Donosowe podawanie insuliny w celu zapobiegania opóźnionej regeneracji neuropoznawczej i pooperacyjnym zaburzeniom neurokognitywnym, część 2

Dowody kliniczne

Hormon insuliny został po raz pierwszy wyizolowany z psów w 1921 roku przez dr Fredericka Bantinga, kanadyjskiego lekarza chirurga i Charlesa Besta, studenta medycyny [27] (Tabela 2). Następnie wstrzykiwano go dożylnie lub podskórnie modelom zwierzęcym i ludzkim. Obserwacje kliniczne doprowadziły do ​​następujących wniosków: zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zniesienie cukromoczu, zanikanie ciał acetonowych z moczem oraz zwiększenie zużycia węglowodanów. Początki stosowania insuliny jako terapii nieglikemicznej sięgają lat 30. XX wieku, kiedy Manyfreed Sakel stosował ją, podawana dożylnie, w leczeniu uzależnienia od morfiny i schizofrenii [28]. Metoda Sakela polegała na czterofazowym podejściu, które doprowadziło do śpiączki wywołanej insuliną: faza przygotowawcza, faza szoku, faza spoczynku i faza końcowa. Pacjenci ze schizofrenią zgłaszali zmniejszenie lub zanik wszelkiego rodzaju omamów podczas hipoglikemii indukowanej insuliną i przedłużenia fazy świadomej, co dowodzi klinicznych dowodów na psychotropowe działanie insuliny [28]. Ponadto u pacjentów z dementia praecox zastosowano wstrząs hipoglikemiczny wywołany insuliną [29]. Wszystkie te podejścia zostały odrzucone po wprowadzeniu do praktyki klinicznej leków przeciwpsychotycznych (takich jak chlorpromazyna) [30].

Insulina w osoczu dociera do płynu śródmiąższowego mózgu i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) poprzez mechanizm transcytozy, w którym pośredniczy IR, przez komórki śródbłonka BBB [31]. Ponadto wykazano, że niektóre obszary mózgu, takie jak podwzgórze, hipokamp i pień mózgu, niezależnie wytwarzają insulinę [32]. Udowodniono, że donosowe podawanie insuliny u ludzi jest wykonalne, bezpieczne, skuteczne i niezależne od BBB [33]. Podanie tą drogą wykorzystuje neurony węchowe i trójdzielne, które przechodzą przez blaszkę sitową i indukują szybką dystrybucję do OUN (w ciągu kilku minut) [33]. Hormon peptydowy jest wykrywalny w płynie mózgowo-rdzeniowym przez co najmniej 80 minut, a mniej niż 3% podanej insuliny dociera do krążenia ogólnoustrojowego bez powodowania hipoglikemii ogólnoustrojowej lub metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę [33].

Wykazano, że donosowe podawanie insuliny ma działanie plejotropowe w fazie ostrej, podostrej i przewlekłej po ostrym udarze niedokrwiennym mózgu [34]. W fazie ostrej insulina hamuje prozapalną odpowiedź transkrypcyjną, wywołuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne poprzez pobudzanie aktywacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu, nasila efekty trombolizy i zmniejsza końcową objętość zawału. Oprócz fazy ostrej działanie insuliny rozciąga się na fazy podostre i przewlekłe poprzez działanie antyapoptotyczne, promowanie regeneracji neurytów, przekaźnictwo nerwowe i funkcjonalną łączność [33,34]. Wpływ na wydajność neurokognitywną i pamięć był pozytywny zgodnie z wynikami uzyskanymi u 38 zdrowych osób, bez zaburzeń pamięci, ocenianych za pomocą podwójnie ślepej próby i porównania między podmiotami, które wykazały poprawę zdolności zapamiętywania słów i pewności siebie w zadaniach poznawczych po {{9 }}kuracja tygodniowa [35]. W innym przeglądzie systematycznym wykazano, że tylko wysokie dawki insuliny donosowej (160 j.m./dobę) w porównaniu z dawkami niższymi (większymi lub równymi 60 j.m./dobę) wywoływały potencjalnie korzystne efekty u zdrowych osób, z większą poprawą u kobiet w porównaniu z mężczyznami. 36].

