Odporność po COVID‑19 i szczepieniu: badanie kontrolne personelu medycznego w ciągu 1 roku

Abstrakcyjny

Tło

Długoterminowy przebieg odporności u osób z COVID{1}} w wywiadzie, w szczególności u tych, które otrzymały szczepienie przypominające, nie został jak dotąd dobrze zdefiniowany.

Szczepionka jest zapobiegawczą metodą medyczną. Wprowadzając patogeny, takie jak mikroorganizmy i wirusy, do organizmu ludzkiego, organizm ludzki może wytworzyć odpowiedź immunologiczną na te patogeny, poprawiając w ten sposób odporność człowieka i zapobiegając powiązanym chorobom. Po tym, jak patogeny wirusowe trudne do odróżnienia gołym okiem dostaną się do organizmu człowieka, w organizmie zostanie wyprodukowana seria przeciwciał i odpowiedzi komórkowych w celu ich wyeliminowania. Odpowiedź w celu zwiększenia odporności człowieka.

Jednocześnie powinniśmy również zwrócić uwagę na poprawę odporności w życiu codziennym. Cistanche może wzmacniać odporność. Cistanche zawiera różnorodne składniki aktywne, a głównymi składnikami regulującymi układ odpornościowy są polisacharydy, alkaloidy i aminokwasy. Polisacharydy w Cistanche mogą wzmacniać funkcje odpornościowe organizmu oraz promować aktywację i proliferację komórek odpornościowych, takich jak makrofagi, komórki T i komórki B, wzmacniając w ten sposób odporność organizmu.

Kliknij, aby dowiedzieć się, co to jest cistanche

Metody

Poziomy swoistych przeciwciał SARS-CoV-2-mierzono za pomocą testu ELISA przez 1 rok wśród 136 pracowników służby zdrowia zakażonych podczas pierwszej fali COVID{4}} oraz w podgrupie po szczepieniu przypominającym około rok później. Ponadto komórki T pamięci reaktywne z białkiem wypustki oznaczano ilościowo około 7 miesięcy po zakażeniu i po szczepieniu przypominającym. Trzydzieści zdrowych osób bez historii COVID{8}}, które były rutynowo szczepione, służyło jako kontrola.

Wyniki

Poziomy swoistych dla SARS-CoV-2-przeciwciał IgM i IgA wykazywały szybki spadek w czasie, podczas gdy poziomy przeciwciał IgG spadały wolniej. Wśród osób z COVID{5}} w wywiadzie szczepienie przypominające wywołało bardzo wysoki poziom IgG iw mniejszym stopniu przeciwciał IgA. Poziomy przeciwciał były znacznie wyższe po szczepieniu przypominającym niż po wyzdrowieniu z COVID-19. Po szczepieniu według schematu dwudawkowego u zdrowych osób z grupy kontrolnej poziom przeciwciał był podobny do poziomu przeciwciał u osób z COVID-19 w wywiadzie, a szczepienie przypominające Liczba limfocytów T swoistych dla SARS-CoV{11}}nie korelowała z poziomy przeciwciał. Żaden z uczestników badania nie cierpiał na reinfekcję.

Wnioski

Szczepienie przypominające indukuje wysoki poziom przeciwciał u osób z COVID{0}} w wywiadzie, który znacznie przekracza poziom obserwowany po wyzdrowieniu. Poziom przeciwciał swoistych dla SARS-CoV-2-o podobnej wielkości uzyskano u zdrowych osób z COVID{3}} u osób naiwnych po rutynowym szczepieniu dwudawkowym.

Słowa kluczowe

COVID-19 · SARS-CoV-2 · Odporność komórkowa · Odporność zależna od przeciwciał · Szczepienie SARS-CoV-2-.

Wstęp

Porównywalnie do innych zakaźnych chorób wirusowych, u większości osób po wyzdrowieniu z zakażenia SARS-CoV-2 zakłada się co najmniej tymczasową odporność [1, 2].

Jednak badania przebiegu w czasie odporności bezpośredniej-2-SARS-CoV po zakażeniu przyniosły jak dotąd sprzeczne wyniki. Stało się jasne, że siła odpowiedzi immunologicznej leży u podstaw znacznej zmienności międzyosobniczej i zmniejsza się wraz z wiekiem i czasem [3–11]. Ponowne infekcje były rzadko zgłaszane i na ogół przebiegały łagodnie. Jednak do tej pory nie określono zastępczych parametrów i czasu trwania ochrony przed ponownym zakażeniem. Dotychczas tylko nieliczne badania dotyczyły okresów dłuższych niż 6–8 miesięcy, a zwłaszcza parametrów odporności komórkowej [5–7, 9–11].

