Heterogeniczność cukrzycy: komórki B, fenotypy i medycyna precyzyjna: materiały z międzynarodowego sympozjum Kanadyjskiego Instytutu Badań nad Zdrowiem Instytutu Żywienia, Metabolizmu i Cukrzycy oraz Amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia Narodowego Instytutu Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek

Abstrakcyjny

Minęło sto lat od odkrycia insuliny — osiągnięcia, które przekształciło cukrzycę ze śmiertelnej choroby w możliwą do opanowania chorobę przewlekłą. Dziesięciolecia, które upłynęły od tego doniosłego osiągnięcia, przyniosły coraz szybsze innowacje i postęp w badaniach nad cukrzycą i opiece klinicznej. Aby uczcić ważną pracę minionego stulecia i pomóc wytyczyć kurs jej kontynuacji w następnym, Kanadyjski Instytut Badań nad Zdrowiem, Instytut Żywienia, Metabolizmu i Cukrzycy oraz Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych, Narodowy Instytut Cukrzycy i Układu Trawiennego i Choroby nerek zorganizowały niedawno wspólne międzynarodowe sympozjum, w którym uczestniczyła kohorta naukowców o różnych zainteresowaniach i doświadczeniach z obu krajów i spoza nich, aby przedyskutować wspólne dążenie do lepszego zrozumienia heterogeniczności cukrzycy, a tym samym zyskać wiedzę, która umożliwi wyznaczanie nowych kierunków leczenia i profilaktyki cukrzycy . Niniejszy artykuł podsumowuje przebieg tego sympozjum, które obejmowało najnowocześniejsze badania nad różnymi aspektami biologii wysepek, heterogenicznością fenotypów cukrzycowych oraz obecnym stanem i perspektywami medycyny precyzyjnej w cukrzycy.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się, czym jest Cistanche

Wstęp

Minęło 100 lat od odkrycia insuliny – bez wątpienia jednego z najważniejszych osiągnięć medycyny XX wieku. Zanim Frederick G. Banting i jego współpracownicy dokonali tego doniosłego odkrycia, cukrzyca była śmiertelna, pochłaniając życie ludzi, którzy ją rozwinęli, w ciągu kilku miesięcy do kilku lat. Jednak wyizolowanie i ekstrakcja insuliny, a następnie jej komercjalizacja, przekształciły cukrzycę w możliwą do opanowania chorobę przewlekłą, jaką jest dzisiaj, tym bardziej, że postęp terapeutyczny, technologiczny i badania kliniczne w cukrzycy nadal poprawiają zarządzanie cukrzycą.

Rzeczywiście, chociaż odkrycie insuliny na zawsze zmieniło krajobraz cukrzycy, można rozsądnie twierdzić, że współczesna era leczenia cukrzycy tak naprawdę rozpoczęła się dopiero w ostatnim ćwierćwieczu ubiegłego wieku. Na przykład, kto mógł sobie wyobrazić w 1976 r. — ponad 50 lat po pojawieniu się insuliny — że test hemoglobiny glikowanej (HbA1c), po raz pierwszy przeprowadzony w tamtym czasie na pięciu hospitalizowanych pacjentach z cukrzycą (1), stanie się złotym standardem testu do oceny cukrzycy, ustalania wskazań terapeutycznych, a nawet diagnozowania cukrzycy? We wstępnym raporcie opisującym test HbA1c stwierdzono, że „stężenie hemoglobiny A1c wydaje się najlepiej odzwierciedlać średnie stężenie cukru we krwi w ciągu poprzednich tygodni lub miesięcy” oraz że „okresowe monitorowanie poziomu hemoglobiny A1c stanowi użyteczny sposób dokumentowania stopnia kontroli poziomu glukozy metabolizm u pacjentów z cukrzycą” (1). Od czasu opublikowania tego przełomowego artykułu postępy translacyjne, zarówno w zakresie klinicznego zastosowania pomiaru HbA1c, jak i wynikającej z tego poprawy w leczeniu cukrzycy, były imponujące i nastąpiły w znacznie szybszym tempie.

Wydarzyło się tak wiele, że aż trudno uwierzyć, że dopiero w 1993 roku – mniej niż 30 lat temu – opublikowano wyniki Diabetes Control and Complications Trial (2), a świat w pełni zrozumiał zarówno kluczowe znaczenie osiągnięcia prawie prawidłowej kontroli glikemii i istotnej wartości oznaczenia HbA1c w monitorowaniu tego wysiłku. Niecałe 20 lat temu, w 2002 roku, dowiedzieliśmy się z badania naukowego Diabetes Prevention Program (3), że początek cukrzycy typu 2 można opóźnić lub uniknąć poprzez modyfikację stylu życia lub farmakoterapię. A mniej niż 3 lata temu opublikowano kolejne przełomowe badanie, w którym stwierdzono, że kurs leczenia teplizumabem przeciwciałem anty-CD3 może opóźnić progresję klinicznej cukrzycy typu 1 u osób z grupy wysokiego ryzyka (4). Były to wszystkie najważniejsze osiągnięcia badawcze, które dodatkowo zmieniły przebieg leczenia cukrzycy.

Herba Cistanche

Inne ważne przełomy również nastąpiły w krótkich odstępach czasu. Na rynek weszły nowe klasy leków — w szczególności inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 i agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 — oferujące korzyści sercowo-naczyniowe i renoprotekcyjne poza wpływem na glikemię ocenianym na podstawie HbA1c (5). Nastąpił również ogromny postęp w chirurgii bariatrycznej, a Standardy opieki medycznej nad cukrzycą Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) obejmują teraz wytyczne dotyczące jej roli w leczeniu odpowiednich pacjentów z cukrzycą typu 2 (6). Technologia znacząco przyczyniła się również do poprawy leczenia cukrzycy, dzięki imponującym postępom w ciągłym monitorowaniu glikemii (7) oraz pojawieniu się dostępnych na rynku hybrydowych systemów podawania insuliny z zamkniętą pętlą (8). Rozszerzono również bazę wiedzy wspierającą opiekę diabetologiczną, edukację i wsparcie, podkreślając, że nie ma uniwersalnej diety dla osób z cukrzycą (9), uznając, że pacjenci powinni być w centrum uwagi. cyklu podejmowania decyzji klinicznych dotyczących leczenia cukrzycy (10) oraz podkreślając potrzebę łagodzenia nierówności w dystrybucji społecznych uwarunkowań zdrowia i świadczenia opieki medycznej (11).