Kliknij tutaj, aby uzyskaćCistanche korzyści dla poprawy pamięci

Ostatnie dowody kliniczne przemawiają za donosowym podawaniem insuliny także u pacjentów z upośledzoną pamięcią, takich jak osoby z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI), AD, chorobą Parkinsona (PD) i rozpoznaniem atrofii wielonarządowej [37–43]. Oceniono efekty terapeutyczne donosowego podawania insuliny u 26 osób z zaburzeniami pamięci (13 z wczesną AD i 13 z amnestycznym MCI) oraz 35 osób z grupy kontrolnej [37]. Leczenie insuliną ułatwiło przywołanie pamięci werbalnej, z silniejszym efektem u pacjentów z upośledzoną pamięcią apolipoproteina E4 (APOE) – w porównaniu z pacjentami z APOE4 plus. W innym przeglądzie systematycznym obejmującym siedem badań i łącznie 293 pacjentów wykazano, że donosowe podawanie insuliny pacjentom z MCI lub AD poprawiło pamięć werbalną i przywoływanie historii, zwłaszcza u pacjentów z APOE4- [38]. Nie jest jasne, czy różnica wynika z silniejszego związku między insulinoopornością a AD u pacjentów bez w porównaniu z chorymi z allelem ryzyka, czy też podawanie insuliny nasila upośledzenie metabolizmu glukozy w mózgu u nosicieli genotypu APOE4 plus [39]. Ponadto odnotowano pozytywne wyniki w zakresie stanu funkcjonalnego i codziennej aktywności. Codzienna insulinoterapia donosowa przez 4 miesiące u pacjentów z MCI i AD poprawiła pamięć opóźnioną i zachowała objętość mózgu poprzez zmniejszenie progresji hipometabolizmu mózgowego [40]. Rolę donosowego podawania insuliny oceniano w dwóch badaniach z randomizacją (RCT), w których uczestniczyło odpowiednio 104 i 60 pacjentów z MCI lub AD [18,41]. W pierwszym podawano insulinę przez 4 miesiące, w drugim przez 21 dni prowadzono długotrwałe podawanie insuliny detemir. Podawanie insuliny poprawiło pamięć werbalną, wzrokowo-przestrzenną i roboczą oraz zachowało ogólne zdolności poznawcze i funkcjonalne, podczas gdy uczestnicy otrzymujący placebo wykazali zmniejszony wychwyt fludeoksyglukozy 18 w obszarach ciemieniowo-skroniowych, czołowych, przedklinkowych i klinowych. W prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu pilotażowym z udziałem 16 włączonych pacjentów (15 z chorobą Parkinsona i 1 z rozpoznaniem wieloukładowej atrofii) wykazano, że donosowe podawanie insuliny przez 4 tygodnie poprawiło funkcje poznawcze i motoryczne u pacjentów z chorobą Parkinsona, podczas gdy stwierdzono brak progresji choroby w przypadku atrofii wieloukładowej w porównaniu z donosowym podawaniem sterylnej soli fizjologicznej [42].

Dyskusja

Ten opisowy przegląd ma na celu przedstawienie dostępnych przedklinicznych i klinicznych dowodów na wpływ insuliny donosowej na zapobieganie zmianom wzorca molekularnego mózgu i/lub zaburzeniom neurobehawioralnym, które wpływają na DNR/NCD wywołane znieczuleniem.

