Donosowe podawanie insuliny w celu zapobiegania opóźnionej regeneracji neuropoznawczej i pooperacyjnym zaburzeniom neurokognitywnym Część 1

Abstrakcyjny

Opóźniona rekonwalescencja neurokognitywna i pooperacyjne zaburzenia neurokognitywne to główne powikłania operacji, hospitalizacji i znieczulenia, którym poświęca się coraz więcej uwagi. Częstość ich występowania ocenia się na 10–80% po operacjach kardiochirurgicznych i 10–26% po operacjach niekardiochirurgicznych. Niektóre z czynników ryzyka obejmują zaawansowany wiek, poziom wykształcenia, cukrzycę w wywiadzie, niedożywienie, hiperglikemię okołooperacyjną, głębokość znieczulenia, wahania ciśnienia krwi podczas operacji, przewlekłe choroby układu oddechowego itp. Dowody naukowe wskazują na związek przyczynowy między znieczuleniem a opóźnioną zdolnością neurokognitywną lub pooperacyjnych zaburzeń neurokognitywnych i zaproponowano różne mechanizmy patofizjologiczne: dysfunkcję mitochondriów, zapalenie nerwów, wzrost fosforylacji białka tau, nagromadzenie białka amyloidu itp. Receptory insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym pełnią rolę pozametaboliczną i działają poprzez działanie podobne do neuromodulatora, podczas gdy interakcja między środkami znieczulającymi a receptorami insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym może przyczyniać się do wywołanego znieczuleniem opóźnionego powrotu do zdrowia neuropoznawczego lub pooperacyjnych zaburzeń neuropoznawczych. Ostre lub przewlekłe donosowe podawanie insuliny, które nie wpływa na stężenie glukozy we krwi, wydaje się poprawiać pamięć roboczą, płynność werbalną, uwagę, rozpoznawanie przedmiotów itp. w modelach zwierzęcych, u ludzi zdrowych poznawczo i u pacjentów z upośledzoną pamięcią poprzez przywrócenie insuliny szlak sygnałowy receptora, osłabiająca wywołana znieczuleniem hiperfosforylacja białka tau itp. Ten przegląd ma na celu przedstawienie przedklinicznych i klinicznych dowodów na wpływ insuliny donosowej na zapobieganie zmianom wzorca molekularnego mózgu i/lub zaburzeniom neurobehawioralnym, które wpływają na opóźnione funkcje neurokognitywne wywołane znieczuleniem powrót do zdrowia lub pooperacyjne zaburzenia neurokognitywne.

Słowa kluczowe

insulina donosowa; pooperacyjna dysfunkcja poznawcza; neuroprotekcja;Korzyści Cistanche.

Kliknij tutaj, aby kupićSuplementy Cistanche

Wstęp

Nomenklatura pooperacyjnych dysfunkcji poznawczych (POCD) nie jest zdefiniowana w Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disease (DSM{0}}), co wiąże się z ograniczeniami, takimi jak niespójna definicja i w konsekwencji uznanie przez specjalistów nieanestezjologów [1 ,2]. Aby ułatwić szerokie rozpoznanie, przyjęto nową terminologię zgodną z terminologią DSM{3}}. Zaproponowano zmianę nomenklatury klinicznej z POCD na opóźnioną regenerację neuropoznawczą (DNR) dla zaburzeń neuropoznawczych stwierdzonych od 7 do 30 dni po operacji oraz pooperacyjnych zaburzeń neuropoznawczych (pNCD) od 30. dnia po operacji do 12. miesiąca po operacji [1].

DNR i pNCD to główne powikłania operacji, hospitalizacji i znieczulenia, którym poświęca się coraz więcej uwagi [3–5]. Ich częstość zależy od rodzaju operacji, testów sprawności poznawczej, czasu oceny pooperacyjnej oraz specyficzności i czułości testów poznawczych [6]. Podaje się, że wynosi około 11 procent po operacjach niekardiochirurgicznych i 60 procent u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych [4]. Ten spadek funkcji poznawczych wiąże się z gorszą rekonwalescencją, częstszym korzystaniem z pomocy społecznej i wyższą śmiertelnością [6,7].

Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 miesięcy po znieczuleniu istnieje wiele dowodów naukowych sugerujących związek przyczynowy między znieczuleniem a DNR/pNCD w ciągu 6 miesięcy po operacji i zaproponowano różne mechanizmy patofizjologiczne: dysfunkcja mitochondriów, zapalenie nerwów, dysregulacja wapnia, wzrost fosforylacji białka tau, akumulacja białka amyloidu (A) itp. [8–12]. Zaproponowano podejście farmakologiczne i niefarmakologiczne w celu zmniejszenia lub zapobieżenia częstości występowania DNR/pNCD [8].

Efekty Cistanche

Receptory insuliny ośrodkowego układu nerwowego (CNS-IR) mają najwyższe stężenie we wzgórzu, skorupie ogoniastej, hipokampie, ciele migdałowatym i zakręcie przyhipokampowym; pośrednie stężenie w móżdżku, korze mózgowej i jądrze ogoniastym; a najniższe stężenie w istocie czarnej, jądrze czerwonym, istocie białej i konarach mózgu [13,14]. Zmniejszenie transportu insuliny przez barierę krew-mózg (BBB) ​​i rozregulowanie kaskady wewnątrzkomórkowej receptora insuliny (IR), które występuje u pacjentów z DM, wiąże się z wyższym ryzykiem choroby Alzheimera (AD) z powodu nagromadzenia peptydu A i zwiększonej liczby neuronów. fosforylacja białka tau [15]. Charakterystyczny rozkład CNS-IRs i udowodniony związek między dysregulacją IR a przewlekłymi zaburzeniami funkcji poznawczych (opisywanymi u pacjentów z AD) sugerują pozametaboliczną rolę insuliny w zdolnościach poznawczych, pamięci i neuromodulacji [16]. Ta rola może wskazywać, że CNS-IR działają jako mediatory podobne do neuromodulatorów, co może częściowo wyjaśniać, w jaki sposób interakcja między środkami znieczulającymi a CNS-IR może przyczyniać się do wywołanego znieczuleniem DNR/pNCD [13,17]. Udowodniono, że okołooperacyjne donosowe podawanie insuliny, prawdopodobnie z bezpośrednim działaniem na IR, przywraca skuteczniejszą sygnalizację, zapobiegając w ten sposób wystąpieniu DNR/pNCD [18,19]. Ten przegląd narracyjny został dokonany poprzez przeszukiwanie literatury w internetowych medycznych bazach danych PubMed, EMBASE i SCOPUS, w tym tylko artykułów w języku angielskim. Zastosowano następujące wyszukiwane hasła: znieczulenie, opóźniona regeneracja neurokognitywna, pooperacyjne zaburzenie neurokognitywne, insulina donosowa, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona.

Niniejszy przegląd ma na celu przedstawienie przedklinicznych i klinicznych dowodów na wpływ insuliny donosowej na zapobieganie zmianom w modelu molekularnym mózgu i/lub zaburzeniom neurobehawioralnym, które wpływają na DNR/NCD wywołane znieczuleniem.

Dowody przedkliniczne

Kilka badań przedklinicznych dotyczyło terapeutycznej roli insuliny podawanej donosowo w zapobieganiu zmianom molekularnym mózgu po znieczuleniu i/lub zaburzeniom neurobehawioralnym na modelach zwierzęcych (Tabela 1).