Podobnie jak w innych krajach, pracownicy służby zdrowia w Niemczech są nadreprezentowani wśród osób zarażonych-19-COVID [12]. Tutaj opisujemy przebieg odporności kierowanej przez przeciwciała i komórkowej SARS-CoV-2-w okresie 1 roku w kohorcie pracowników szpitala, którzy zostali zarażeni SARS-CoV-2 podczas pierwszego Fala COVID{8}} wiosną 2020 r., a następnie ożywienie.

Ponadto opisujemy wpływ szczepienia przypominającego na przeciwciała skierowane przeciwko SARS-CoV-2-i limfocyty T pamięci w podgrupie kohorty w porównaniu ze zdrowymi, nieleczonymi19-chorobą kontrolną, które otrzymały szczepienie przeciwko COVID{3} }} w stosunku do standardowego schematu dwudawkowego.

Metody

Kohorta badawcza i pobieranie krwi

Pracownicy sieci szpitali Kliniken Südostbayern (Bawaria, Niemcy), którzy wyzdrowieli z potwierdzonego metodą RT-PCR epizodu COVID{2}} w okresie od kwietnia do czerwca 2020 r., zostali poproszeni o udział w prospektywnym badaniu kohortowym. Po pisemnej świadomej zgodzie, bezpośrednio po wyzdrowieniu i po około 12, 30 i 48 tygodniach, uczestnicy zostali poproszeni o dostarczenie próbki surowicy (S-Monovette, Sarstedt, Nümbrecht, Niemcy), a dodatkowo po około 30 tygodniach również heparyny - próbka krwi pełnej z antykoagulacją do analizy odporności komórkowej (LH Monovette, Sarstedt, Nümbrecht, Niemcy). W każdym dniu pobierania krwi uczestnicy byli proszeni o zgłaszanie specyficznych objawów-19-iCOVID w ustrukturyzowanych kwestionariuszach.

Około rok po COVID{1}}, kiedy szczepionki zostały zatwierdzone przez służby zdrowia i stały się dostępne, uczestnikom zaproponowano jednodawkowe szczepienie przypominające przeciwko COVID{3}}, zgodnie z zaleceniami niemieckiej rady doradczej ds. szczepień (STIKO) [13]. Ci, którzy zgodzili się na szczepienie przypominające, zostali poproszeni o dostarczenie kolejnej próbki surowicy i pełnej krwi co najmniej 14 dni później.

Zdrowi pracownicy bez dowodów na wcześniejszy COVID{0}} na podstawie objawów, z ujemnym wynikiem przeciwciał anty-SARS-CoV-2 i powtarzającymi się konsekwentnie negatywnymi testami SARS-CoV-2 PCR służyli jako kontrola i przeszli standardowe dwa -dawkowy harmonogram szczepień między lutym a kwietniem 2021 r. wg zaleceń STIKO. Poproszono ich o dostarczenie próbki surowicy bezpośrednio przed drugim szczepieniem oraz próbki surowicy i krwi pełnej co najmniej 14 dni później.

Surowicę uzyskano przez odwirowanie w ciągu 6 godzin po pobraniu próbki krwi i przechowywano w temperaturze -20 stopni do czasu analizy. Komórki jednojądrzaste (PBMC) wyizolowano przez wirowanie w gradiencie gęstości (fiolki Leucosep®, Greiner Bio-One, Frickenhausen, Niemcy) iz pożywką do rozdzielania limfocytów (Anprotec, Bruckberg, Niemcy).

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Uniwersytetu w Regensburgu (numer referencyjny 20-1896-101).

Wykrywanie przeciwciał domaispecyficznych wobec receptora SARS‑CoV‑2‑spike‑protein za pomocą testu ELISA

Poziom swoistych przeciwciał anty-SARS-CoV{2}}w surowicy wykryto za pomocą testu ELISA wykorzystującego domenę wiążącą receptor białka spikeproteiny (RBD) SARS-CoV-2- jako antygen, jak opisano wcześniej [14]. Wykazano, że assacant wykrywa oddzielnie odpowiedzi przeciwciał IgM, IgA i IgG-SARS-CoV{11}} z wysoką specyficznością i czułością, a wykryty poziom przeciwciał dobrze koreluje ze zdolnością neutralizacji wirusa przez odpowiednią próbkę surowicy. Wyniki testu ELISA wyrażono jako gęstości optyczne stosunku próbka/tło (odcięcie sygnału; S/CO), a odczyty ELISA mniejsze lub równe 1. 0 S/CO uznano za negatywne. 1.0 6.0 were considered low, intermedia, te,, and high antibody titers, respectively. S/Cdifferenceses>0.1 zdefiniowano jako wzrost lub spadek poziomu przeciwciał w miejscu przeciwciała. Wysokie poziomy przeciwciał w próbkach surowicy odpowiednio po szczepieniu i szczepieniu przypominającym miareczkowano w ośmiu etapach dwukrotnych rozcieńczeń, zaczynając od rozcieńczenia 1:200.