Zebrane dowody przedkliniczne wskazują, że podawanie znieczulenia poprawia stan fosforylacji białka tau w mózgu, zmniejsza ekspresję mózgowych białek synaptycznych i BDNF oraz indukuje pogorszenie funkcji poznawczych zarówno w modelach typu dzikiego, jak i AD, w tym myszy dorosłych i starszych; wykazano również długoterminowe efekty neurobehawioralne, gdy znieczulenie jest podawane noworodkom myszy. Jak sugerują dowody przedkliniczne, insulina może osłabiać apoptozę wywołaną znieczuleniem i fosforylację tau na różnych poziomach (ryc. 1). Podczas gdy zmiany biochemiczne, w tym hiperfosforylacja białka tau, są uważane za przejściowe, długotrwałe efekty poznawcze i neurobehawioralne zostały zgłoszone i potwierdzone w kilku badaniach. Stwierdzono, że donosowe podawanie insuliny jest skuteczne w zapobieganiu zmianom biochemicznym, poznawczym i neurobehawioralnym wywołanym znieczuleniem.

Ogólne środki znieczulające przyczyniają się do DNR/pNCD poprzez pośrednie promowanie apoptozy neuronów i zakłócanie syntezy białek synaptycznych. Apoptozie neuronów sprzyja hiperfosforylacja białka tau, głównie przez kinazę GSK-3, która jest stymulowana przez środki znieczulające. Ponadto zahamowanie szlaku mTOR-eEF2 prowadzi do zmniejszenia syntezy specyficznych białek synaptycznych i BDNF. Udowodniono, że donosowe podawanie insuliny zmniejsza aktywność GSK-3 poprzez aktywację szlaku sygnałowego PI3K/PDK1/AKT oraz stymuluje szlak mTOR-eEF2, co skutkuje przeciwdziałaniem szkodliwym skutkom znieczulenia ogólnego.

Insulina jest hormonem peptydowym, a stężenie glukozy we krwi jest głównym regulatorem jej wydzielania [13]. IR znajdują się w wielu tkankach w różnych stężeniach i wykazują transdukcję wewnątrzkomórkowej fosforylacji tyrozyny, która definiuje dwa główne szlaki sygnałowe insuliny: (1) PI3K/PDK1/AKT, który promuje wewnątrzkomórkowy transport glukozy, syntezę glikogenu, białek i lipidów; stymuluje wzrost aksonów; i ma szlak antyapoptotyczny hamujący białka proapoptotyczne oraz (2) mTOR/eEF2K/eEF2, który promuje mitozę poprzez transkrypcję genów, proliferację komórek, przeżycie, ruchliwość i syntezę białek. Istnieje pewien przesłuch między tymi dwoma szlakami wewnątrzkomórkowymi. CNS-IR mają charakterystyczne rozmieszczenie w mózgu, z najwyższym stężeniem we wzgórzu, skorupie ogoniastej, hipokampie, ciele migdałowatym i zakręcie przyhipokampowym; pośrednie stężenie w móżdżku, korze mózgowej i jądrze ogoniastym; a najniższe stężenie w istocie czarnej, jądrze czerwonym, istocie białej i konarach mózgowych. Ta specyficzna dystrybucja oraz działanie przeciwapoptotyczne i proliferacyjne wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego sugerują, że funkcja CNS-IR może odnosić się do sprawności poznawczej, pamięci i neuromodulacji z powodu wpływu insuliny na metabolizm neuronów, funkcje neuronów i neuroprzekaźnictwo. Insulina pełni funkcję troficzną w ośrodkowym układzie nerwowym, regulując wzrost, różnicowanie i przeżycie komórek nerwowych. Ponadto insulina pełni rolę neuromodulacyjną, ponieważ uczestniczy w plastyczności synaptycznej poprzez modulowanie aktywności receptorów pobudzających i hamujących.