W badaniu opublikowanym w 2014 roku oceniano wpływ insuliny podawanej donosowo na indukowaną znieczuleniem hiperfosforylację białka tau w tkance mózgowej myszy 3xTg-AD, co jest powszechnie stosowanym transgenicznym modelem AD [20]. Donosową insulinę lub sól fizjologiczną (jako kontrolę) podawano codziennie myszom 3xTg-AD i typu dzikiego przez siedem kolejnych dni. Po siedmiu dniach indukowano znieczulenie dootrzewnowo propofolem lub intralipidem (jako kontrola). Następnie przygotowano tkankę mózgową do analizy Western blot i immunohistochemicznej. U myszy znieczulonych propofolem nastąpił wyraźny wzrost stanu fosforylacji białka tau w porównaniu z grupą kontrolną; ponadto stwierdzono, że codzienne donosowe podawanie insuliny przed znieczuleniem wiązało się ze znacznie niższymi poziomami fosforylacji białka tau w porównaniu z solą fizjologiczną. Odkrycia te stanowią pierwszy dowód potwierdzający, że insulina donosowa może złagodzić wywołane znieczuleniem zmiany histologiczne w mózgu typu DNR, pNCD i AD.

W 2016 i 2017 roku ta sama grupa opublikowała dwa badania dotyczące skuteczności insuliny donosowej w zapobieganiu deficytom uczenia przestrzennego i pamięci wywołanym znieczuleniem u myszy [21,22]. Pierwszy miał na celu sprawdzenie, czy wstępne podanie insuliny donosowej może zapobiec wywołanym znieczuleniem deficytom uczenia się przestrzennego, pamięci i hiperfosforylacji białka tau [21]. Donosową insulinę lub sól fizjologiczną (jako kontrolę) podawano codziennie myszom typu dzikiego przez siedem kolejnych dni. Następnego dnia po podaniu ostatniej dawki indukowano znieczulenie dootrzewnowo propofolem lub intralipidem (jako kontrola), a następnie inhalowano 2,5% sewofluranem przez 1 godzinę. Myszy uśmiercono w różnym czasie (natychmiast 24 godziny lub 5 dni po znieczuleniu), a tkankę mózgową przygotowano do analizy Western blot i immunohistochemicznej, podczas gdy test labiryntu wodnego Morrisa zastosowano do oceny uczenia się przestrzennego i pamięci myszy. Myszy leczone znieczuleniem wykazywały wyższy poziom fosforylacji białka tau oraz upośledzenie uczenia się przestrzennego i pamięci w porównaniu z nie znieczulonymi kontrolami. Co więcej, u myszy leczonych insuliną donosową podawaną przed znieczuleniem, w porównaniu z grupą kontrolną, zapobiegano wywołanej znieczuleniem hiperfosforylacji białka tau w próbkach mózgu oraz upośledzeniu uczenia się przestrzennego i pamięci. Badanie opublikowane w 2017 roku miało na celu przetestowanie wpływu donosowego podawania insuliny i ekspozycji na środek znieczulający na wydajność neurobehawioralną, taką jak uczenie się przestrzenne i pamięć, u myszy w różnym wieku i w różnym stanie [22]. Insulina donosowa była podawana przez trzy kolejne dni, po czym następowało znieczulenie indukowane dootrzewnowo propofolem lub intralipidem (jako kontrola) i utrzymywane przez inhalację 2,5% sewofluranu przez 1 lub 3 godziny. Deficyty uczenia się przestrzennego i pamięci, testowane przy użyciu labiryntu wodnego Morrisa 2–6 dni po ekspozycji na znieczulenie, zidentyfikowano u myszy w wieku (17–18 miesięcy) typu dzikiego i dorosłych (w wieku 7–8 miesięcy) myszy 3xTg-AD ale nie u dorosłych myszy typu dzikiego. Długoterminowe zmiany neurobehawioralne zgłaszano również u myszy 3xTg-AD po ekspozycji na znieczulenie. Donosowe podawanie insuliny przed znieczuleniem zapobiegło deficytom uczenia się przestrzennego i pamięci oraz długotrwałym zmianom neurobehawioralnym u myszy 3xTg-AD. Odkrycia te sugerują, że starzenie się i wcześniejsze istnienie patologii mózgu podobnej do AD może być związane z większą podatnością na wywołany znieczuleniem początek DNR/pNCD oraz że donosowe podawanie insuliny może skutecznie zapobiegać tym zaburzeniom.