Wykrywanie swoistych dla SARS‑CoV limfocytów T pamięci reaktywnych z białkami szczytowymi za pomocą ELISpot

Płytki MultiScreen-IP (0,45 μm, Merck Chemicals, Darmstadt, Niemcy) aktywowano 35% etanolem i powleczono 10 μg/ml anty-ludzkiego IFN- (1- D1K, Mabtech, Nacka Strand, Szwecja). Przed dodaniem PBMC płytki blokowano pożywką RPMI i 10 procentami FKS przez 1 godzinę w 37 stopniach i 5 procentami CO2 w nawilżanym inkubatorze. Stymulację komórek przeprowadzono za pomocą 1 µg/ml PepTivator SARS-CoV-2 Prot S (Miltenyi Biotec BV & Co. KG, Bergisch Gladbach, Niemcy). Stymulacja 6,7 ​​ug/ml fitohemaglutyniny (PHA-L, PAN Biotech, Aidenbach, Niemcy) służyła jako kontrola pozytywna. Po 16–18- godz. inkubacji dodano 1 µg/ml biotynylowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko ludzkiemu INF (7-B6-1, Mabtech, Nacka Strand, Szwecja) i inkubowano przez kolejne 2 hw temperaturze pokojowej. Następnie dodano koniugat streptawidyna-fosfataza alkaliczna (Mabtech, Nacka Strand, Szwecja) 1:1000 w DPBS i inkubowano przez kolejną godzinę.

Na koniec płytki pokryto roztworem substratu (BCIP/NBTplus, Oxford Immunotec, Abingdon, UK) na 7 min. Analizę wysuszonych płytek przeprowadzono za pomocą ELISpot Reader System (iSpot Robot i ELISpot Reader 7.0, AID, Straßberg, Niemcy).

Statystyka

Analiza danych miała charakter eksploracyjny. Statystyki opisowe obliczono na podstawie nieprzetworzonych danych przy użyciu oprogramowania SPSS (SPSS Statistics 26, IBM, Nowy Jork/USA) i GraphPad Prism (GraphPad Prism dla Windows 9.0; GraphPad, San Diego/USA). Test U Manna-Whitneya zastosowano do r nieparametrycznego porównania dwóch grup i testu d Kruskala-Wallisa z poprawką Dunna dla wielokrotnego testowania dla r porównania wielu grup, jak wskazano. Porównanie sparowanych próbek przeprowadzono za pomocą testu rang podpisanych Wilcoxona. Wykresy zostały wygenerowane za pomocą programu Graphpad Prism.

Wyniki

Kurs kliniczny

W dniach 9, 20, 20 kwietnia i 3 czerwca 2020 r. do kohorty zostało włączonych 136 pracowników sieci szpitali. Byli to głównie bezpośrednio zaangażowani w opiekę nad pacjentami, w młodszym/średnim wieku (mediana 38 (przedział międzykwartylowy, IQR 29–49) lat, 64 procent kobiet) i ogólnie zdrowymi (15/130 (12 procent) z przewlekłą chorobą według do samooceny). Żaden z uczestników badania nie wymagał opieki szpitalnej podczas ostrej choroby COVID{15}}. 10/130 (8 procent), 50/130 (38 procent) i 70/130 (54 procent) uczestników badania oceniło swoje objawy podczas ostrej choroby COVID{25}} jako ciężkie, umiarkowane, te i niewielkie, odpowiednio. Szczegółowa charakterystyka badanej kohorty i korelacja między objawami, danymi demograficznymi i poziomami przeciwciał w ciągu pierwszych 8 miesięcy zostały już szczegółowo opisane [3].

W całym okresie obserwacji u żadnego z uczestników badania nie rozwinęła się objawowa reinfekcja. Protokół pobierania próbek i liczbę uczestników w każdym punkcie czasowym pobierania krwi przedstawiono na ryc. Przebiegpoziomu przeciwciał

Przebieg poziomów przeciwciał specyficznych dla oSARS-CoV-2-w ciągu 1 roku od wystąpienia objawów COVID{3}} wykazywał spadek z dużą zmiennością międzyosobniczą. Tylko 7/136 (5 procent) uczestników badania nie rozwinęło mierzalnej odpowiedzi przeciwciał bezpośrednio po zakażeniu. Prawie rok po wystąpieniu objawów (mediana 333 (IQR 320–345) dni) odsetek osób seronegatywnych wzrósł do 21/98 (21 procent). Ekstrapolacja spadku średnich poziomów przeciwciał IgG-anty-SARSCoV-2 pozwala oszacować, że zakładając dalszy liniowy spadek poziomów przeciwciał, prawie 600 dni po wystąpieniu objawów połowa osób w tym badaniu będzie miała poziomy przeciwciał poniżej wartości odcięcia testu ELISA (ryc. 1a).