pigułki Cistanche

Występowanie DNR/pNCD należy do najpoważniejszych powikłań po zabiegach chirurgicznych i znieczuleniach, które powodują słaby powrót do zdrowia, zwiększone korzystanie z pomocy społeczno-finansowej oraz wyższą śmiertelność [7,43]. Wiąże się z zaburzeniami pamięci i języka i może trwać miesiącami, a nawet latami [9]. Patogeneza jest nadal niejasna, ale czynniki ryzyka, takie jak zaawansowany wiek, niska wyjściowa zdolność poznawcza, poziom wykształcenia, cukrzyca w wywiadzie, odwodnienie, niedożywienie, poważna operacja (kardiochirurgiczna i ortopedyczna), śródoperacyjne wahania ciśnienia krwi i hiperglikemia, pooperacyjne powikłania oddechowe, typ i głębokość znieczulenia itp. mają swój udział [8]. Wykazano, że znieczulenie wywołuje odpowiedź ogólnoustrojową i neurozapalną, akumulację białek A, wzrost fosforylacji białka tau, dysfunkcję mitochondriów i dysregulację wapnia [44].

Aby zapobiec temu poważnemu powikłaniu, przetestowano kilka strategii farmakologicznych i niefarmakologicznych [8,43]. W przeglądzie systematycznym przetestowano 16 leków zapobiegających DNR/pNCD i tylko 3 z nich wykazały korzyści: lidokaina, siarczan magnezu i ketamina [43]. W oryginalnych badaniach lidokainę i siarczan magnezu podawano śród- i pooperacyjnie, natomiast ketaminę badano w pojedynczej dawce podczas indukcji znieczulenia ogólnego [45–48]. Niefarmakologicznie testowane podejście obejmuje adaptacje środowiskowe (takie jak normalna czynność dobowa i dobra jakość snu), interwencje behawioralne, śródoperacyjne monitorowanie głębokości znieczulenia za pomocą wskaźnika bispektralnego (BIS) lub oksymetrii mózgowej, rehabilitację pooperacyjną, wsparcie psychologiczne i społeczne oraz uzupełniające i medycyny alternatywnej [8].

Kliniczne zastosowanie insuliny jako terapii dożylnej innej niż glikemia zostało po raz pierwszy opisane w leczeniu uzależnienia od morfiny, łagodzeniu objawów schizofrenii i dementia praecox. Wykazano, że wstrząs hipoglikemiczny wywołany insuliną ma działanie psychotropowe u tych pacjentów. Podejście to składało się z czterech faz (faza przygotowawcza, faza szoku, faza spoczynku i faza końcowa) i zostało zarzucone po wprowadzeniu leków przeciwpsychotycznych. Następnie stwierdzono, że podawanie insuliny donosowej jest bezpieczne i ma pozytywny wpływ na funkcje neurokognitywne, pamięć, codzienną aktywność i objętość mózgu w fazie ostrej, podostrej i przewlekłej po udarze niedokrwiennym mózgu, zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu. upośledzenie pamięci, takie jak MCI, AD, PD i atrofia wieloukładowa. Przetestowano kilka metod zapobiegania DNR/pNCD, w tym prerehabilitację i przyspieszoną regenerację. Nie ma skutecznych terapii farmakologicznych, które osiągnęły odpowiedni poziom dowodów uzasadniających zastosowanie kliniczne, a insulina donosowa może stanowić innowacyjne podejście [13,49,50]. Interesujące jest to, że po podaniu donosowym insulina omija BBB i dociera do mózgu wzdłuż przestrzeni okołonerwowych nerwów węchowych i trójdzielnych [33,49]. Następnie jest rozprowadzany wzdłuż przestrzeni okołonaczyniowych mózgu bez podnoszenia obwodowych poziomów insuliny lub obniżania poziomu glukozy we krwi. Może to wyjaśniać brak związanego z tym wpływu na układową glikemię, dzięki czemu ta terapia jest odpowiednia do stosowania w okresie okołooperacyjnym bez istotnego wpływu na stężenie glukozy we krwi.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 miesięcy po operacji i rola donosowego podawania insuliny w zapobieganiu wystąpieniu DNR/NCD. Kolejnym ograniczeniem jest brak ostatecznych wskazań co do przydatności i stosowności donosowych systemów podawania insuliny. W niedawnym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AD nie stwierdzono różnic w stosowaniu dwóch różnych narzędzi do donosowego podawania insuliny [19]. Badanie to może posłużyć do zaprojektowania badań klinicznych w przyszłości.

