Zaburzenia sygnalizacji wapnia oraz rozwój i progresja choroby

Znaczenie wapnia wewnątrzkomórkowego (Ca2 plus) w regulowaniu integralnych funkcji biologicznych, takich jak podział komórek, ruchliwość komórek, autofagia, apoptoza i transkrypcja genów, poprzez jego zdolność jako wszechobecnego drugiego przekaźnika, jest jasne. Jednak określenie roli sygnalizacji Ca2 plus w chorobie i postępie choroby jest mniej zdefiniowane.

Kliknij, aby cistanche tubulosa kapsułki dla neuroprotekcji

Ostatnie dowody wskazują, że sygnalizacja Ca2 plus jest dysfunkcyjna w zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD), choroba Parkinsona (PD) i choroba Huntingtona (HD) [1], przy czym rozregulowanie sygnalizacji Ca2 plus jest również związane z autoimmunizacją, astmą, a nawet rak płuc. Konsekwencje płucne rozregulowanej homeostazy Ca2 plus mogą w szczególności obejmować rozwój patologii: zapalenie dróg oddechowych, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), ostre uszkodzenie płuc (ALI), zespół ostrej choroby układu oddechowego (ARDS) i raka płuc [2]. .

Istnieje jednak niewiele informacji na temat roli wewnątrzkomórkowego strumienia stężenia Ca2 plus w tych chorobach płuc. Tutaj pokrótce podkreślimy naszą obecną wiedzę na temat roli, jaką odgrywają nieprawidłowości sygnalizacji Ca2 plus w kontekście choroby płuc, ze szczególnym naciskiem na rolę Ca2 plus retikulum endoplazmatycznego (ER) i jego potencjał jako cel terapeutyczny do leczenia chorób płuc.

Jak wcześniej wspomniano, komórkowy Ca2 plus jest ważny dla prawidłowej fizjologii płuc, jak również dla regulacji odpowiedzi zapalnych zarówno na ekspozycję środowiskową, jak i patogenną [3]. W stanach podstawowych wewnątrzkomórkowe poziomy Ca2 plus są ściśle regulowane i utrzymywane. Jednak przy odpowiedniej stymulacji następuje wewnątrzkomórkowe uwalnianie Ca2plus. W szczególności, gdy Ca2plus jest uwalniany w niewłaściwy sposób z ER, znaczne wyczerpanie Ca2plus rezydującego w ER jest związane z apoptozą komórek, reakcjami prozapalnymi i rozregulowaniem częstotliwości rytmu rzęskowego [4].

W związku z tym modulacja zaburzenia sygnalizacji Ca2 plus jest związana z chorobą w całym ciele. Warto zauważyć, że ostatnio położono nacisk na używanie lub „vaping” elektronicznego papierosa (znanego również jako e-papieros lub e-cig), który przedstawia tylko jedną winietę Ca2 plus sygnalizacja i choroba. W najnowszej literaturze przedstawiono przekonujący związek między używaniem tradycyjnego palnego papierosa lub e-papierosa / waporyzacją a sygnalizacją Ca2 plus i jej rozregulowaniem, co ostatecznie skutkuje cytotoksycznością nabłonka płuc. Krótko mówiąc, my (i inni) wykorzystaliśmy zarówno modele in vitro, jak i in vivo, aby wykazać, że narażenie na płyny z e-papierosów (e-liquidy, które są rzeczywistymi produktami spożywanymi podczas procesu waporyzacji) może podnieść poziom Ca2 plus w cytozolu i spowodować w istotnej cytotoksyczności i/lub patologii [3,5–8].

Rzeczywiście, podczas gdy jedno badanie wykazało, że napływ Ca2 plus jest zmniejszony w nabłonku oskrzeli tradycyjnych palaczy, co jest spowodowane zmniejszoną mobilizacją Ca2 plus zależną od ORAI3-[3], badania wykazały również, że niektóre smaki e-liquidu kombinacje specyficznie zwiększają cytozolowe poziomy Ca2plus zarówno w linii komórek nabłonka oskrzeli człowieka CALU-3, jak i pierwotnych ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli. Te ostatnie obserwacje korelują ze zwiększoną cytotoksycznością [5].

Ponadto, gdy wcześniej wykazano, że stosowanie e-liquidów znacznie zwiększa wewnątrzkomórkowy poziom Ca2 plus, obserwowano zwiększone poziomy cytokiny zapalnej IL-6, a także apoptozę i śmierć komórek zarówno w komórkach CALU-3, jak i 2. linia komórek ludzkiego nabłonka, A549 [6]. Niedawno, stosując ustaloną metodę dostarczania waporyzowanych e-liquidów, oceniliśmy wpływ waporyzacji na ekspozycję płuc na e-papierosy in vivo przy użyciu mysiego modelu.

Nasze wyniki wykazały rolę zwiększonego uwalniania Ca2 plus rezydującego w ER i wyraźnego zaostrzenia choroby płuc podczas stosowania prowokacji bakteryjnej lub wirusowej, co było związane z wcześniejszą ostrą ekspozycją na vape. Dane te zdecydowanie sugerują, że wapowanie może rozregulować wewnątrzkomórkowe zapasy Ca2plus, przyczyniając się w ten sposób do zwiększonej patogenezy i zachorowalności po prowokacji patogenem płucnym.

