Zwrócenie uwagi na układ odpornościowy i stres w przypadku dużych zaburzeń depresyjnych, chorób Parkinsona i Alzheimera w związku z serotoniną, część 1

Abstrakcyjny:

Uznano, że zarówno stres, jak i reakcje immunologiczne są ważnymi czynnikami powodującymi różnorodne zaburzenia neurologiczne. Co więcej, ważną rolę odgrywa kilka neuroprzekaźników, które łączą te czynniki z kilkoma chorobami neurologicznymi, ze szczególnym uwzględnieniem serotoniny. W związku z tym wiadomo, że brak równowagi w stresorach może sprzyjać różnym patologiom neuropsychiatrycznym lub neurodegeneracyjnym.

Istnieje bardzo ścisły związek między odpowiedzią immunologiczną a pamięcią. Nasz układ odpornościowy to mechanizm obronny organizmu, który chroni nas przed zarazkami, wirusami, bakteriami i innymi patogenami. Jednak ostatnie badania pokazują, że układ odpornościowy może również wpływać na naszą pamięć i zdolności poznawcze.

Jedno z badań wykazało silny związek między zmniejszoną aktywnością układu odpornościowego a pogorszeniem funkcji poznawczych u osób starszych. Sugeruje to, że wraz z wiekiem funkcja naszego układu odpornościowego zaczyna się pogarszać, co może prowadzić do pogorszenia funkcji poznawczych. Ponadto podobne zjawisko występuje u niektórych osób cierpiących na choroby autoimmunologiczne. U tych pacjentów mogą wystąpić objawy, takie jak zaburzenia funkcji poznawczych i utrata pamięci, co może być spowodowane atakiem układu odpornościowego na neurony i komórki odpornościowe w mózgu.

Jednak pozytywne badania pokazują również, że układ odpornościowy może również poprawiać naszą pamięć i zdolności poznawcze. Jedno z badań wykazało, że zwiększenie aktywności układu odpornościowego poprzez szczepienie może znacznie poprawić pamięć i zdolności poznawcze u osób starszych. Dzieje się tak na skutek uwalniania przez układ odpornościowy substancji, które działają przeciwzapalnie na mózg, poprawiając w ten sposób zdrowie neuronów oraz poprawiając pamięć i wydajność poznawczą.

Dlatego istnieje złożony i subtelny związek między odpowiedzią immunologiczną a pamięcią. Chociaż istnieją schorzenia, w których układ odpornościowy może negatywnie wpływać na pamięć, istnieją inne schorzenia, w których układ odpornościowy może również wzmacniać naszą pamięć i zdolności poznawcze. Dlatego musimy dbać o odpowiedni odpoczynek i aktywność fizyczną, prawidłowo się odżywiać oraz wzmacniać działanie układu odpornościowego poprzez szczepienia i inne metody. W ten sposób możemy zachować doskonałe zdolności poznawcze i pamięć oraz sprostać różnym wyzwaniom i możliwościom. Widać, że musimy poprawić naszą pamięć. Cistanche może znacząco pomóc nam poprawić pamięć, ponieważ Cistanche to tradycyjny chiński materiał leczniczy o wielu unikalnych efektach, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność mięsa mielonego wynika z różnorodnych zawartych w nim składników aktywnych, w tym kwasu karboksylowego, polisacharydów, flawonoidów itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu różnymi kanałami.

Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci

Omawiamy tutaj pewne fakty, które łączą duże zaburzenia depresyjne, chorobę Alzheimera i Parkinsona ze stresem i odpowiedziami immunologicznymi, a także związek między tymi reakcjami a sygnalizacją serotoninergiczną. Są to ważne tematy badań, które mogą prowadzić do nowych lub lepszych metod leczenia, poprawiających jakość życia pacjentów cierpiących na te schorzenia.

Słowa kluczowe:

Stres; układ odpornościowy; ciężkie zaburzenie depresyjne; choroba Alzheimera; Choroba Parkinsona; serotonina.