Suplementy Cistanche

Perspektywy na przyszłość

Obiecująca rola potencjalnego wpływu donosowego podawania insuliny na łagodzenie lub uniknięcie wystąpienia DNR/pNCD i zaburzeń zachowania po znieczuleniu ogólnym powinna zachęcić badaczy do zaprojektowania badań klinicznych mających na celu potwierdzenie lub wykluczenie tych wyników u ludzi. Ponieważ efekty terapeutyczne donosowego podawania insuliny opisano w różnych warunkach klinicznych, w tym u osób zdrowych, pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu oraz pacjentów z zaburzeniami pamięci o różnej etiologii i nasileniu, istnieje możliwość przetestowania jego efektów również w warunkach okołooperacyjnych. Najlepiej byłoby, gdyby różne podzbiory populacji były badane w specjalnie zaprojektowanych RCT, w tym zdrowych pacjentów i osoby z wcześniejszymi deficytami poznawczymi przyjętymi na planowaną operację i losowo przydzielonymi do grupy otrzymującej insulinę donosową lub sól fizjologiczną. Wśród istotnych wyników, które należy zbadać, jest stan poznawczy przed i po operacji, ewentualnie z długoterminową obserwacją.

Wnioski

DNR/pNCD to główne powikłania, które mogą wystąpić po operacji i znieczuleniu. Przetestowano kilka strategii farmakologicznych i niefarmakologicznych, aby zapobiec ich wystąpieniu, ale niewiele z nich okazało się skutecznych. Stosowanie insuliny donosowej, biorąc pod uwagę dostępne badania przedkliniczne i ograniczone dowody kliniczne, może skutecznie przyczynić się do zapobiegania DNR/NCD. Ten efekt terapeutyczny można wytłumaczyć działaniem na mózgowe receptory insuliny i ingerencją w molekularne mechanizmy osłabienia funkcji poznawczych wywołanych znieczuleniem. Ponadto możliwość, że donosowe podawanie insuliny może stanowić leczenie zapobiegawcze, ujawnia bardzo ważne kwestie, które należy zbadać. Dalsze potwierdzenie molekularnych podstaw tego efektu oszczędzającego funkcje poznawcze związanego z insuliną może zarówno wzmocnić zebrane do tej pory dowody, jak i stanowić solidny cel terapeutyczny. Przyszłe badania kliniczne powinny być odpowiednio zaprojektowane – z udziałem wybranych populacji pacjentów, przedoperacyjnych badań przesiewowych i długoterminowej obserwacji pooperacyjnej – w celu dalszego potwierdzenia dostępnych dowodów dotyczących stosowania donosowego podawania insuliny w okresie okołooperacyjnym w celu zmniejszenia lub zapobieżenia częstości występowania DNR/pNCD po znieczuleniu .

suchy Cistanche

W jaki sposób ekstrakt Cistanche zapobiega opóźnionej regeneracji neurokognitywnej i pooperacyjnym upośledzeniom neurokognitywnym?

Ekstrakt Cistanche jest szeroko badanym i popularnym ziołem leczniczym stosowanym od lat w medycynie wschodnioazjatyckiej ze względu na jego widoczne właściwości przeciwzapalne i neuroprotekcyjne. Ostatnie badania wykazały, że Cistanche może odgrywać rolę w ochronie przed pooperacyjnymi zaburzeniami neurokognitywnymi i promować opóźnioną regenerację neurokognitywną.

Pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych, często określane jako delirium pooperacyjne lub pooperacyjne zaburzenia neuropoznawcze, są częstym powikłaniem zabiegów chirurgicznych, zwłaszcza wśród pacjentów w podeszłym wieku. Charakteryzuje się zaburzeniami funkcji poznawczych, takimi jak splątanie, dezorientacja i utrata pamięci, co może prowadzić do przedłużonego pobytu w szpitalu, obniżenia jakości życia i zwiększenia kosztów opieki zdrowotnej.

