulanie i internalizacja przez sprzężoną z białkiem G kinazę receptora 2 w neuronach. J. Biol. chemia 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. Kinaza receptora sprzężona z białkiem G GRK4 pośredniczy w homologicznej desensytyzacji metabotropowych receptorów glutaminianu. FASEB J. 2000, 14, 2569-2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; i in. Dynamiczne zmiany w prążkowiu mGluR1, ale nie mGluR5 podczas patologicznej progresji choroby Parkinsona u transgenicznych szczurów ludzkiej alfa-synukleiny A53T: badanie obrazowania wielu PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* i Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; szofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); Neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Australia

3 Department of Biotechnology, College of Biomedical and Health Science, Research Institute of Inflammatory Diseases (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Korea

* Korespondencja: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plus 82-43-840-3905 (I.-SK); dodać 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: plus 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Ci autorzy przyczynili się w równym stopniu do tej pracy.