Poziom przeciwciał anty-SARS-CoV-2-IgA spadał szybciej niż przeciwciał IgG i był prawie rok po wystąpieniu objawów powyżej granicy wykrywalności u 19/98 (19 procent) uczestników badania online (ryc. 1b) . Poziomy przeciwciał IgM były krótkotrwałe i wykrywalne tylko przez krótki czas po zakażeniu (ryc. 1c).

Liczba limfocytów T pamięci

Komórki jednojądrzaste wytwarzające interferon, reagujące z peptydem spike-protein SARS-CoV-2- (głównie limfocyty T pamięci [15]) wykryto za pomocą testu ELISpot po medianie 211 (IQR 202–221) dni po COVID{8} } zakażenia u 66 procent uczestników badania. Zliczenia tych komórek nie korelowały z poziomem przeciwciał specyficznych dla tego samego antygenu d mierzono w tym samym punkcie czasowym (rho Spearmana =0, 18). W tym dniu, około 7 miesięcy po zakażeniu, tylko 8/118 (7 procent) uczestników badania nie wykazywało żadnej mierzalnej odporności komórkowej lub komórkowej przeciwko SARS-CoV-2.

Odporność komórkowa i pośredniczona przez przeciwciała po szczepieniu

Między 31 grudnia 20, 20 a 29 kwietnia 2021 r. 56/136 (41 procent) uczestników badania otrzymało szczepionkę przypominającą, 19 (34 procent), 17 (30 procent) i 20 (36 procent) szczepionkę Vaxzevria ( Oxford/Astra-Zeneca), Comirnaty (BioNTech) i Spikevax (Moderna). 30 osób kontrolnych różni się od kohorty badawczej (mediana wieku 41 lat (IQR 27–50), 67 procent kobiet) i wszyscy z wyjątkiem dwóch zostali zaszczepieni szczepionką Comirnaty.

Szczepienie przypominające wywołało wśród uczestników badania z wcześniejszym COVID{0}} bardzo silny wzrost poziomu przeciwciał anty-SARS-CoV-2-IgG. Określony jako mediana 42 (IQR 22–59) dni po otrzymaniu dawki przypominającej, poziom przeciwciał osiąga znacząco wyższy poziom bezpośrednio po zakażeniu (ryc. 1a, p<0.001; Fig. 2a).

Ryc. 2 Odsetek uczestników w grupie badanej n (grupa kontrolna kor (b, d) z silnymi, pośrednimi, niskimi lub ujemnymi mianami przeciwciał (a, b) lub IgA (c, d) w ciągu 1 roku po początek objawów i po szczepieniu przypominającym (BSl, pierwsza próbka krwi po zakażeniu; BS2 próbka krwi po 12 tyg.: BS3, próbka krwi po 30 tyg.; przed szczepieniem próbka krwi po 48 tyg.) Klasyfikacja miana przeciwciał anty-SARS-CoV: silne , > 6 S/CO, średniozaawansowany, 3

Podczas gdy uczestnicy badania otrzymujący dawkę przypominającą na ogół mieli wysokie miana IgG anty-SARS-CoV-2-, osoby otrzymujące szczepionki mRNA (Comirnaty i Spikevax) wykazywały nawet wyższe miana przeciwciał niż osoby otrzymujące Vaxzevria (ryc. 3a; Vaxzevria vs. Comirnaty p{ {6}}.0099; Vaxzevria kontra Spikevax s<0.001). Antibody titers in COVID-19-naïve control with complete vaccination did not differ significantly from study participants after booster vaccination (Figs. 1a, 4) and were alssignificantlyly above the levels of study participants immediately after COVID-19 infection (p<0.001).

Podwyższona liczba limfocytów T pamięci reagujących z białkiem S SARS-CoV-2-była wykrywalna zarówno u osób z wcześniejszym COVID{4}}, jak i u osób, które nie otrzymały wcześniej szczepionki przeciwko COVID-19- (ryc. 5a). Szczepienie przypominające doprowadziło u uczestników badania do znacznego wzrostu liczby limfocytów T pamięci specyficznych dla białka S iSARS-CoV{8}} (ryc. 5c; p=0,002). SARS-CoV{15}}Liczba limfocytów T pamięci reagujących z białkiem SARS-CoV była liczbowo najwyższa po szczepieniu Spikevaxem, a najniższa po szczepieniu Vaxzevrią, ale różnice te nie były statystycznie istotne (ryc. 3b). SARS-CoV-2-naiwna grupa kontrolna po pełnym szczepieniu wykazała liczbowo, ale nie statystycznie niższą liczbę limfocytów T pamięci swoistych dla białka SARS-CoV-2-S w porównaniu z uczestnikami badania po zakażeniu lub szczepieniu przypominającym (ryc. 5b) ) SARS-CoV{26}}specyficzny dla białka Sliczba limfocytów T pamięci nie korelowała z poziomem przeciwciał po zakażeniu COVID{0}}, po szczepieniu przypominającym osób z wcześniejszym COVID-19 i po całkowitym szczepieniu w grupie kontrolnej.