Wszystkie te zmiany wpłynęły na obecnie zalecane strategie leczenia cukrzycy, co znalazło odzwierciedlenie w wytycznych wielu organizacji zawodowych, w tym Standardach opieki medycznej nad cukrzycą ADA. Łącznie te postępy doprowadziły nas do dzisiejszego bardziej zindywidualizowanego podejścia do leczenia. Na przykładzie cukrzycy typu 2 jesteśmy obecnie zachęcani do oparcia wyboru terapii farmakologicznych na obecności lub braku chorób współistniejących, takich jak miażdżyca układu krążenia i przewlekła choroba nerek, niezależnie od HbA1c pacjenta — zmiana oparta na dotychczasowych dowodach z badań klinicznych . Ponadto zachęca się świadczeniodawców do uwzględniania względnego znaczenia stanu masy ciała każdego pacjenta, ryzyka hipoglikemii i ograniczeń finansowych (12).

Jednak te bardziej zindywidualizowane zalecenia, choć bezcenne, generalnie nie są uważane za „medycynę precyzyjną”, którą można zdefiniować jako „nowe podejście do zapobiegania chorobom i leczenia, które uwzględnia różnice w genach, środowisku i stylu życia ludzi” ( 13). Zasadniczo medycyna precyzyjna to proces stosowania nauk biologicznych w celu dopasowania najbardziej odpowiedniej terapii do najbardziej odpowiedniej osoby w najbardziej odpowiednim czasie. Gdy wkraczamy w drugie stulecie opieki diabetologicznej od czasu odkrycia insuliny, medycyna precyzyjna naprawdę stanowi kolejną granicę dla cukrzycy, aw nadchodzących latach badania nad cukrzycą będą coraz bardziej koncentrować się na rozwijaniu tego podejścia.

Cistanche tubulosa

W 2013 roku Franks i in. (14) stwierdzili, że przyszłość badań nad najlepszym sposobem stratyfikacji medycyny diabetologicznej będzie wymagać pełnego zrozumienia interakcji wszystkich elementów niegenetycznych, na które ludzie mogą być narażeni (odżywianie, aktywność fizyczna, sen, stres itp.) z wymiernymi elementy naszego fizjomu (np. genom, proteom i metabolom). Tylko w ten sposób precyzyjne terapie staną się rutynową częścią postępowania medycznego u wszystkich osób z cukrzycą, tak jak obecnie są one stosowane tylko u osób z rzadkimi monogenowymi postaciami choroby, dla których czynniki fizjonomiczne zostały dokładniej wyjaśnione.

Aby uczcić zakończenie pierwszego stulecia innowacji w dziedzinie cukrzycy i zapoczątkować nową erę, w której medycyna precyzyjna z pewnością rozkwitnie, Instytut Żywienia, Metabolizmu i Cukrzycy Kanadyjskiego Instytutu Badań nad Zdrowiem (CIHRINMD) oraz Narodowy Instytut Zdrowia Stanów Zjednoczonych Instytut Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek (NIH-NIDDK) zorganizował niedawno wspólne sympozjum. Zatytułowana „Heterogeniczność cukrzycy: komórki b, fenotypy i medycyna precyzyjna”, ta pierwsza w historii współpraca między wiodącymi instytutami badawczymi ds. aby lepiej zrozumieć heterogeniczność cukrzycy, a tym samym uzyskać wgląd, który może wytyczyć nowe kierunki w leczeniu i profilaktyce.

Niniejszy artykuł podsumowuje przebieg tego sympozjum.

Kapsułki Cistanche i tabletki Cistanche

Wniosek

Kończąc nasze obchody 100. rocznicy odkrycia insuliny, jesteśmy wdzięczni za wiele ostatnich postępów technologicznych, terapeutycznych i badawczych, które przyczyniły się do poprawy jakości życia osób z cukrzycą i zwiększyły ich szanse na życie wolne od wyniszczających chorób. komplikacje. Teraz wiemy, że możemy zapobiegać zarówno cukrzycy typu 1, jak i typu 2, i jesteśmy w ekscytującym momencie z terapią zastępowania komórek. Pierwsze stulecie innowacji związanych z cukrzycą pozwoliło nam, podobnie jak społeczności naukowej, zapoczątkować nową erę, w której rozkwitnie medycyna precyzyjna. Równie ważne, jak odkrycie insuliny w leczeniu cukrzycy 100 lat temu, tak samo będzie miała medycyna precyzyjna, ponieważ prowadzi nas do dalszych przełomowych osiągnięć w następnym stuleciu.

To sympozjum wzmocniło naszą wiarę w przyszłość, w której obietnica spersonalizowanej medycyny zostanie w pełni zrealizowana. Dyskusja podczas tego sympozjum podkreślała, że ​​kolejne kroki będą wymagały dokładniejszych klasyfikacji diagnostycznych cukrzycy, bardziej szczegółowej identyfikacji podtypów i lepszego wyjaśnienia heterogeniczności schematów leczenia. Jednak uczestnicy sympozjum również wyraźnie uznali, że niezależnie od postępu technologicznego, indywidualne preferencje pacjentów nadal będą wymagały uwzględnienia, a pacjenci powinni i pozostaną w centrum opieki diabetologicznej. Znane powiedzenie, że „medycyna jest sztuką, a nie nauką” jest szczególnie istotne w przypadku medycyny precyzyjnej, ponieważ ostateczny sukces i użyteczność tego podejścia będzie zależeć od zrozumienia zarówno przez świadczeniodawców, jak i akceptacji i interakcji pacjentów. Wierzymy, że dalszy rozwój i ekspansja medycyny precyzyjnej to nowa granica innowacji w cukrzycy w następnym stuleciu.