1. Wstęp

Rośnie świadomość, że zarówno stres, jak i reakcje immunologiczne są ważnymi czynnikami powodującymi różnorodne zaburzenia neurologiczne, które z kolei są powiązane z wieloma zmiennymi, takimi jak liczba neuroprzekaźników występujących w organizmie człowieka w danym momencie [1,2 ] (Rysunek 1). Istnieją różne reakcje na stres, w zależności od tego, czy jest on ostry czy przewlekły.

Pierwsza z nich to reakcja fizjologiczna, druga zaś jest na ogół szkodliwa, zaburzająca typową i zdrową reakcję na stres. W związku z tym niekontrolowany, przewlekły stres może powodować różnorodne zmiany w kilku elementach ośrodkowego układu nerwowego, zaburzenia neuropsychiatryczne i neurodegeneracyjne [3,4].

Rzeczywiście, badania neuropsychiatryczne sugerują, że nieprawidłowości związane ze stresem odgrywają istotną rolę w patogenezie tego rodzaju chorób. Dodatkowe badania wskazują również, że brak równowagi w reakcji na stres odgrywa istotną rolę w chorobach neurodegeneracyjnych [4].

Na sygnalizację serotoninergiczną w mózgu wpływa kilka aspektów reakcji na stres, a leki zakłócające szlaki serotoninergiczne mogą wpływać na skutki stresu [5].

Przykładem ilustrującym tę zależność jest eksperyment przeprowadzony na małpach cynomolgus, których odporność na stres rozdzielono na wysoką, średnią i niską.

W tym badaniu zwierzęta bardziej wrażliwe na stres wykazały mniejszą ekspresję kilku genów ważnych dla prawidłowego funkcjonowania układu serotoninergicznego.

Geny te obejmują transkrypt 1 wyrażany przez plazmocytoma (Pet-1), hydroksylazę tryptofanu (Tph2), transporter serotoniny (SERT) i receptor serotoniny 1A (5-HT1A).

Wszystkie te białka są ważne dla rozwoju układów serotoninergicznych mózgu, odpowiednio produkcji, transportu i funkcji serotoniny. Z kolei w tym samym badaniu zaobserwowano wzrost ekspresji hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) u zwierząt bardziej podatnych na stres w porównaniu do zwierząt bardziej odpornych [6]. Zatem wszystkie te dane sugerują, że w grę wchodzi serotonina i wrażliwość na stres.

Te skutki stresu na układ serotoninergiczny mogą być przewlekłe i obejmować zmiany w ekspresji genów i epigenetyki, prowadząc do zmian w tym układzie [7]. Dodatkowo stresory mogą wzmacniać lub tłumić funkcje odpornościowe. Ogromna liczba procesów biologicznych, takich jak stres, pamięć, sen i odżywianie, jest modulowana przez cytokiny obwodowe, co podkreśla istnienie komunikacji między układem odpornościowym a mózgiem [2]. Zmiany zapalne w mózgu są powiązane z demencją i depresją, gdzie serotonina również odgrywa pewną rolę (ryc. 2).

Dobrze znanym przykładem jest depresja związana z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ponadto w wielu badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z depresją występuje podwyższony poziom cytokin prozapalnych we krwi [8]. Ponadto w odniesieniu do choroby Parkinsona istnieją również dowody poparte badaniami epidemiologicznymi, farmakologicznymi i genetycznymi, że procesy zapalne odgrywają kluczową rolę w postępie choroby [9].

Zatem badanie procesów zapalnych, reakcji na stres i ich powiązań między sobą oraz procesami neuronalnymi ma kluczowe znaczenie dla głębszego zrozumienia niezwykle istotnych chorób, takich jak duże zaburzenie depresyjne (MDD), choroba Parkinsona (PD) i choroba Alzheimera (AD). .

Rycina 2. Serotonina, neuroprzekaźnik pełniący kluczową rolę w procesie transmisji neuronalnej, jest także ważnym mediatorem w odpowiedziach stresowych i immunologicznych w kilku patologiach, takich jak MDD, AD i PD. Na tym rysunku struktura chemiczna przedstawia serotoninę, a tekst podsumowuje niektóre istotne funkcje tego neuroprzekaźnika w kontekście tego artykułu. Utworzono przy użyciu BioRender.com.