Dyskusja

Ta praca opisuje przebieg odpowiedzi immunologicznej ukierunkowanej na SARS-CoV{2}}w kohorcie ogólnie zdrowych pracowników szpitala z przeważnie łagodną postacią COVID{3}}. Nasze wyniki potwierdzają wcześniejsze doniesienia wskazujące na ciągły spadek poziomu przeciwciał w czasie. Co zaskakujące, liczba jednojądrzastych komórek jednojądrzastych wytwarzających interferon (głównie komórek pamięci) reagujących z białkiem oSARS-CoV-2-, indukowana zarówno przez naturalną infekcję, jak i przez szczepienie, w ogóle nie korelowała z poziomem przeciwciał przeciwko temu samemu antygenowi w tym samym czasie. Do tej pory nie ustalono, czy odporność pośredniczona przez przeciwciała czy komórkowa jest bardziej istotna dla pośredniczącej ochrony przed SARS-CoV-2. Około 7 miesięcy po zakażeniu mogliśmy wykazać, że większość uczestników badania (93 procent) wykazała mierzalną odporność na SARS-CoV, w której pośredniczą przeciwciała i/lub komórka,-2. Liczba ta dobrze wypada w porównaniu z opublikowanymi wskaźnikami reinfekcji po naturalnym zakażeniu lub szczepieniu [2, 16].

W opublikowanym piśmiennictwie szacuje się, że okres półtrwania skierowanych przeciwciał IgG przeciwko SARS-CoV{2}} wynosi od 85 do 158 dni [17–19]. Jednak ekstrapolacja wyników z tej kohorty raczej wskazuje na jeszcze dłuższy okres półtrwania, wynoszący około 300 dni, przy założeniu rozpadu liniowego lub nawet dłuższy, przy oczekiwaniu ujemnego rozkładu wykładniczego. Oznaczałoby to, że około 1½–2 lata po zakażeniu połowa osób, które wyzdrowiały z COVID{13}} (i nie otrzymały szczepienia przypominającego), nie miałaby już mierzalnej odporności, w której pośredniczą przeciwciała. Ten czasowy przebieg odporności jest zgodny z niedawnym badaniem przeprowadzonym przez Vanshylla i in. oraz ekstrapolacje z obserwacji innych koronawirusów [20, 21].

Szczepienie przypominające, które podano połowie kohorty dopiero 11–12 miesięcy po zakażeniu (ponieważ szczepionki stały się dostępne dopiero wtedy, w przeciwieństwie do zalecenia actuaSTIKO, które obecnie opowiada się tylko 4 tygodnie po zakażeniu), wywołało wyraźny wzrost SARS- Poziom przeciwciał IgG i IgA kierowanych przez CoV{4}}.

Wskazuje to, że naturalna infekcja SARS-CoV-2 pozostawia znaczną liczbę komórek pamięci B i komórek plazmatycznych, które pozwalają na szybkie ponowne wychwytywanie produkcji przeciwciał w dużych ilościach, nawet jeśli ich poziom był wcześniej niski lub nawet niewykrywalny wykazano niedawno [22–24]. Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami mogliśmy wykazać poziomy przeciwciał o podobnej wielkości zarówno u osób zaszczepionych dawką przypominającą z wcześniejszym COVID{5}}, jak iu w pełni zaszczepionych osób z grupy kontrolnej [24, 25].

To uspokajające stwierdzenie kontrastuje z niedawną publikacją z Włoch, która opisuje niższe poziomy przeciwciał u osób w pełni zaszczepionych na COVID-19-naiwnie [26]. Inne grupy wykazały, że druga dawka przypominająca podana po szczepieniu przypominającym pragnienie pacjentom z wcześniejszym COVID{2}} nie zwiększała dalej poziomu przeciwciał [25, 27].

U osób zaszczepionych dawką przypominającą z wcześniejszym COVID{1}} wykazaliśmy znacznie wyższy poziom przeciwciał u biorców szczepionki mRNA niż u biorców szczepionki wektorowej Vaxzevria. Liczba limfocytów T pamięci reaktywnych z SARS-CoV-2-Sbiałkiem była również liczbowo, ale nieistotnie wyższa po szczepieniu szczepionkami mRNA niż po szczepieniu szczepionką Vaxzevria. Ta obserwacja potwierdza pośrednie dowody z metaanalizy danych immunologicznych z badań fazy I i II wraz z danymi dotyczącymi skuteczności z badań fazy III dla różnych szczepionek [28], które również wykazały słabszą odpowiedź immunologiczną po szczepieniu szczepionkami wektorowymi.