Bibliografia

1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Korelacja regulacji glukozy i hemoglobiny A1c w cukrzycy. N Engl J Med 1976;295:417–420

2. Nathan DM, Genuth S, Lachin J i in.; Grupa badawcza kontroli cukrzycy i powikłań. Wpływ intensywnego leczenia cukrzycy na rozwój i progresję odległych powikłań cukrzycy insulinozależnej. N Engl J Med 1993;329:977–986

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE i in.; Grupa Badawcza Programu Profilaktyki Cukrzycy. Zmniejszenie częstości występowania cukrzycy typu 2 dzięki zmianie stylu życia lub metforminie. N Engl J Med 2002;346:393–403

4. Herold KC, Bundy BN, Long SA i in.; Grupa badawcza TrialNet ds. cukrzycy typu 1. Przeciwciało anty-CD3, teplizumab, u krewnych zagrożonych cukrzycą typu 1 [poprawka opublikowana w N Engl J Med 2020;382:586]. N Engl J Med 2019;381:603–613

5. Yamada T, Wakabayashi M, Bhalla A i in. Wyniki sercowo-naczyniowe i nerkowe z inhibitorami SGLT-2 w porównaniu z agonistami receptora GLP{2}} u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek: przegląd systematyczny i metaanaliza sieci. Cardiovasc Diabetol 2021;20:14

6. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne. 8. Postępowanie z otyłością w leczeniu cukrzycy typu 2: Standardy opieki medycznej nad cukrzycą — 2021 r. Opieka nad cukrzycą 2021;44(Suppl. 1):S100–S110

7. Rodbard D. Ciągłe monitorowanie glikemii: przegląd ostatnich badań wykazujących poprawę wyników glikemii. Diabetes Technol Ther 2017;19(Suppl. 3): S25–S37

8. Dovc K, Battelino T. Systemy podawania insuliny w pętli zamkniętej u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 1. Opinia eksperta Dostawa leku 2020; 17:157–166

9. Evert AB, Dennison M, Gardner CD i in. Terapia żywieniowa dla dorosłych z cukrzycą lub stanem przedcukrzycowym: raport konsensusu. Opieka nad cukrzycą 2019;42:731–754

10. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne. 4. Kompleksowa ocena medyczna i ocena chorób współistniejących: Standardy opieki medycznej nad cukrzycą — 2021 r. Opieka nad cukrzycą 2021;44(Suppl. 1):S40–S52

11. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA i in. Społeczne uwarunkowania zdrowia i cukrzycy: przegląd naukowy. Opieka nad cukrzycą 2020;44:258–279

12. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne. 9. Farmakologiczne podejście do leczenia glikemii: Standardy opieki medycznej nad cukrzycą — 2021. Opieka nad cukrzycą 2021;44(Suppl. 1):S111–S124

13. Narodowa Biblioteka Lekarska. Czym jest medycyna precyzyjna? Dostęp: 23 lipca 2021 r. Dostępne na stronie https://ghr.nlm.nih.gov/primer/ precisionmedicine/definition

14. Franks PW, Pearson E, Florez JC. Interakcje gen-środowisko i leczenie genowe w cukrzycy typu 2: postęp, pułapki i perspektywy. Opieka nad cukrzycą 2013;36:1413–1421

15. Noguchi GM, Huising MO. Integracja danych wejściowych, które kształtują uwalnianie hormonu wysp trzustkowych. Nat Metab 2019;1:1189–1201

16. Huising MO. Parakrynna regulacja wydzielania insuliny. Diabetologia 2020;63:2057–2063

17. Van der Meulen T, Donaldson CJ, C aceres E, et al. Urocortin3 pośredniczy w zależnej od somatostatyny kontroli ujemnego sprzężenia zwrotnego wydzielania insuliny. Nat Med 2015;21:769–776

18. Blum B, Hrvatin S, Schuetz C, Bonal C, Rezania A, Melton DA. Funkcjonalne dojrzewanie komórek beta charakteryzuje się podwyższonym progiem glukozy i ekspresją urokortyny 3. Nat Biotechnol 2012;30:261–264

19. Croze ML, Flisher MF, Guillaume A i in. Hamująca sygnalizacja receptora wolnego kwasu tłuszczowego 4 w komórkach delta reguluje wydzielanie hormonu wysp trzustkowych u myszy. Mol Metab 2021;45:101166

20. Benninger RKP, Hodson DJ. Nowe zrozumienie heterogeniczności komórek b i funkcji wysepek in situ. Cukrzyca 2018;67:537–547

21. Dybala MP, Hara M. Heterogeniczność ludzkiej wysepki trzustkowej. Cukrzyca 2019;68: 1230–1239

22. Johnston NR, Mitchell RK, Haythorne E, et al. Piasty komórek beta dyktują odpowiedzi wysp trzustkowych na glukozę. Cell Metab 2016;24:389–401

23. van der Meulen T, Mawla AM, DiGruccio MR, et al. Dziewicze komórki beta utrzymują się przez całe życie w niszy neogenicznej w wysepkach trzustkowych. Cell Metab 2017;25:911–926.e6

24. Westacott MJ, Ludin NWF, Benninger RKP. Przestrzennie zorganizowane subpopulacje komórek b kontrolują dynamikę elektryczną na wysepkach Langerhansa. Biophys J 2017;113:1093–1108

25. Kravets V, Dwelet JM, Schleicher WE i in. Funkcjonalna architektura wysp trzustkowych: komórki pierwszej odpowiedzi napędzają odpowiedź pierwszej fazy [Ca21]. bioRxiv. 24 grudnia 2020 [przedruk]. DOI: 10.1101/2020.12.22.424082v1

26. Tong X, Dai C, Walker JT i in. Akumulacja kropelek lipidów w ludzkich wyspach trzustkowych zależy zarówno od wieku, jak i stanu zdrowia dawcy. Cukrzyca 2020;69:342–354

27. Brissova M, Shostak A, Fligner CL i in. Wysepki ludzkie mają mniej naczyń krwionośnych niż wysepki myszy, a gęstość struktur naczyniowych wysepek jest zwiększona w cukrzycy typu 2. J Histochem Cytochem 2015;63:637–645

28. Murakami T, Hitomi S, Ohtsuka A, Taguchi T, Fujita T. Trzustkowe systemy portali insulinowo-cynarowych u ludzi, szczurów i niektórych innych ssaków: skaningowa mikroskopia elektronowa odlewów naczyniowych. Microsc Res Tech 1997;37:478–488