2. Wpływ stresu

2.1. W ciężkim zaburzeniu depresyjnym

W reakcję na stres zaangażowane są różne układy organizmu, w tym autonomiczny układ nerwowy i oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Aktywacja powyższej osi powoduje podwyższenie poziomu glikokortykosteroidów [4,10]. CRH bierze udział w osi HPA w sposób stymulujący przysadkę mózgową do uwalniania hormonu adrenokortykotropiny (ACTH), a w konsekwencji reguluje uwalnianie i produkcję glukokortykoidów.

MDD jest poważną chorobą psychiczną, która ma kilka hipotez wyjaśniających jej patofizjologię. Jednakże niski poziom serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym to jedna z hipotez najbardziej popieranych przez środowisko naukowe, pomimo konieczności doprecyzowania [11]. W etiologię tej choroby zaangażowany jest zespół złożonych i czasami niejasnych procesów biologicznych, w tym stres psychiczny; melancholia i cechy nietypowe wiążą się odpowiednio z nadpobudliwością układu stresu i jego regulacją w dół [2,12,13].

Dowody na kluczową zależność między systemem stresu a MDD pojawiają się w kilku aspektach. Wiadomo, że leki przeciwdepresyjne regulują w dół czynność osi HPA, a antagonizując CRH, następuje zmniejszenie reakcji na stres [2]. Podkreślając rolę układu stresu w MDD, około 50% pacjentów z depresją wykazuje dysfunkcję osi HPA, skutkującą upośledzoną regulacją wydzielania kortykosteroidów. Dodatkowo u pacjentów z MDD obserwuje się podwyższoną ekspresję mRNA CRH w podwzgórzu, a także podwyższony poziom w płynie mózgowo-rdzeniowym [4].

Jak wspomniano powyżej, stres pobudzając oś HPA, prowadzi do uwolnienia glukokortykoidów. W badaniu na myszach przedłużona ekspozycja na kortykosteron (glukokortykoid u myszy) spowodowała zmiany morfologiczne w dendrytach neuronów, sprzyjając atrofii [14,15]. Ponadto zaobserwowano utratę synaps i śmierć neuronów w wyniku ekscytotoksyczności glutaminianu [16–18].

Wszystkie te odkrycia korelują z pogorszeniem funkcji poznawczych, prowadząc do patologii takich jak MDD. Istnieją również dowody na to, że MDD wiąże się ze zmniejszoną objętością hipokampa i kory przedczołowej, w których ważną rolę odgrywa chroniczny stres. Rzeczywiście, w badaniach na zwierzęcych modelach depresji wywołanej stresem zaobserwowano, że w obrębie każdego epizodu depresji zaobserwowano wyraźniejsze zmniejszenie wielkości mózgu [19]. Niektóre badania eksperymentalne wykazały również, że wzrost stresu u szczurów jest skorelowany ze zmniejszeniem czynnościowego działania receptora 5-HT1A, aktywacją receptora serotoniny 2 (5-HT2) i serotoniny 1b receptor (5-HT1B).

Wiadomo zatem, że zmiany wywołane stresem wpływają na układ serotoninergiczny zaangażowany w depresję [20]. Dodatkowo u zestresowanych zwierząt zaobserwowano, że in vivo spadło stężenie metabolitów mózgowych, szczególnie N-acetyloasparaginianu (-13%), kreatyny i fosfokreatyny (-15%) oraz związków zawierających cholinę (-13%).

Tym skutkom stresu zapobiegało podawanie tianeptyny, leku przeciwdepresyjnego [21]. W innym badaniu MDD powiązano z wyższym poziomem dialdehydu malonowego w stresie oksydacyjnym oraz niższym poziomem cynku i kwasu moczowego w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną [22]. Inne badania wskazują, że związane ze stresem zmiany epigenetyczne w genie ludzkiego receptora glukokortykoidowego (NR3C1) [23,24], genie ludzkiego transportera serotoniny (SLC6A4) [25,26], genie czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) [27 ], gen białka wiążącego 5 FK506 (FKBP5) [28] oraz geny kompleksu 2 związanego z wrzecionem i kinetochorem (SKA2) [29] okazały się powiązane z rozpoznaniem MDD. Nierozstrzygniętą kwestią pozostaje, czy rozregulowanie stresu jest przyczyną, czy skutkiem depresji [4]. Jest to interesujący i obiecujący kierunek badań.

