W obliczu zagrażającego życiu urazu reperfuzyjnego, innowacyjne leki udarowe otwierają nowy model leczenia!

W maju 2019 r. globalne dane dotyczące udarów mózgu opublikowane przez pod-czasopismo The Lancet Neurology wykazały, że w 2016 r. na całym świecie wystąpiło 13,7 mln nowych udarów, z czego 40% przypadało na Chiny, co odpowiada 5,51 mln osób; Na całym świecie z powodu udaru mózgu zmarło 5,50 miliona ludzi. Chiny stanowiły 1/3, 1,79 miliona; globalny rok życia skorygowany niesprawnością (DALY) spowodowany udarem wyniósł 116,4 mln, a Chiny stanowiły 1/3 (38,62 mln lat)[1,2].

Kliknij, aby zobaczyć korzyści i skutki uboczne urazu niedokrwienno-reperfuzyjnego

Można zauważyć, że Chiny są jednym z krajów o największym obciążeniu udarem mózgu na świecie. Bardzo ważne jest podejmowanie skutecznych działań zapobiegających wystąpieniu udaru mózgu oraz terminowe i prawidłowe leczenie pacjentów z udarem, aby zmniejszyć obciążenie społeczeństwa i rodzin.

Szybkość i działanie lecznicze leczenia trombolitycznego są niższe niż oczekiwano

Jak dotąd, najbardziej idealnym sposobem leczenia udaru niedokrwiennego mózgu jest nadal terapia reperfuzyjna, czyli jak najszybsze otwarcie zatkanych naczyń krwionośnych i przywrócenie ukrwienia w celu zaoszczędzenia większej ilości tkanki półcienia niedokrwiennego i poprawy ubytków neurologicznych. Terapia reperfuzyjna obejmuje trombolizę dożylną, trombolizę tętniczą i mechaniczną trombektomię wewnątrznaczyniową [3].

Jednak skuteczność reperfuzji udaru w rzeczywistości nie napawa optymizmem. Ze względu na ścisłe ograniczenie okna czasowego odsetek dożylnych terapii trombolitycznych u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu w Chinach jest bardzo niski i wynosi zaledwie 2,4 procent [4]. Co więcej, metaanaliza 1287 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym wykazała, że ​​tylko 46 procent pacjentów otrzymujących leczenie wewnątrznaczyniowe osiągnęło niezależność funkcjonalną po 90 dniach, a tylko 10 procent pacjentów powróciło do normalnej funkcji neurologicznej [5].

Ponadto, w ramach standardowej interwencji dożylnego tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) połączonej z trombektomią wewnątrznaczyniową, duża liczba pacjentów nadal cierpi na ciężką niepełnosprawność, której mogą towarzyszyć powikłania, takie jak krwotok śródczaszkowy po trombolizie. W metabadaniu przeanalizowano 5 badań dotyczących skutecznego wewnątrznaczyniowego leczenia udaru i stwierdzono, że 18,5% -32,5% pacjentów z udarem osiągnęło skuteczną reperfuzję w ciągu 3-8 godzin od wystąpienia udaru, ale nadal występowała ciężka niesprawność lub niepełnosprawność w ciągu 90 dni. Następuje śmierć [6].

Wnioski: Nawet przy leczeniu wewnątrznaczyniowym uszkodzenia neurologiczne utrzymują się u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu. Możliwą przyczyną jest gwałtowny wzrost poziomu wolnych rodników i cytokin zapalnych po reperfuzji, co prowadzi do apoptozy komórek nerwowych, powodując nieodwracalną martwicę niedokrwienną tkanki mózgowej w półcieniu niedokrwiennym, czyli wystąpienie uszkodzenia reperfuzyjnego [6,7]. .

Zbadaj mechanizm urazu reperfuzyjnego, aby poprawić skuteczność leczenia udaru mózgu

Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu zostało po raz pierwszy zaproponowane przez Jenningsa w 1960 r. Odnosi się do zjawiska uszkodzenia komórek mózgowych po niedokrwieniu mózgu. Do specyficznych objawów należą zaburzenia świadomości, nasilenie porażenia kończyn, zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, drgawki padaczkowe, nietrzymanie stolca itp. [7,8].

Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu jest złożonym procesem patofizjologicznym obejmującym wiele mechanizmów, w tym głównie nadmierne tworzenie wolnych rodników, toksyczne działanie aminokwasów pobudzających, wewnątrzkomórkowe przeciążenie wapniem i reakcje zapalne. Czynniki te współdziałają ze sobą, aby dalej sprzyjać uszkodzeniom neurologicznym po urazie niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu [9].

Wiele badań potwierdziło, że odpowiedź zapalna odgrywa kluczową rolę w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu. Po reperfuzji neutrofile i inne komórki zapalne we krwi dostają się do obszaru niedokrwienia i wydzielają dużą liczbę mediatorów stanu zapalnego, takich jak interleukina i czynnik jądrowy-κB itp.