Dalej wykorzystaliśmy farmakologię, to znaczy leczenie małymi cząsteczkami, aby wzmocnić związek między podwójną ekspozycją, tj. prowokacją bakteryjną lub wirusową z wcześniejszą ekspozycją na waporyzację, a patologią, w której pośredniczy Ca2 plus. Wreszcie, teoretyzowano, że waporyzacja indukuje polaryzację makrofagów M0 do prozapalnych makrofagów M1, co jest udokumentowanym procesem, w którym pośredniczą zwiększone poziomy wewnątrzkomórkowego Ca2plus [7,9].

Tak więc wapowanie może wywołać polaryzację makrofagów i doprowadzić do nagromadzenia populacji makrofagów zapalnych w płucach, co zwiększyłoby stan zapalny płuc. Jest to kolejny mechanizm prozapalny, który obecnie badamy in vivo. Ponieważ sygnalizacja Ca2 plus jest wewnętrznie ważna dla ogólnej homeostazy biologicznej, nie można zaprojektować środków terapeutycznych tak, aby ogólnie osłabiały sygnalizację w obecności czynnika stymulującego.

Ten poprzedni opis bardziej przypominałby użycie przysłowiowego „młotka” do leczenia dolegliwości. Rzeczywiście, należy dążyć do konkretnych i ukierunkowanych podejść, aby modulować sygnalizację Ca2 plus i zmniejszać stan zapalny, gdy jest to uzasadnione. Jednak takie podejście zapewnia pewien poziom złożoności w badaniach obejmujących patologie zależne od Ca2 plus, co wymaga nowych podejść oraz innowacyjnych i niewątpliwie intensywnych badań w celu opracowania odpowiedniego „reostatu” do projektowania terapeutycznego.

Dlatego to specjalne wydanie „Zaburzenia sygnalizacji wapniowej oraz rozwój i progresja choroby” dotyczy złożonego zestawu okoliczności, które pojawiają się, gdy tak samoistnie ważna kaskada sygnalizacyjna, taka jak sygnalizacja Ca2 plus, jest rozregulowana i wynikająca z tego patologia.

Zawarte prace ujawnią nowe, przełomowe i eksperymentalne wyniki, które będą napędzać przyszłe badania w tej dziedzinie, które wyjaśnią ramy sygnalizacji Ca2 plus i tego, w jaki sposób jej rozregulowanie może prowadzić do choroby. Ponadto, to wydanie ma na celu podkreślenie potencjalnych nowych zastosowań terapeutycznych i / lub kierunków poprawy rozregulowania Ca2 plus, a tym samym choroby, które będą wymagały badań interdyscyplinarnych w dziedzinie genetyki, toksykologii, fizjologii i nie tylko.

W jaki sposób Cistanche chroni neurony?

Wykazano, że Cistanche ma działanie neuroprotekcyjne poprzez regulację różnych mechanizmów komórkowych, takich jak zmniejszenie stresu oksydacyjnego, regulacja układu odpornościowego, zwiększenie czynników neurotroficznych, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) i poprawa funkcji mitochondriów. Mechanizmy te współpracują ze sobą, aby zmniejszyć uszkodzenia neuronów i promować przeżycie neuronów. Ponadto stwierdzono, że Cistanche ma działanie przeciwzapalne, które może zmniejszać uszkodzenia neuronów wywołane stanem zapalnym. Ogólnie rzecz biorąc, te właściwości przyczyniają się do neuroprotekcyjnego działania Cistanche.

Bibliografia

1 Pczyckaja, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Sygnalizacja wapniowa i mechanizmy molekularne leżące u podstaw chorób neurodegeneracyjnych. wapń komórkowy. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Wapń i rak: Celowanie w Ca2 plus transport. Nat. Wielebny Rak 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Ryszard S.; Massiera, G.; Chanez, P.; i in. Upośledzenie metabolizmu wapnia nabłonka oskrzeli u palaczy i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Zmniejszona sygnalizacja ORAI3. Jestem. J. Respir. Komórka Mol. Biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; i in. Kontrola makroautofagii przez wapń, zależną od kalmoduliny kinazę kinazy-beta i Bcl -2. Mol. Komórka 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Nożyce SB; Tarran, R. Aromatyzowane e-liquidy zwiększają cytoplazmatyczny poziom Ca(2 plus) w nabłonku dróg oddechowych. Jestem. J. Physiol. Komórka płuc. Mol. Fizyol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, W.; Tarran, R.; Onyenwoke, RU JUUL ekspozycja na e-liquid wywołuje reakcje cytoplazmatyczne Ca(2 plus) i prowadzi do cytotoksyczności w hodowanych komórkach nabłonka dróg oddechowych. Toksykol. Łotysz. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, Hiszpania; Onyenwoke, Rumunia; Tarran, R. Komórkowe działanie e-liquidów zawierających sól nikotynową. J. Appl. Toksykol. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Składniki dymu tytoniowego wyzwalają cytoplazmatyczne uwalnianie wapnia. Aplikacja Toksykol in vitro. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Słońce, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlabick, RE; Aaland, Missouri; i in. Polaryzacja makrofagów M1 zależy od wejścia wapnia za pośrednictwem TRPC{2}}. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* i Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Wydział Nauk Biologicznych i Biomedycznych, College of Health and Sciences, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA

2 Biomanufacturing Research Institute and Technology Enterprise (BRITE), North Carolina Central University, Room 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, USA

3 Wydział Nauk Farmaceutycznych, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, USA