Zmiany w układzie serotoninergicznym związane z zaburzeniami nastroju, stanami lękowymi i reakcją na stres są szeroko omawiane i stanowią aktualny temat. W kilku badaniach skupiono się na związku pomiędzy selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – lekami regularnie stosowanymi w leczeniu depresji, które zwiększają pozakomórkowe stężenie serotoniny) a różnymi składnikami osi HPA [5,30].

Kilka strzępów dowodów wskazuje, że doraźne podanie fluoksetyny (SSRI najczęściej przepisywanej klinicznie w leczeniu MDD) prowadzi do bardzo wyraźnego wzrostu stężenia zewnątrzkomórkowej serotoniny w podwzgórzu, w tym w jądrze przykomorowym, które jest wzbogacone w CRH – CRH neurony. Zatem dowody wskazują, że ostre podanie tego leku zwiększa aktywność osi HPA, w tym zwiększa poziom mRNA CRH, zwiększa ekspresję czynników transkrypcyjnych oraz zwiększa stężenie ACTH i kortykosteronu w osoczu.

Jednakże te same badania wykazały, że serotonina może aktywować/hamować oś HPA w sposób zależny od dawki, czasu działania i podtypu zaangażowanego receptora serotoninergicznego. Na przykład podanie agonistów 5-HT1A do jądra przykomorowego hamuje aktywność osi HPA przy niskich dawkach, powodując odwrotny efekt przy wysokich dawkach [31].

Poza tym kilka dowodów wskazuje, że przewlekłe podawanie SSRI zmniejsza aktywność osi HPA, zmniejszając w ten sposób poziomy mRNA ACTH i CRH w osoczu w jądrze przykomorowym [32].

2.2. W chorobie Alzheimera

Przewlekły stres jest jednym z czynników ryzyka związanych z patogenezą AD [33,34]. Z kilku badań wynika, że ​​różnorodne czynniki stresogenne podnoszą poziom kilku cech patologicznych związanych z chorobą Alzheimera, a mianowicie białka prekursorowego amyloidu, peptydu A i wewnątrzkomórkowych splotów neurofibrylarnych. Dodatkowo obserwuje się także utratę plastyczności synaptycznej, a także wewnątrzkomórkowy wzrost hiperfosforylowanego tau [33,35,36].

O ile w przypadku MDD oś HPA jest aktywowana w dużym stopniu, o tyle w AD jest ona aktywowana jedynie w umiarkowanym stopniu, co można wytłumaczyć wczesnym uszkodzeniem hipokampa spowodowanym tą chorobą. Chociaż kortyzol i CRH mogą być zaangażowane w MDD, nie ma jednoznacznych dowodów na to, czy biorą one udział w głównych nieodwracalnych uszkodzeniach hipokampu podczas choroby Alzheimera.

Nie oznacza to, że kortyzol nie odgrywa roli w AD, ponieważ wywiera silną interakcję z odpowiedzią zapalną w AD [37]. Poziom kortyzolu w osoczu zwiększa się w przypadku AD [37], a poziom kortyzolu w ślinie jest skorelowany z trwającą chorobą Alzheimera [38], co dodatkowo zwiększa fakt, że istnieje liniowa zależność pomiędzy poziomem kortyzolu w osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Ponadto stwierdzono utratę neuronów w hipokampie gryzoni poddawanych stresowi/leczonych kortykosteroidami [39].

Oczekiwano, że podczas długich okresów stresu podawanie glukokortykoidów spowoduje uszkodzenie hipokampu, zwłaszcza u starszych gryzoni. W normalnych warunkach oś HPA jest hamowana przez hipokamp, ​​więc uszkodzenia hipokampa doprowadzą do aktywacji tej osi, co dalej doprowadzi do bardziej aktywnej produkcji poziomu glukokortykoidów, kumulując uszkodzenia w hipokampie. Stopień aktywacji osi HPA wiąże się z zaburzeniami funkcji poznawczych i zanikiem hipokampa [40–42].