29. Almac¸a J, Weitz J, Rodriguez-Diaz R, Pereira E, Caicedo A. Perycyt wyspy trzustkowej reguluje średnicę naczyń włosowatych i miejscowy przepływ krwi. Cell Metab 2018;27:630–644.e4

30. Baskin DG. Historyczna perspektywa identyfikacji typów komórek w wysepkach trzustkowych Langerhansa za pomocą barwienia i technik histochemicznych. J Histochem Cytochem 2015;63: 543–558

31. Rickels MR, Norris AW, Hull RL. Opowieść o dwóch trzustkach: patologii zewnątrzwydzielniczej i dysfunkcji endokrynologicznej. Diabetologia 2020;63:2030–2039

32. Hull RL, Gibson RL, McNamara S i in. Immunoreaktywność wysepek z interleukiną-1b jest wczesną cechą mukowiscydozy, która może przyczyniać się do niewydolności limfocytów B. Opieka nad cukrzycą 2018;41:823–830

33. Bogdani M, Blackman SM, Ridaura C, Bellocq JP, Powers AC, Aguilar-Bryan L. Nieprawidłowości strukturalne wysepek od bardzo małych dzieci z mukowiscydozą mogą przyczyniać się do cukrzycy związanej z mukowiscydozą. Reprezentant nauki 2017;7:17231

34. Hart NJ, Aramandla R, Poffenberger G, et al. Cukrzyca związana z mukowiscydozą jest spowodowana utratą wysp trzustkowych i stanem zapalnym. JCI Insight 2018;3:e98240

35. Księżyc JS, Won KC. Dysfunkcja komórek a trzustki w cukrzycy typu 2: stare dzieci w bloku. Cukrzyca Metab J 2015;39:1–9

36. Camunas-Soler J, Dai XQ, Hang Y i in. Patch-seq łączy transkryptomy jednokomórkowe z dysfunkcją ludzkich wysepek w cukrzycy Cell Metab 2020;31:1017–1031.e4

37. Dai XQ, Camunas-Soler J, Briant LJB i in. Heterogenne upośledzenie funkcji komórek α w cukrzycy typu 2 jest związane ze stanem dojrzewania komórek. bioRxiv. 8 kwietnia 2021 [przedruk]. DOI: 10.1101/ 2021.04.08.435504

38. Gorn L, Faradji RN, Messinger S i in. Wpływ przeszczepu wysp trzustkowych na kontrolę glikemii, o czym świadczy system ciągłego monitorowania glikemii. J Diabetes Sci Technol 2008;2:221–228

39. Latres E, Finan DA, Greenstein JL, Kowalski A, Kieffer TJ. Nawigacja dwiema drogami do normalizacji glukozy w cukrzycy: automatyczne urządzenia do podawania insuliny i terapia komórkowa. Cell Metab 2019;29:545–563

40. Naftanel MA, Harlan DM. Przeszczep wysp trzustkowych. PLoS Med 2004;1:e58; quiz e75

41. McCall M, Shapiro AMJ. Aktualne informacje na temat transplantacji wysepek. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007823

42. Krentz NAJ, van Hoof D, Li Z i in. Fosforylacja NEUROG3 łączy różnicowanie wewnątrzwydzielnicze z cyklem komórkowym progenitorów trzustki. Dev Cell 2017;41:129–142.e6

43. Krentz NAJ, Lee MYY, Xu EE i in. Profilowanie transkryptomu pojedynczej komórki mysich i pochodzących z hESC progenitorów trzustki. Raporty o komórkach macierzystych 2018;11:1551–1564

44. Balboa D, Barsly T, Lithovius V i in. Funkcjonalne, metaboliczne i transkrypcyjne dojrzewanie komórek beta pochodzących z komórek macierzystych. bioRxiv. 1 kwietnia 2021 [przedruk]. DOI: 10.1101/ 2021.03.31.437748

45. Nair GG, Liu JS, Russ HA i in. Rekapitulacja grupowania komórek endokrynnych w hodowli sprzyja dojrzewaniu komórek b pochodzących z ludzkich komórek macierzystych. Nat Cell Biol 2019;21:263–274

46. ​​Veres A, Faust AL, Bushnell HL i in. Wykres tożsamości komórkowej podczas różnicowania ludzkich komórek b in vitro. Przyroda 2019:569:368–373

47. Bonner-Weir S, Orci L. Nowe perspektywy mikrounaczynienia wysepek Langerhansa u szczura. Cukrzyca 1982;31:883–889

48. Reinert RB, Cai Q, Hong JY i in. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego koordynuje unerwienie wysepek poprzez rusztowanie naczyniowe. Rozwój 2014;141:1480–1491

49. Lin RZ, Moreno-Luna R, Li D, Jaminet SC, Greene AK, Melero-Martin JM. Ludzkie komórki tworzące kolonie śródbłonka służą jako mediatory troficzne do wszczepienia mezenchymalnych komórek macierzystych poprzez sygnalizację parakrynną. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111: 10137–10142

50. Lin RZ, Lee CN, Moreno-Luna R i in. Niezapalne neutrofile żywiciela pośredniczą we wszczepianiu bioinżynierii sieci naczyniowych. Nat Biomed Eng 2017;1:0081

51. Wang K, Lin RZ, Hong X i in. Solidne różnicowanie ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych w komórki śródbłonka poprzez czasową modulację ETV2 zmodyfikowanym mRNA. Nauka Adv 2020;6: eaba7606

52. Yoshihara E, O'Connor C, Gasser E i in. Ludzkie organoidy podobne do wysepek, które unikają odporności, łagodzą cukrzycę Przyroda 2020;586:606–611

53. Pedraza E, Brady AC, Fraker CA i in. Makroporowate trójwymiarowe rusztowania PDMS do pozawątrobowych przeszczepów wysepek. Przeszczep komórek 2013;22:1123–1135

54. Tomei AA, Manzoli V, Fraker CA i in. Projekt urządzenia i optymalizacja materiałów powłoki konforemnej dla wysepek Langerhansa. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:10514–10519