Głęboki wzrost obserwowany nie tylko w przeciwciałach IgG skierowanych przeciwko SARS-CoV2-, ale także w IgA po szczepieniu przypominającym zasługuje na uwagę, ponieważ uważa się, że przeciwciała typu IgA odgrywają ważną rolę w odporności błon śluzowych i COVID{5 }} osoby naiwne rozwinęły znacznie słabsze specyficzne odpowiedzi przeciwciał IgA po szczepieniu (ryc. 2c, d). To, czy ma to znaczenie kliniczne dla ochrony przed ponowną infekcją, pozostaje do wykazania [29].

W tym badaniu odpowiedzi zależne od limfocytów T mierzono metodą ELISpot, wykrywając głównie komórki pamięci T. Nie można było wykazać limfocytów T pamięci u wszystkich osób i nie zaobserwowano korelacji z odpowiedziami przeciwciał, ale ogromna większość osób w tej kohorcie wykazywała przeciwciała swoiste dla SARS-CoV2-i/lub limfocyty T pamięci. Odpowiedź limfocytów T pamięci była liczbowo, ale nie statystycznie niższa, wśród zaszczepionych naiwnych-19-kontroli przeciwko COVID, niż wśród osób z COVID{4}} w przeszłości, co wymaga dalszych badań. Do tej pory nadal nie jest jasne, czy odporność komórkowa lub pośredniczona przez przeciwciała jest dominującym czynnikiem długoterminowej odporności przeciwko SARS-CoV{8}} i czy wykazane różnice między różnymi szczepionkami mają znaczenie kliniczne [18, 30, 31].

Jest to prospektywne badanie kohortowe z dobrowolnym udziałem włączonych osób, a nie randomizowane badanie kontrolowane placebo i jako takie ma ograniczenia. Ponadto nie planowaliśmy formalnej oceny skuteczności szczepionki. Mocną stroną badania jest długi okres obserwacji kohorty ogólnie zdrowych osób z niskim dropourateste (patrz ryc. S1), obejmujący dotychczasowy pełny przebieg pandemii. Daje to „prawdziwy” obraz dynamiki poziomu przeciwciał w czasie i po szczepieniu. Wśród uczestników badania nie zaobserwowano reinfekcji, ale biorąc pod uwagę ogólnie niski odsetek reinfekcji, liczba włączonych osób jest niewystarczająca, aby stwierdzić, który z badanych parametrów immunologicznych może wskazywać na ochronę przed reinfekcją. Takie parametry są ważnym tematem aktualnych badań wieloośrodkowych ze znacznie większą liczbą uczestników.

Podziękowanie

Autorzy dziękują za doskonałą pomoc zespołu ds. zdrowia pracowników Kliniken Südostbayern (pani Nowak, pani Basa, pani Schachner, pani Kuzm i pani Wagner) oraz Kliniken Südostbayern Department of Internal Medicine I administrativofficece (pani Schneider i pani Kaiser), która dokonała pobrania próbek krwi do badań. Dziękujemy również Sylvii Allmeier i Gertraud Geigenberger-Blank za wsparcie zespołu laboratoryjnego. Podziękowaliśmy za wsparcie finansowe z funduszu reagowania na pandemię Bawarskiego Ministerstwa Nauki i Sztuki.

Koncepcja wkładu autorskiegoa projekt badań uwzględnia d przez VG, TG, B, Sc i DP. Rękopis został zredagowany przez VG i TG. Korekty manuskryptu dokonał DP. Wszyscy autorzy zatwierdzili przesłaną wersję.

Finansowanie

Finansowanie Open Access włączone i zorganizowane przez Projekt DEAL.

Deklaracje

Konflikt interesów

Wszyscy autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Zgoda etyczna

Badanie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu w Regensburgu w Regensburgu w Niemczech (numer referencyjny 20-1896-101).

Otwarty dostęp

Ten artykuł jest objęty licencją Creative Commons Uznanie autorstwa 4.0 Międzynarodowa licencja, która zezwala na używanie, udostępnianie, adaptację, dystrybucję i powielanie na dowolnym nośniku lub w dowolnym formacie, pod warunkiem, że odpowiednio uznasz oryginalnego autora (autorów) ) i źródło, podaj link do Creative Commonlicensece i wskaż, czy wprowadzono zmiany. Obrazy lub inne materiały stron trzecich zawarte w tym artykule są objęte licencją Creative Commons, chyba że zaznaczono inaczej w informacji o autorze materiału. Jeśli materiał nie jest objęty licencją Creative Commons, a zamierzone użycie jest niezgodne z przepisami prawa lub wykracza poza dozwolone użycie, musisz uzyskać pozwolenie bezpośrednio od właściciela praw autorskich. Aby wyświetlić kopię thilicensece, odwiedź stronę http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Bibliografia

1. Hansen CH, Michlmayr D, Gubbels SM, Mølbak K, Ethelberg S. Ocena ochrony przed reinfekcją SARS-CoV-2 wśród 4 milionów osób poddanych testowi PCR w Danii w 2020 r.: badanie obserwacyjne na poziomie populacji. Lancet. 2021;397:1204–12.