Cistanche tubulosa

Na podstawie tych wstępnych dowodów w dwóch randomizowanych kontrolowanych badaniach przedklinicznych opublikowanych w 2019 i 2020 r. zbadano rolę donosowego podawania insuliny w zapobieganiu modyfikacjom neurobehawioralnym podczas podawania znieczulenia ogólnego u noworodków myszy [23,24]. W badaniu opublikowanym w 2019 roku autorzy zamierzali zająć się długoterminowymi skutkami znieczulenia ogólnego za pomocą sewofluranu na modelu noworodków myszy oraz zbadać rolę insuliny donosowej w zapobieganiu uszkodzeniom mózgu związanym ze znieczuleniem i modyfikacjom neurobehawioralnym [23]. Siedmiodniowe nowonarodzone myszy zostały losowo przydzielone do czterech grup: myszy nie znieczulone plus sól fizjologiczna (kontrole); nie znieczulone myszy plus insulina; znieczulony plus sól fizjologiczna; i znieczulony plus insulina. Znieczulenie wywołano 5% sewofluranem i podtrzymywano 3% sewofluranem przez 3 godziny przez 3 kolejne dni. Myszom leczonym insuliną donosową podawano 0,14 jednostek międzynarodowych (IU) 30 minut przed każdą procedurą znieczulenia. Testy behawioralne obejmowały test otwartego pola do oceny ogólnej spontanicznej aktywności i lęku, test rozpoznawania nowych obiektów do oceny pamięci, test labiryntu wodnego Morrisa do oceny przestrzennego uczenia się hipokampu oraz test warunkowania pamięci i strachu do oceny uczenia się i pamięci, które obejmują ciało migdałowate. Zgodnie z wynikami dostarczonymi przez autorów, podczas gdy wykazano, że znieczulenie ogólne wywołuje długotrwałe nieprawidłowości behawioralne; promować zmiany w białkach synaptycznych, w szczególności w białku gęstości postsynaptycznej 95 (PSD95); i promować apoptozę neuronów w mózgach noworodków myszy, stwierdzono, że donosowe podawanie insuliny zapobiega tym nieprawidłowościom. W randomizowanym kontrolowanym badaniu przedklinicznym opublikowanym w 2020 roku autorzy zbadali związek między ekspozycją na znieczulenie, modyfikacjami neurobehawioralnymi i donosowym podawaniem insuliny noworodkom myszy [24]. Noworodki myszy (w wieku 7 dni) podzielono losowo na cztery grupy: myszy nie znieczulone plus sól fizjologiczna (kontrole); nie znieczulone myszy plus insulina; znieczulone myszy plus sól fizjologiczna; i znieczulone myszy plus insulina. Znieczulenie wywołano 5% sewofluranem i podtrzymywano 3% sewofluranem przez 3 godziny łącznie przez 3 kolejne dni. Przed każdą procedurą znieczulenia noworodkom myszy podawano donosowo insulinę lub sól fizjologiczną. Wszystkie myszy były testowane w różnym czasie, w tym w starszym wieku (18 miesięcy), z następującymi testami behawioralnymi: otwarte pole, rozpoznawanie nowych obiektów, labirynt wodny Morrisa i warunkowanie strachu. Próbki mózgu przygotowano do analizy Western blot. Autorzy wykazali, że w porównaniu z nieuśpionymi kontrolami, noworodki myszy poddane znieczuleniu nie wykazywały spontanicznej aktywności ani niepokoju podczas oceny w podeszłym wieku. Jednak u noworodków myszy poddanych znieczuleniu rozwinęły się długotrwałe zaburzenia poznawcze, w tym deficyty uczenia się i pamięci związane z określonymi obszarami mózgu, takimi jak ciało migdałowate, hipokamp, ​​kora czołowa i kora zakrętu obręczy. Badania molekularne mózgów starszych myszy nie wykazały wykrywalnych zmian w poziomach fosforylacji tau lub białek synaptycznych (w tym PSD95) podczas porównywania znieczulonych myszy z kontrolami. Dlatego insulina donosowa podawana przed indukcją znieczulenia może zapobiegać rozwojowi związanych ze znieczuleniem zaburzeń zachowania i funkcji poznawczych.