55. Coronel MM, Geusz R, Stabler CL. Łagodzenie stresu niedotlenienia wysp trzustkowych za pomocą biomateriału wytwarzającego tlen in situ. Biomateriały 2017;129:139–151

56. Stabler CL, Li Y, Stewart JM, Keselowski BG. Inżynieria biomateriałów immunomodulujących dla cukrzycy typu 1. Nat Rev Mater 2019;4:429–450

57. Moya ML, Hsu YH, Lee AP, Hughes CCW, George SC. Perfundowane in vitro sieci ludzkich naczyń włosowatych. Tissue Eng Part C Methods 2013;19: 730–737

58. Oram RA, Sims EK, Evans-Molina C. Komórki beta w cukrzycy typu 1: masa i funkcja; śpiący czy martwy? Diabetologia 2019;62:567–577

59. Tersey SA, Nishiki Y, Templin AT i in. Stres retikulum endoplazmatycznego komórek b wysepek poprzedza początek cukrzycy typu 1 w modelu myszy z cukrzycą bez otyłości. Cukrzyca 2012;61:818–827

60. Marhfour I, Lopez XM, Lefkaditis D i in. Ekspresja markerów stresu retikulum endoplazmatycznego w wyspach trzustkowych pacjentów z cukrzycą typu 1. Diabetologia 2012;55:2417–2420

61. Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. Ukierunkowana eliminacja starzejących się komórek beta zapobiega cukrzycy typu 1. Cell Metab 2019;29:1045–1060.e10

62. Herold KC, Gitelman S, Greenbaum C i in.; Grupa badawcza sieci tolerancji immunologicznej ITN007AI. Leczenie pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 pojedynczym cyklem podawania mAb anty-CD3 Teplizumab pozwala zachować produkcję insuliny przez okres do 5 lat. Clin Immunol 2009;132:166-173

63. Komitet Redakcyjny Grupy Badawczej ds. Cukrzycy Typu 1 TrialNet Doustnej Insuliny; Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ. Wpływ doustnej insuliny na profilaktykę cukrzycy u krewnych pacjentów z cukrzycą typu 1: randomizowane badanie kliniczne. JAMA 2017;318: 1891–1902

64. Linsley PS, Greenbaum CJ, Nepom GT. Odkrywanie ścieżek do spersonalizowanych terapii w cukrzycy typu 1. Cukrzyca 2021;70:831–841

65. Evans-Molina C, Sims EK, DiMeglio LA i in.; Grupa badawcza TrialNet ds. cukrzycy typu 1. b Dysfunkcja komórek występuje ponad 5 lat przed rozpoznaniem cukrzycy typu 1. JCI Insight 2018;3:e120877

66. Sims EK, Bahnson HT, Nyalwidhe J i in.; Grupa badawcza T1D Exchange Residual C-peptyd. Wydzielanie proinsuliny jest stałą cechą cukrzycy typu 1. Opieka nad cukrzycą 2019;42:258–264

67. Rodriguez-Calvo T, Chen YC, Verchere CB i in. Zmienione przetwarzanie i wydzielanie prohormonu przez komórki b w cukrzycy typu 1. Cukrzyca 2021;70: 1038–1050

68. Sims EK, Chaudhry Z, Watkins R i in. Podwyższony stosunek proinsuliny do peptydu w surowicy na czczo poprzedza początek cukrzycy typu 1. Opieka nad cukrzycą 2016;39:1519–1526

69. Krishnan P, Syed F, Jiyun Kang N, Mirmira RG, Evans-Molina C. Profilowanie RNA z egzosomów pochodzących z ludzkich wysepek w modelu cukrzycy typu 1. Int J Mol Sci 2019;20:5903

70. Engin F, Yermalovich A, Nguyen T, et al. Przywrócenie niesfałdowanej odpowiedzi białkowej w komórkach b trzustki chroni myszy przed cukrzycą typu 1 [opublikowana korekta pojawia się w Sci Transl Med 2013;5:214e11]. Sci Transl Med 2013;5:211ra156

71. Lee H, Lee YS, Harenda Q i in. Odróżnicowanie komórek beta wywołane delecją IRE1a zapobiega cukrzycy typu 1 Cell Metab 2020;31: 822–836.e5

72. Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB Jr, et al. Przyspieszenie starzenia się komórek b determinuje cukrzycę, a senoliza poprawia wyniki choroby. Cell Metab 2019;30:129–142.e4

73. Brawerman G, Thompson PJ. Terapie komórkami beta w zapobieganiu cukrzycy typu 1: od ławki do łóżka. Biomolekuły 2020;10:1681

74. Chen J, Hui ST, Couto FM i in. Niedobór białka oddziałującego z tioredoksyną indukuje sygnalizację Akt/Bcl-xL i masę komórek beta trzustki oraz chroni przed cukrzycą. FASEB J 2008; 22:3581–3594

75. Xu G, Chen J, Jing G, Shalev A. Zapobieganie utracie komórek b i cukrzycy za pomocą blokerów kanału wapniowego. Cukrzyca 2012;61:848–856

76. Ovalle F, Grimes T, Xu G i in. Werapamil i funkcja komórek beta u dorosłych z cukrzycą typu 1 o niedawnym początku. Nat Med 2018;24:1108–1112

77. Thielen LA, Chen J, Jing G i in. Identyfikacja przeciwcukrzycowej, dostępnej doustnie małej cząsteczki, która reguluje ekspresję TXNIP i działanie glukagonu. Cell Metab 2020;32: 353–365.e8

78. McCarthy MI. Malowanie nowego obrazu spersonalizowanej medycyny na cukrzycę. Diabetologia 2017;60:793–799

79. Wasserfall C, Nead K, Mathews C, Atkinson MA. Hipoteza progowa: rozwiązanie równania wychowania vs natury w cukrzycy typu 1. Diabetologia 2011;54:2232–2236

80. Leete P, Oram RA, McDonald TJ i in.; Zespół badawczy TIGI. Badania insuliny i proinsuliny w trzustce i surowicy potwierdzają istnienie neuropatologicznych endotypów cukrzycy typu 1 związanych z wiekiem w chwili rozpoznania. Diabetologia 2020;63:1258–1267