2. Pilz S, Chakeri A, Ioannidis JP, Richter L, Theiler-Schwetz V, Trummer C i in. Ryzyko ponownego zakażenia SARS-CoV{3}} w Austrii. Eur J Clin Invest. 2021. https://doi.org/10.1111/eci.13520.

3. Glück V, Grobecker S, Tydykov L, Salzberger B, Glück T, Weidlich T i in. Przeciwciała skierowane przeciwko SARS-CoV{2}}utrzymują się przez ponad sześć miesięcy w kohorcie z łagodnym do umiarkowanego COVID{3}}. Infekcja. 2021. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01598-6.

4. Brouqui P, Colson P, Melenotte C, Houhamdi L, Bedotto M, Devaux C, et al. Ponowna infekcja COVID{1}}. Eur J Clin Invest. 2021.https://doi.org/10.1111/eci.13537.

5. Casado JL, Vizcarra P, Velasco H, Hammerle J, McGee A, Fernandez-Escribano M i wsp. Postępujący i równoległy spadek odporności humoralnej i komórek T u rekonwalescentów pracowników służby zdrowia z bezobjawowymi lub łagodnymi do umiarkowanych ciężkimi ostrymi zaburzeniami oddechowymi zespół zakażeń koronawirusem. J Infekcja. 2021. https://doi. org/10.109indicesis/jiab242.

6. Ibarrondo FJ, Fulcher JA, Goodman-Meza D, Elliott J, Hofmann C, Hausner MA i in. Szybki zanik przeciwciał anty-SARS-CoV-2 u osób z łagodną postacią Covid-19. N angielski J Med. 2020;383:1085–7.

7. L'Huillier AG, Meyer B, Andrey DO, Arm-Vernez I, Baggio S, Didierlaurent A i in. Utrzymywanie się przeciwciał w ciągu pierwszych 6 miesięcy po zakażeniu SARS-CoV-2 wśród pracowników szpitali: prospektywne badanie podłużne. Clin Microbiol Infect. 2021;27:784. e1-784.e8.

8. Sonnleitner ST, Prelog M, Jansen B, Rodgarkia-Dara C, Gietl S, Schönegger CM i in. Utrzymanie przeciwciał neutralizujących przez 10 miesięcy u rekonwalescentów dotkniętych SARS-CoV. Transbound Emerg Dis. 2021. https://doi.org/10.1111/tbed.14130.

9. Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, Altman DR, Bailey MJ, Mansour M i in. Silne przeciwciała neutralizujące przeciwko zakażeniu SARS-CoV{2}} utrzymują się przez miesiące. Nauka. 2020;370:1227–30.

10. Chvatal-Medina M, Mendez-Cortina Y, Patiño PJ, Velilla PA, Rugeles MT. Reakcje przeciwciał w COVID-19: przegląd. Przedni immunol. 2021;12:633184.

11. Chia WN, Zhu F, Ong SWX, Young BE, Fong SW, Le Bert N i in. Dynamika odpowiedzi przeciwciał neutralizujących SARS-CoV i czas trwania odporności: badanie podłużne. Lancet Mikrob. 2021. https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00025-2.

12. Shah ASV, Wood R, Gribben C, Caldwell D, Bishop J, Weir A i in. Ryzyko hospitalizacji z powodu choroby koronawirusowej 2019 u pracowników służby zdrowia i ich gospodarstw domowych: ogólnopolskie badanie kohortowe powiązań. BMJ. 2020;371:m3582.

13. Vygen-Bonnet S, Koch J, Bogdan C, Harder T, Heininger U, Kling K, et al. Beschluss der STIKO zur 5. Aktualisierung der COVID-19- Impfempfehlung und die dazugehörige wissenschaftliche Begründung. 2021. https://edoc.rki.de/handle/176904/8213. Dostęp 2 czerwca 2021 r.

14. Peterhof D, Glück V, Vogel M, Schuster P, Schütz A, Neubert P i in. Wysoce swoisty i czuły test serologiczny wykrywa poziomy przeciwciał SARS-CoV-2 u pacjentów z COVID{3}}, które korelują z neutralizacją. Infekcja. 2021;49:75–82.

15. Calarota SA, Baldanti F. Zliczanie i charakterystyka ludzkich komórek T pamięci za pomocą testów immunoenzymatycznych. Clin Dev Immunol. 2013;2013:637649.