Rzeczywiście, donoszono o utracie objętości hipokampa u pacjentów z depresją jednobiegunową [43], co może być bezpośrednią konsekwencją powtarzających się okresów depresji. Hipokamp u pacjentów z depresją nie wykazuje masowej utraty komórek ani zmian patologicznych, jak u pacjentów z AD [37]. Jednakże zmniejszona objętość hipokampa nie oznacza utraty komórek, ponieważ może to zmienić zawartość wody, jak zaproponowano [44,45].

Dodatkowo aktywację osi HPA i problemy poznawcze w AD można wytłumaczyć trwającym procesem tej choroby w hipokampie, bez kortyzolu jako głównego czynnika. Inne badania wskazują, że na modelach zwierzęcych patologia AD nasila się pod wpływem zarówno stresu, jak i wysokiego poziomu kortyzolu.

Rzeczywiście, leczenie deksametazonem zwiększało poziom APP, a także sprzyjało tworzeniu się płytek amyloidowych w mózgu [46]. Ponadto u myszy typu dzikiego leczenie glukokortykoidami, a także ekspozycja na przewlekły stres indukowały hiperfosforylację tau, co stanowi początkowy etap powstawania splątków neurofibrylarnych [47]. Przewlekły stres może również powodować zaburzenia bariery krew-mózg (BBB) ​​i nasilać zapalenie układu nerwowego, które pogarsza przebieg choroby Alzheimera. Ta dysfunkcja BBB powoduje zmniejszenie przedostawania się A z mózgu do krążenia krwi, co prowadzi do jego akumulacji [48].

Inne badanie przeprowadzone na myszach wykazało związek między ekspozycją na stres a poziomem peptydu A w mózgu. Rzeczywiście, przewlekły stres zwiększył poziom peptydu A o 84% [49]. Co więcej, w badaniu na zwierzęcym modelu AD APPV717I-CT100 (myszy transgeniczne) stwierdzono, że utrzymujący się stres koreluje z wyraźnymi problemami behawioralnymi, zewnątrzkomórkowymi złogami amyloidu i neurodegeneracją [50]. 

W innym badaniu wykazano, że po leczeniu potrójnie transgenicznych myszy A PP/PS1/MAPT deksametazonem zaobserwowano podwyższony poziom biomarkerów AD, takich jak białko prekursorowe A (A PP) i A [46].

W przeszłości uważano, że za objawy obserwowane w AZS odpowiedzialna jest jedynie dysfunkcja układu cholinergicznego [51]. Jednakże społeczność naukowa coraz częściej uwzględnia ważną rolę układu monoaminergicznego w chorobie Alzheimera, co potwierdza szereg publikacji. W szczególności układ serotoninergiczny wydaje się odgrywać ważną rolę zarówno w uczeniu się, jak i zatrzymywaniu pamięci poprzez interakcje z innymi układami neuroprzekaźników, takimi jak układ cholinergiczny, GABAergiczny, dopaminergiczny i glutaminergiczny [52,53].

Ze szczególnym naciskiem, niedawno opracowane serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne, takie jak wortioksetyna, oprócz hamowania transportu serotoniny, są antagonistami receptorów serotoninergicznych ważnymi dla poprawy funkcji poznawczych, tak jak w przypadku receptora serotoniny 7 (5-HT7). Tym samym u pacjentów z depresją i łagodną postacią AD lek ten wykazywał znaczną poprawę funkcji poznawczych w porównaniu z tradycyjnymi SSRI, stając się tym samym bardzo obiecującym tematem badań [54]. Ogólnie rzecz biorąc, na chorobę Alzheimera istotny wpływ ma układ serotoninergiczny.

Jak stwierdzono wcześniej, stres wpływa na kilka aspektów sygnalizacji serotoninergicznej w mózgu, a leki serotoninergiczne mogą modulować skutki stresu. Prowadzi to do konieczności zbadania tej kwestii: badania wpływu serotoniny na reakcję stresową w chorobie Alzheimera.

For more information:1950477648nn@gmail.com