Substancje te odgrywają ważną rolę w kaskadowej reakcji immunologiczno-zapalnej ośrodkowego układu nerwowego, mogą sprzyjać pękaniu i martwicy komórek śródbłonka poprzez adhezję z komórkami śródbłonka, niszczyć barierę krew-mózg i nasilać uszkodzenie w przebiegu niedokrwienno-reperfuzyjnym obszar[11,12].

Ponadto wytwarzanie wolnych rodników i stres oksydacyjny podczas reperfuzji nie tylko uczestniczy w patofizjologicznym procesie uszkodzenia bariery krew-mózg, ale także może dodatkowo sprzyjać występowaniu reakcji zapalnych. Z jednej strony wolne rodniki tlenowe mogą zmieniać odpowiedź skurczową naczyń krwionośnych na dwutlenek węgla, stymulować uwalnianie czynników rozszerzających naczynia krwionośne, promować agregację płytek krwi, zwiększać przepuszczalność bariery krew-mózg i powodować uszkodzenie nerwów; z drugiej strony mogą powodować lipidy, białka itp. Peroksydacja prowadzi do degradacji błon fosfolipidowych i uszkadza strukturę błon komórkowych błon komórkowych, powodując wyciek albuminy i innych białek makrocząsteczkowych, prowadząc do obrzęku mózgu i sprzyjając stanom zapalnym[ 9,11].

Jeden lek o dwóch celach, wnoszący nowe doświadczenie w leczeniu pacjentów po udarze mózgu

Jak wspomniano powyżej, mechanizm uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mózgu jest złożony i obejmuje wiele aspektów. Zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu, mediatory zapalne i przeciążenie Ca2 plus odgrywają ważną rolę. Dlatego blokowanie pojedynczej ścieżki nie może skutecznie zahamować urazu. W ostatnich latach coraz więcej badaczy stopniowo zwracało uwagę na programy, które mogą blokować wiele ścieżek uszkodzenia nerwów.

Opierając się na fakcie, że edarawon jest przeciwutleniaczem i wymiataczem wolnych rodników, wiele badań potwierdziło, że może on poprawić funkcjonalne wyniki ostrego zawału mózgu; i dex borneol ma działanie przeciwzapalne, które może hamować ekspresję cytokin zapalnych, co może zmniejszać apoptozę, martwicę; co więcej, te dwa składniki chronią barierę krew-mózg i mają duży potencjał w zmniejszaniu uszkodzeń niedokrwienno-reperfuzyjnych. Dlatego niektórzy badacze oceniali synergistyczne działanie terapeutyczne edarawonu i dex borneolu w zwierzęcym modelu przemijającego niedokrwienia-reperfuzji mózgu [13].

Wyniki tego badania przedklinicznego wykazały, że gdy edarawon i dex borneol połączono w optymalnym stosunku 4:1, uszkodzenie nerwu w zwierzęcym modelu reperfuzyjnym zostało znacznie złagodzone, a okno czasowe leczenia wydłużyło się do 6 godzin. Ponadto łączne stosowanie tych dwóch leków może również dawać lepsze długoterminowe efekty, w tym poprawę parametrów życiowych, funkcji motorycznych i poznania przestrzennego.

Te ekscytujące dane wzmocniły również determinację naukowców do dalszych badań. Dlatego powstał Edaravone i Dexborneol Concentrated Solution for Injection. Firma Simcere Pharmaceuticals naukowo połączyła dwa składniki aktywne, Edaravone i Dexborneol, w stosunku 4:1. Te dwa składniki współpracują ze sobą, synergistycznie, i mogą odgrywać rolę w kierowaniu wieloma mechanizmami w procesie urazu reperfuzyjnego, opóźniając w ten sposób rozwój urazu, co ma dać czas na dalsze leczenie i poprawić wyniki leczenia pacjenta.

Edaravone Dexborneol Concentrated Solution for Injection to krajowy innowacyjny lek klasy 1, który został oficjalnie zatwierdzony w Chinach pod koniec lipca. Badania kliniczne wykazały, że w porównaniu z Edaravone Injection, Edaravone Dexborneol Injection Concentrated Solution ma więcej zalet w poprawie wyniku w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS) [14]. Uważa się, że w przyszłości dane badawcze i doświadczenia kliniczne dotyczące stężonego roztworu do wstrzykiwań edaravone dex borneol będą się nadal gromadzić, co przyniesie więcej korzyści pacjentom po udarze mózgu.

Epilog

W przypadku pacjentów z udarem bardzo ważne jest wczesne i skuteczne leczenie po wystąpieniu choroby, aby zapobiec poważnym powikłaniom i następstwom. Jednak ze względu na ograniczenia okna czasowego i uszkodzenia reperfuzyjnego, terapia trombolityczna „złotego standardu” jest obecnie stosowana w Chinach na niskim poziomie, a jej skuteczność nie jest zgodna z oczekiwaniami.