16. Breathnach AS, Riley PA, Cotter MP, Houston AC, Habibi MS, Planche TD. Przebyty COVID{1}}znacznie zmniejsza ryzyko kolejnej infekcji, ale ponowne infekcje są widoczne po ośmiu miesiącach. J zarażać. 2021;82:e11–2.

17. Lumley SF, Wei J, O'Donnell D, Stoesser NE, Matthews PC, Howarth A, et al. Czas trwania, dynamika i determinanty odpowiedzi przeciwciał SARS-CoV{2}} u poszczególnych pracowników służby zdrowia. Clin Infect Dis. 2021;6:CD013652.

18. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE i in. Pamięć immunologiczna do SARS-CoV-2 oceniana do 8 miesięcy po zakażeniu. Nauka. 2021;371:eabf4063.

19. den Hartog G, Vos ERA, van den Hoogen LL, van Boven M, Schepp RM, Smits G, et al. Trwałość przeciwciał przeciwko objawom SARSCoV-o w ogólnopolskim badaniu prospektywnym. Clin Infect Dis. 2021. https://doi.org/10.1093/cid/ciab1 72.

20. Vanshylla K, Di Cristanziano V, Kleipass F, Dewald F, Schommers P, Gieselmann L, et al. Kinetyka i korelaty odpowiedzi przeciwciał neutralizujących na zakażenie SARS-CoV-2 u ludzi. Mikrob gospodarza komórkowego. 2021;29:917-929.e4.

21. Hamady A, Lee J, Loboda ZA. Zanikająca odpowiedź przeciwciał w COVID-19: czego możemy się dowiedzieć z analizy innych koronawirusów? Infekcja. 2021. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01664-z.

22. Turner JS, Kim W, Kalaidina E, Goss CW, Rauseo AM, Schmitz AJ i in. Zakażenie SARS-CoV{2}} indukuje długowieczne komórki plazmatyczne szpiku kostnego u ludzi. Natura. 2021;595:421–5.

23. Gobbi F, Buonfrate D, Moro L, Rodari P, Piubelli C, Caldrer S, et al. Odpowiedź przeciwciał na szczepionkę BNT162b2 mRNA COVID{3}} u osób z wcześniejszą infekcją SARS-CoV-2. Wirusy. 2021;13:422.

24. Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I, Wu M, Sun N, Prostko JC i in. Reakcje przeciwciał na szczepionkę mRNA BNT162b2 u osób wcześniej zakażonych SARS-CoV-2. Nat Med. 2021;27:981–4.

25. Krammer F, Srivastava K, Alshammary H, Amoako AA, Awawda MH, Beach KF i in. Odpowiedzi przeciwciał u osób seropozytywnych po pojedynczej dawce szczepionki mRNA SARS-CoV{2}}. N angielski J Med. 2021;384:1372–4.

26. Buonfrate D, Piubelli C, Gobbi F, Martini D, Bertoli G, Ursini T, et al. Odpowiedź przeciwciał wywołana przez szczepionkę BNT162b2 mRNA COVID{3}} w kohorcie pracowników służby zdrowia, z lub bez wcześniejszego zakażenia SARS-CoV{6}}: badanie prospektywne. Clin Microbiol Infect. 2021. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.07.024.

27. Vicenti I, Gatti F, Scaggiante R, Boccuto A, Zago D, Basso M, et al. Druga dawka szczepionki mRNA BNT162b2 nie wzmacnia odpowiedzi przeciwciał neutralizujących SARS-CoV-2 u osób wcześniej zakażonych. Infekcja. 2021. https://doi.org/10.1007/s15010-021-01680-z.

28. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Poziomy przeciwciał neutralizujących są wysoce predykcyjne dla ochrony immunologicznej przed objawową infekcją SARS-CoV{2}}. Nat Med. 2021. http://www.nature.com/articles/s41591-021-01377-8. Dostęp 2 czerwca 2021 r

29. Wang Z, Lorenzi JCC, Muecksch F, Finkin S, Viant C, Gaebler C, et al. Zwiększona neutralizacja SARS-CoV{2}} przez dimeryczną IgA. Sci Transl Med. 2021;13:eabf1555.

30. Jordan SC. Wrodzone i adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne na SARSCoV{1}} u ludzi: znaczenie dla nabytej odporności i odpowiedzi na szczepionki. Clin Exp Immunol. 2021;204:310–20.

31. Cromer D, Juno JA, Khoury D, Reynaldi A, Wheatley AK, Kent SJ i in. Perspektywy trwałej kontroli immunologicznej SARSCoV-2 i zapobiegania ponownemu zakażeniu. Nat Rev Immunol. 2021;21:395–404.

For more information:1950477648nn@gmail.com