Aby zbadać mechanizmy molekularne związane z zapobieganiem zaburzeniom poznawczym związanym ze znieczuleniem wywołanym przez insulinę, zmierzono kilka wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych czynników mózgowych u dzikich, starych myszy poddanych znieczuleniu [25]. Myszom podawano donosowo insulinę lub sól fizjologiczną (jako kontrolę) przez 7 kolejnych dni. Dzień po ostatnim podaniu myszy otrzymały znieczulenie (dootrzewnowe wstrzyknięcie propofolu w celu wywołania i inhalacja sewofluranu przez 1 godzinę jako podtrzymanie) lub intralipid jako kontrolę. Grupę myszy uśmiercono, grupę przetestowano za pomocą testu labiryntu wodnego Morrisa pod kątem uczenia się przestrzennego i oceny pamięci, a grupę przetestowano z inhibitorem kinazy eukariotycznego czynnika elongacji 2 (eEF2K), blokerem ssaczego celu rapamycyny - szlak sygnałowy eukariotycznego czynnika elongacji 2 (mTOR-eEF2). W tym badaniu wykazano, że znieczulenie indukuje zmniejszenie ilości białek synaptycznych mózgu i neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), podczas gdy wcześniejsze podanie inhibitora eEF2K lub donosowe podanie insuliny promowało szlak sygnałowy mTOR-eEF2 i skutecznie zapobiegało indukowanemu znieczuleniem redukcja mózgowych białek synaptycznych i BDNF oraz zaburzeń neurokognitywnych (NCD).

pigułki Cistanche

Udowodniono również, że donosowe podawanie insuliny starszym myszom zapobiega wywołanym znieczuleniem nieprawidłowościom kinazy syntazy glikogenu 3 beta (GSK{2}}) i kinazy fosfoinozytydu 3-/kinazy dehydrogenazy pirogronianowej 1/kinazy białkowej B (PI3K/PDK1 /Akt) szlaków sygnałowych, ekspresji białek synaptycznych i zaburzeń neurobehawioralnych [26]. GSK{8}} jest kinazą białkową zaangażowaną w hiperfosforylację tau; PI3K/PDK1/AKT bierze udział w szlaku sygnałowym insuliny i odgrywa rolę w zapobieganiu hiperfosforylacji tau, w której pośredniczy GSK{11}}. Insulina donosowa lub sól fizjologiczna (jako kontrola) były podawane codziennie przez 26 dni. Od 7. dnia i przez 5 kolejnych dni wprowadzano znieczulenie ogólne, które utrzymywano przez 2 godziny po dootrzewnowym podaniu propofolu. Od 27 dnia kontynuowano donosowe podawanie insuliny lub soli fizjologicznej przez 15 dni oraz przeprowadzono testy neurobehawioralne (takie jak test rozpoznawania obiektów i test warunkowania strachu). Wykazano, że donosowe podawanie insuliny zapobiega NCD wywołanym znieczuleniem u starszych myszy w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, insulina zwiększała regulację szlaku sygnałowego PI3K/PDK1/AKT, osłabiała hiperfosforylację tau indukowaną przez GSK{21}} i zapobiegała utracie specyficznych białek synaptycznych (takich jak PSD95) zaangażowanych w szlak sygnałowy funkcji poznawczych, pamięci, i ruch.

Bibliografia

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Och, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; i in. Zalecenia dotyczące nazewnictwa zmian poznawczych związanych ze znieczuleniem i operacją-2018. Anestezjologia 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Zalecenia dotyczące nowej nomenklatury zaburzeń funkcji poznawczych w okresie okołooperacyjnym. Demencja Alzheimera. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Znieczulenie i zaburzenia poznawcze: systematyczny przegląd dowodów klinicznych. Ekspert. Wielebny Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Pooperacyjna dysfunkcja poznawcza i demencja: co musimy wiedzieć i robić. br. J. Anestez. 2017, 119, 115–125.