Edaravone Dexborneol Skoncentrowany roztwór do wstrzykiwań został naukowo opracowany z dwoma aktywnymi składnikami, Edaravone i Dexborneol, które współpracują ze sobą, usuwając wolne rodniki i przeciwzapalnie. Okno czasowe leczenia może zmniejszyć uraz niedokrwienno-reperfuzyjny, poprawić wskaźnik powodzenia leczenia udaru i pozwolić większej liczbie pacjentów na normalny powrót do społeczeństwa!

Jaki jest mechanizm leczenia niedokrwienia reperfuzyjnego metodą Cistanche'akontuzja?

Cistanche to tradycyjny lek ziołowy stosowany w Chinach od wieków. Zawiera kilka związków bioaktywnych, w tym echinakozyd, akteozyd i werbaskozyd, które wykazują właściwości przeciwutleniające, przeciwzapalne i immunomodulujące.

Badania wykazały, że Cistanche może chronić przed uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego, stanu zapalnego i apoptozy. Czyni to poprzez zwiększenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych, takich jak katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa i peroksydaza glutationowa, przy jednoczesnym zmniejszeniu produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) i peroksydacji lipidów.

Co więcej, Cistanche może hamować ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak TNF-, IL{2}} i IL{3}} oraz zmniejszać rekrutację neutrofili i makrofagów do miejsca urazu. Modulując odpowiedź immunologiczną, Cistanche może zapobiegać dalszym uszkodzeniom tkanek i promować naprawę tkanek. Ogólnie rzecz biorąc, Cistanche wywiera korzystny wpływ na uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne poprzez wiele mechanizmów, co czyni go obiecującym kandydatem do opracowania nowych środków terapeutycznych dla tego schorzenia.

Odniesienie

[1] GBD 2016 Współpracownicy udaru mózgu. Globalne, regionalne i krajowe obciążenie udarem w latach 1990–2016: systematyczna analiza na potrzeby badania Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. Lancet Neurol. Maj 2019;18(5):459-480.

[2] Globalny raport dotyczący udaru mózgu: w 2016 roku w Chinach zdiagnozowano udar u 5,51 miliona osób, co stanowi 40 procent światowej populacji, ale śmiertelność znacznie spadła. Chińskie Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Niedrożność naczyń po terapii reperfuzyjnej w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu [J]. Międzynarodowy Dziennik Chorób Naczyniowych Mózgu. 2017; 25(3): 275-280.

[4] Liu L, Wang D, WongKS i in. Udar i opieka nad udarem w Chinach: ogromne obciążenie, znaczne obciążenie pracą i priorytet krajowy [J]. Udar mózgu. Grudzień 2011;42(12):3651-4.

[5] Goyal M, Menon BK, van Zwam WH i in. Trombektomia wewnątrznaczyniowa po udarze niedokrwiennym dużych naczyń: metaanaliza danych indywidualnych pacjentów z pięciu randomizowanych badań [J]. Lancet. 23 kwietnia 2016;387(10029) :1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong i in. Postęp badań nad niedokrwieniem-reperfuzją mózgu w połączeniu ze środkami neuroprotekcyjnymi w leczeniu udaru mózgu [J]. Postępy w farmacji. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Kliniczne zrozumienie uszkodzenia reperfuzyjnego udaru niedokrwiennego [J]. Informacje o chińskiej tradycyjnej medycynie chińskiej. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Postęp badań nad uszkodzeniem niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu [J]. Chinese Journal of Cardiovascular Disease Research. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming i in. Postęp badań nad procesem i mechanizmem odpowiedzi zapalnej po urazie niedokrwienno-reperfuzyjnym mózgu [J]. Chiński dziennik chorób naczyń mózgowych. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Mechanizmy barierowe w udarze noworodków. Front Neurosci. 2014; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping i in. Postęp badań nad uszkodzeniem niedokrwiennym i reperfuzyjnym mózgu oraz jego mechanizmami zapobiegania i leczenia [J]. Dziennik Praktyki Farmaceutycznej . 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli i in. Mechanizm i przebieg leczenia uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mózgu [J]. Journal of Hebei Union University (edycja medyczna). 2014; 16(2): 186-188.

[13] Wu HY, Tang Y, Gao LY i in. Efekt synergiczny edarawonu i borneolu w szczurzym modelu udaru niedokrwiennego [J]. Eur J Pharmacol. 5 października 2014;740:522-31.

[14] Xu J, Wang Y, Wang A i in. Bezpieczeństwo i skuteczność Edaravone Dexborneol w porównaniu z edaravone u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym: faza II, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, wielokrotne dawkowanie, aktywne badanie kliniczne [J]. Udar VascNeurol. 22 kwietnia 2019 r.;4(3):109-114.