81. Jacobsen LM, Bocchino L, Evans-Molina C i in. Ryzyko progresji do cukrzycy typu 1 jest bardzo zmienne u osób z wieloma autoprzeciwciałami po badaniu przesiewowym. Diabetologia 2020;63:588–596

82. Leete P, Willcox A, Krogvold L i in. Zróżnicowane profile zapalenia wysp trzustkowych określają stopień zniszczenia komórek β i wiek wystąpienia cukrzycy typu 1. Cukrzyca 2016;65:1362–1369

83. Redondo MJ, Steck AK, Sosenko J i in.; Type 1 Diabetes TrialNet Study Group. Czynnik transkrypcyjny 7-jak polimorfizm genu 2 (TCF7L2) i progresja od pojedynczego do wielu pozytywnych autoprzeciwciał u osób zagrożonych cukrzycą typu 1. Opieka nad cukrzycą 2018;41:2480–2486

84. Ferrara-Cook C, Geyer SM, Evans-Molina C i in.; Grupa badawcza TrialNet ds. cukrzycy typu 1. Nadmiar BMI przyspiesza autoimmunizację wysp trzustkowych u starszych dzieci i młodzieży. Opieka nad cukrzycą 2020;43:580–587

85. Ziegler AG, Rewers M, Simell O i in. Serokonwersja do autoprzeciwciał wielowyspowych i ryzyko progresji do cukrzycy u dzieci. JAMA 2013;309:2473–2479

86. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA i in. Insulinooporność u nastolatków z cukrzycą typu 1 i jej związek z czynnością układu sercowo-naczyniowego. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: 513–521

87. Nadeau KJ, Zeitler PS, Bauer TA i in. Insulinooporność u młodzieży z cukrzycą typu 2 wiąże się z upośledzoną zdolnością wysiłkową. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3687–3695

88. DZISIAJ Grupa Studyjna. Szybki wzrost nadciśnienia tętniczego i nefropatii u młodzieży z cukrzycą typu 2: badanie kliniczne TODAY. Opieka nad cukrzycą 2013;36:1735–1741

89. Konsorcjum RISE. Kontrasty metaboliczne między młodzieżą a dorosłymi z upośledzoną tolerancją glukozy lub świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2: I. obserwacje z użyciem klamry hiperglikemicznej. Opieka nad cukrzycą 2018;41:1696–1706

90. Konsorcjum RISE. Kontrasty metaboliczne między młodzieżą a dorosłymi z upośledzoną tolerancją glukozy lub niedawno rozpoznaną cukrzycą typu 2: II. Obserwacje z wykorzystaniem doustnego testu obciążenia glukozą. Opieka nad cukrzycą 2018;41:1707–1716

91. DZISIAJ Grupa Studyjna. Badanie kliniczne mające na celu utrzymanie kontroli glikemii u młodzieży z cukrzycą typu 2. N Engl J Med 2012;366:2247–2256

92. Bjornstad P, Hughan K, Kelsey MM i in. Wpływ leczenia chirurgicznego i medycznego na cukrzycową chorobę nerek w ciągu 5 lat u ciężko otyłych nastolatków z cukrzycą typu 2. Opieka nad cukrzycą 2020;43:187–195

93. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Częstość występowania cukrzycy wtórnej do chorób trzustki (typ 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012;28:338–342

94. Woodmansey C, McGovern AP, McCullough KA i in. Częstość występowania, dane demograficzne i charakterystyka kliniczna cukrzycy zewnątrzwydzielniczej trzustki (typ 3c): retrospektywne badanie kohortowe. Opieka nad cukrzycą 2017;40:1486–1493

95. Pendharkar SA, Mathew J, Petrov MS. Zależna od wieku i płci częstość występowania cukrzycy związanej z chorobami zewnątrzwydzielniczej trzustki: badanie populacyjne. Dig Liver Dis 2017;49:540–544

96. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG i in.; Uczestnicy Konferencji Rekomendacji PancreasFest. Wykrywanie, ocena i leczenie cukrzycy w przewlekłym zapaleniu trzustki: zalecenia z PancreasFest 2012. Pancreatology 2013;13:336–342

97. Bellin MD, Whitcomb DC, Abberbock J i in. Charakterystyka pacjenta i choroby związana z obecnością cukrzycy u dorosłych z przewlekłym zapaleniem trzustki w Stanach Zjednoczonych. Am J Gastroenterol 2017;112:1457-1465

98. Cho J, Scragg R, Petrov MS. Cukrzyca po zapaleniu trzustki wiąże się z większym ryzykiem raka trzustki niż cukrzyca typu 2: wynika z ogólnokrajowego rejestru nowotworów. Opieka nad cukrzycą 2020;43: 2106–2112

99. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE i in. Rozpowszechnienie rozpoznanej cukrzycy u dorosłych według typu cukrzycy: Stany Zjednoczone, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:359–361

100. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne. 2. Klasyfikacja i diagnostyka cukrzycy: Standardy opieki medycznej nad cukrzycą — 2021 r. Opieka nad cukrzycą 2021;44(Suppl. 1):S15–S33

101. Riddle MC, Philipson LH, Rich SS i in. Cukrzyca monogenowa: od wglądu genetycznego do precyzji opartej na populacji w przypadku. Refleksje z Forum Ekspertów Redakcji Diabetes Care. Opieka nad cukrzycą 2020;43:3117–3128

102. Udler MS. Cukrzyca typu 2: wiele genów, wiele chorób. Curr Diab Rep 2019;19:55

103. Lango Allen H, Johansson S, Ellard S, et al. Wielogenowe warianty ryzyka podatności na cukrzycę typu 2 modyfikują wiek w chwili rozpoznania cukrzycy monogenowej HNF1A. Cukrzyca 2010;59: 266–271

104. Udler MS, McCarthy MI, Florez JC, Mahajan A. Oceny ryzyka genetycznego w diagnostyce cukrzycy i medycynie precyzyjnej. Endocr Rev 2019;40: 1500–1520

105. Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R i in.; Konsorcja AMP-T2D-GENES. Determinanty penetracji i zmiennej ekspresji w monogenicznych warunkach metabolicznych w 77 184 egzomach. Nat Commun 2021;12:3505

106. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M, et al. Loci genetyczne cukrzycy typu 2 poinformowane przez powiązania wielocechowe wskazują na mechanizmy i podtypy choroby: miękka analiza skupień. PLoS Med 2018;15:e1002654

107. Narodowy Instytut Cukrzycy i Chorób Przewodu Pokarmowego i Nerek. Celem badania RADIANT jest rzucenie światła na nietypowe formy cukrzycy. Dostęp 30 czerwca 2021 r. Dostępne na stronie https://www.niddk.nih.gov/health-information/profesjonaliści/diabetes-discoveries-practice/radiant-study-aims-to-shine-light-on-unusual-forms of- cukrzyca

108. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J i in. Postępowanie w hiperglikemii w cukrzycy typu 2, 2018: raport konsensusu American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD). Opieka nad cukrzycą 2018;41:2669–2701

109. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A i in. 2019 Aktualizacja postępowania w hiperglikemii w cukrzycy typu 2, 2018: konsensus raportu Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego (ADA) i Europejskiego Stowarzyszenia Badań nad Cukrzycą (EASD). Opieka nad cukrzycą 2020;43:487–493

110. Dennis JM, Henley WE, Weedon MN i in.; Konsorcjum MASTERMIND. Płeć i BMI zmieniają korzyści i ryzyko związane z pochodnymi sulfonylomocznika i tiazolidynodionami w cukrzycy typu 2: ramy oceny stratyfikacji przy użyciu rutynowych danych klinicznych i indywidualnych badań. Opieka nad cukrzycą 2018;41: 1844–1853

111. Dennis JM, Shields BM, Hill AV i in.; Konsorcjum MASTERMIND. Medycyna precyzyjna w cukrzycy typu 2: kliniczne markery insulinooporności są związane ze zmienioną krótko- i długoterminową odpowiedzią glikemiczną na terapię inhibitorem DPP{4}}. Opieka nad cukrzycą 2018;41:705–712

112. Dennis JM. Medycyna precyzyjna w cukrzycy typu 2: wykorzystanie zindywidualizowanych modeli prognostycznych do optymalizacji doboru leczenia. Cukrzyca 2020;69:2075–2085

113. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Chirurgia metaboliczna a konwencjonalna terapia medyczna u pacjentów z cukrzycą typu 2: 10-letnia obserwacja otwartego, jednoośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania. Lancet 2021;397: 293–304

114. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP i in.; STAMPED Śledczy. Chirurgia bariatryczna a intensywna terapia medyczna cukrzycy: 5-rok wyników. N Engl J Med 2017;376:641–651

115. Aminian A. Rękawowa resekcja żołądka: metaboliczna procedura chirurgiczna z wyboru? Trendy Endocrinol Metab 2018;29:531–534

116. Jackness C, Karmally W, Febres G, et al. Bardzo niskokaloryczna dieta naśladuje wczesny korzystny wpływ bypassu żołądka Roux-en-Y na wrażliwość na insulinę i funkcję komórek B u pacjentów z cukrzycą typu 2. Cukrzyca 2013;62:3027–3032

117. Yoshino M, Kayser BD, Yoshino J i in. Wpływ diety w porównaniu z obejściem żołądka na funkcje metaboliczne w cukrzycy. N Engl J Med 2020;383: 721–732

118. Hofsø D, Fatima F, Borgeraas H, et al. Bypass żołądka a rękawowa resekcja żołądka u pacjentów z cukrzycą typu 2 (Oseberg): jednoośrodkowa, podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana próba. Lancet Cukrzyca Endocrinol 2019;7:912–924

119. Aminian A, Vidal J, Salminen P i in. Późny nawrót cukrzycy po operacji bariatrycznej: nierzadki, ale nie niepowodzenie. Opieka nad cukrzycą 2020; 43:534–540

120. Still CD, Wood GC, Benotti P i in. Przedoperacyjne przewidywanie remisji cukrzycy typu 2 po operacji pomostowania żołądka Roux-en-Y: retrospektywne badanie kohortowe. Lancet Cukrzyca Endocrinol 2014;2:38–45

121. Aron-Wisnewsky J, Sokolovska N, Liu Y, et al. Zaawansowany wynik DiaRem poprawia prognozę remisji cukrzycy 1- rok po wykonaniu bajpasu żołądka Roux-en-Y. Diabetologia 2017;60: 1892–1902

122. Plaeke P, Beunis A, Ruppert M, De Man JG, De Winter BY, Hubens G. Przegląd, porównanie wydajności i walidacja modeli przewidujących remisję cukrzycy typu 2 po operacji bariatrycznej w populacji Europy Zachodniej. Obes Surg 2021; 31: 1549–1560

123. Chen R, Mias GI, Li-Pook-Than J, et al. Profilowanie omiki osobistej ujawnia dynamiczne fenotypy molekularne i medyczne. komórka 2012; 148:1293-1307

124. Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, et al. Wzdłużna multiomika dynamiki mikroorganizmów gospodarza w stanie przedcukrzycowym. Przyroda 2019;569:663–671

125. Piening BD, Zhou W, Contrepois K, et al. Integracyjne profile osobistych omów w okresach przyrostu i utraty wagi. Cell Syst 2018;6: 157–170.e8

126. Ahadi S, Zhou W, Schüssler-Fiorenza Rose SM, et al. Osobiste markery starzenia i genotypy ujawnione przez głębokie profilowanie podłużne. Nat Med 2020;26:83–90

127. Li X, Dunn J, Salins D i in. Cyfrowe zdrowie: śledzenie budowy ciała i aktywności za pomocą bioczujników do noszenia ujawnia przydatne informacje dotyczące zdrowia. PLoS Biol 2017;15:e2001402

128. Schussler-Fiorenza Rose SM, Contrepois K, Moneghetti KJ, et al. Podłużne podejście do dużych zbiorów danych dla precyzyjnego zdrowia. Nat Med 2019; 25:792–804

129. Hall H, Perelman D, Breschi A i in. Glukotypy ujawniają nowe wzorce rozregulowania glukozy. PLoS Biol 2018;16:e2005143

130. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Różnice etniczne w częstości występowania stanu przedcukrzycowego wśród imigrantów do Kanady: populacyjne badanie kohortowe. BMC Środ. 2019;17:100

131. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Zróżnicowanie etniczne konwersji stanu przedcukrzycowego na cukrzycę wśród populacji imigrantów w stosunku do mieszkańców urodzonych w Kanadzie: populacyjne badanie kohortowe. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e000907

132. Chiu M, Austin PC, Manuel DG, Shah BR, Tu JV. Wyprowadzenie punktów odcięcia BMI specyficznych dla grupy etnicznej w celu oceny ryzyka cukrzycy. Opieka nad cukrzycą 2011;34: 1741–1748

133. Weisman A, Tu K, Yong J, et al. Walidacja algorytmu cukrzycy typu 1 przy użyciu elektronicznej dokumentacji medycznej i danych administracyjnych dotyczących opieki zdrowotnej w celu zbadania częstości występowania i rozpowszechnienia cukrzycy typu 1 w Ontario w Kanadzie. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e001224

134. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, Pyorála K, Laakso M. Śmiertelność z powodu choroby niedokrwiennej serca u osób z cukrzycą typu 2 i osób bez cukrzycy z lub bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego. N Engl J Med 1998;339:229-234

135. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Związek między wiekiem a chorobami układu krążenia u mężczyzn i kobiet z cukrzycą w porównaniu z osobami bez cukrzycy: populacyjne retrospektywne badanie kohortowe. Lancet 2006;368:29–36

136. Rawshani A, Sattar N, Franz en S, et al. Nadmierna śmiertelność i choroby sercowo-naczyniowe u młodych dorosłych z cukrzycą typu 1 o wieku w momencie zachorowania: ogólnokrajowe, oparte na rejestrach badanie kohortowe. Lancet 2018;392:477–486 137. Ravaut M, Sadeghi H, Leung KK i in. Przewidywanie niekorzystnych wyników związanych z powikłaniami cukrzycy za pomocą uczenia maszynowego przy użyciu administracyjnych danych zdrowotnych. NPJ Digit Śr 2021;4:24

138. Booth GL, Creatore MI, Moineddin R i in. Dzielnice, w których nie można chodzić, ubóstwo i ryzyko cukrzycy wśród niedawnych imigrantów do Kanady w porównaniu z mieszkańcami długoterminowymi. Opieka nad cukrzycą 2013;36:302–308

139. Creatore MI, Glazier RH, Moineddin R i in. Związek chodzenia po okolicy ze zmianą nadwagi, otyłości i cukrzycy. JAMA 2016;315:2211–2220

140. Booth GL, Luo J, Park AL, Feig DS, Moineddin R, Ray JG. Wpływ temperatury otoczenia na ryzyko cukrzycy ciążowej. CMAJ 2017;189:E682–E689

141. Chung WK, Erion K, Florez JC i in. Medycyna precyzyjna w cukrzycy: raport konsensusu American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD). Opieka nad cukrzycą 2020;43:1617–1635

142. Whitcomb DC. Podkład do medycyny precyzyjnej dla złożonych chorób przewlekłych. Clin Transl Gastroenterol 2019;10:e00067

143. Kodama K, Zhao Z, Toda K i in. Oparte na ekspresji badanie asocjacyjne całego genomu łączy białko wiążące witaminę D z autoantygennością w cukrzycy typu 1. Cukrzyca 2016;65:1341–1349

144. Kodama K, Horikoshi M, Toda K i in. Oparte na ekspresji badanie asocjacyjne całego genomu łączy receptor CD44 w tkance tłuszczowej z cukrzycą typu 2. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:7049–7054

145. Peterson TA, Fontil V, Koliwad SK, Patel A, Butte AJ. Ilościowe zróżnicowanie wykorzystania leczenia cukrzycy typu 2 w pięciu głównych systemach opieki zdrowotnej Uniwersytetu Kalifornijskiego. Opieka nad cukrzycą 2021;44:908–914

146. Rajkomar A, Oren E, Chen K i in. Skalowalne i dokładne głębokie uczenie się z elektroniczną dokumentacją medyczną. NPJ Digit Med 2018;1:18

147. Florez JC. Medycyna precyzyjna w cukrzycy: czy już czas? Opieka nad cukrzycą 2016;39:1085–1088

148. Ahlqvist E, Storm P, Karajamakaki A, et al. Nowe podgrupy cukrzycy u dorosłych i ich związek z wynikami: oparta na danych analiza skupień sześciu zmiennych. Lancet Cukrzyca Endocrinol 2018;6:361–369

William T. Cefalu, 1 Dana K. Andersen, 2 Guillermo Arreaza-Rub ın, 1 Christopher L. Pin, 3 Sheryl Sato, 1 C. Bruce Verchere, 4–6 Minna Woo, 7–9 i Norman D. Rosenblum, 10 –12 w imieniu komitetu planowania sympozjum, moderatorów i prelegentów

1 Oddział Cukrzycy, Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Narodowy Instytut Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek, Narodowy Instytut Zdrowia, Bethesda, MD

2 Oddział Chorób Trawiennych i Żywienia, Narodowy Instytut Cukrzycy i Chorób Trawiennych i Nerek, Narodowy Instytut Zdrowia, Bethesda, MD

3 Wydziały Fizjologii i Farmakologii, Pediatrii i Onkologii, University of Western Ontario oraz Oddział Genetyki i Rozwoju, Instytut Badań Zdrowia Dziecka, Lawson Health Research Institute, Londyn, Ontario, Kanada

4 Oddziały Chirurgii i Patologii oraz Medycyny Laboratoryjnej, Uniwersytet Kolumbii Brytyjskiej, Vancouver, Kolumbia Brytyjska, Kanada

5 BC Children's Hospital, Vancouver, Kolumbia Brytyjska, Kanada

6 Centrum Medycyny Molekularnej i Terapii UBC, Vancouver, Kolumbia Brytyjska, Kanada

7 Wydziałów Medycyny i Immunologii, University of Toronto, Toronto, Ontario, Kanada

8 Oddział Endokrynologii i Metabolizmu, Uniwersytecka Sieć Zdrowia i Sinai Health System, Toronto, Ontario, Kanada

9 Toronto General Hospital Research Institute, Toronto, Ontario, Kanada