5. Evered, Luizjana; Silbert, BS Pooperacyjna dysfunkcja funkcji poznawczych i operacje niekardiochirurgiczne. Znieczulenie. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Przegląd pooperacyjnych dysfunkcji poznawczych i zapalenia nerwów związanych z kardiochirurgią i znieczuleniem. Znieczulenie 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Długoterminowe konsekwencje pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych. Anestezjologia 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Okołooperacyjna ocena funkcji poznawczych. bież. Opinia. znieczulenie. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglikemia okołooperacyjna i wyniki neurokognitywne po operacji: przegląd systematyczny. Anestezjol Minerwy. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Miernik, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; i in. Zoptymalizowane znieczulenie w celu zmniejszenia pooperacyjnego pogorszenia funkcji poznawczych (POCD) u starszych pacjentów poddawanych planowej operacji, randomizowane badanie kontrolowane. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, Luizjana; Daniel R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Częstość występowania i czynniki ryzyka pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych u osób starszych poddawanych poważnym operacjom niekardiochirurgicznym: badanie prospektywne. J. Anestezjol. Clin. Farmakol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Wpływ znieczulenia ogólnego i regionalnego na częstość występowania pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych i delirium pooperacyjnego: przegląd systematyczny z metaanalizą. Choroba J. Alzheimera. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, poseł; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulina i mózg: słodki związek z intensywną terapią. J. Intensywnej Terapii Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, Ha; Cai, W.; Kahn, CR Działanie insuliny w mózgu reguluje metabolizm ogólnoustrojowy i funkcje mózgu. Cukrzyca 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Zintegrowana i jednocząca hipoteza dotycząca metabolicznych podstaw sporadycznej choroby Alzheimera. Choroba J. Alzheimera. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Mały, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawłyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Złożone mechanizmy łączące dysfunkcję neuropoznawczą z insulinoopornością i innymi dysfunkcjami metabolicznymi. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Zaburzenie transdukcji sygnału neuronalnego receptora insuliny w sporadycznej chorobie Alzheimera. Ann. NY Acad. nauka 1999, 893, 290–293.

18. Rzemiosło, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, Republika Południowej Afryki; i in. Donosowa terapia insulinowa w chorobie Alzheimera i łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych amnestycznych: pilotażowe badanie kliniczne. Łuk. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Rzemiosło, S.; Ramana, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Słońce, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Piwowar, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; i in. Bezpieczeństwo, skuteczność i wykonalność insuliny donosowej w leczeniu łagodnych zaburzeń poznawczych i otępienia w chorobie Alzheimera: randomizowane badanie kliniczne. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Biegnij, X .; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulina donosowa zapobiega wywołanej znieczuleniem hiperfosforylacji tau u myszy 3xTg-AD. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulina donosowa zapobiega wywołanemu znieczuleniem uczeniu się przestrzennemu i deficytowi pamięci u myszy. nauka Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Insulina donosowa zapobiega wywołanym znieczuleniem upośledzeniu funkcji poznawczych i przewlekłym zmianom neurobehawioralnym. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Donosowe podawanie insuliny zmniejsza chroniczne nieprawidłowości behawioralne i apoptozę neuronów wywołaną znieczuleniem ogólnym u noworodków myszy. Przód. Neuronauka. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Narażenie noworodków na znieczulenie prowadzi do deficytów poznawczych w starszym wieku: zapobieganie poprzez donosowe podawanie insuliny myszom. neurotoks. Rez. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulina donosowa zwiększa ekspresję białek synaptycznych i zapobiega deficytom poznawczym wywołanym znieczuleniem poprzez szlak mTOR-eEF2. Choroba J. Alzheimera. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Biegnij, X .; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; i in. Insulina donosowa zapobiega wywołanym znieczuleniem upośledzeniu funkcji poznawczych u starszych myszy. bież. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 i Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Katedra Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Bólu, Uniwersytet Sapienza w Rzymie, 00161 Rzym, Włochy; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)