Badania pokazują, że ekstrakty Cistanche mogą zmniejszać uszkodzenia mózgu wywołane stanem zapalnym, w tym uszkodzenie neuronów i zaburzenia poznawcze, co czyni go skuteczną opcją leczenia dla osób poddawanych zabiegom chirurgicznym. Cistanche może usprawnić proces regeneracji po operacji, dostarczając składników odżywczych, które są niezbędne do wspierania optymalnej funkcji neurologicznej.

Naukowcy twierdzą, że w przeciwieństwie do wielu innych leków, suplementacja Cistanche ma znikome skutki uboczne i jest uważana za bezpieczną dla większości ludzi przyjmowaną w przepisanych dawkach. Jednak zaleca się podawanie pod nadzorem medycznym, aby zapewnić odpowiednie zastosowanie terapeutyczne.

Podsumowując, ekstrakt Cistanche wykazał potencjał jako środek neuroprotekcyjny i może poprawiać funkcje poznawcze u osób starszych. Chociaż badania w tym zakresie wciąż trwają, dotychczasowe wyniki sugerują, że może to odgrywać istotną rolę w zapobieganiu pogorszeniu funkcji poznawczych po operacji i usprawnianiu procesu powrotu do zdrowia po interwencjach chirurgicznych. Niemniej jednak potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia optymalnej dawki, oceniającej jej skuteczność w zależności od wieku, stanu zdrowia, płci i pochodzenia etnicznego, aby umożliwić lekarzom udzielanie porad ekspertów.

Bibliografia

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Och, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; i in. Zalecenia dotyczące nazewnictwa zmian poznawczych związanych ze znieczuleniem i operacją-2018. Anestezjologia 2018, 129, 872–879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Zalecenia dotyczące nowej nomenklatury zaburzeń funkcji poznawczych w okresie okołooperacyjnym. Demencja Alzheimera. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Znieczulenie i zaburzenia poznawcze: systematyczny przegląd dowodów klinicznych. Ekspert. Wielebny Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Pooperacyjna dysfunkcja poznawcza i demencja: co musimy wiedzieć i robić. br. J. Anestez. 2017, 119, 115–125.

5. Evered, Luizjana; Silbert, BS Pooperacyjna dysfunkcja funkcji poznawczych i operacje niekardiochirurgiczne. Znieczulenie. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Przegląd pooperacyjnych dysfunkcji poznawczych i zapalenia nerwów związanych z kardiochirurgią i znieczuleniem. Znieczulenie 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Długoterminowe konsekwencje pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych. Anestezjologia 2009, 110, 548–555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Okołooperacyjna ocena funkcji poznawczych. bież. Opinia. znieczulenie. 2018, 31, 756–761.

9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglikemia okołooperacyjna i wyniki neurokognitywne po operacji: przegląd systematyczny. Anestezjol Minerwy. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Miernik, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; i in. Zoptymalizowane znieczulenie w celu zmniejszenia pooperacyjnego pogorszenia funkcji poznawczych (POCD) u starszych pacjentów poddawanych planowej operacji, randomizowane badanie kontrolowane. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, Luizjana; Daniel R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Częstość występowania i czynniki ryzyka pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych u osób starszych poddawanych poważnym operacjom niekardiochirurgicznym: badanie prospektywne. J. Anestezjol. Clin. Farmakol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW Wpływ znieczulenia ogólnego i regionalnego na częstość występowania pooperacyjnych zaburzeń funkcji poznawczych i delirium pooperacyjnego: przegląd systematyczny z metaanalizą. Choroba J. Alzheimera. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Lauretta, poseł; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insulina i mózg: słodki związek z intensywną terapią. J. Intensywnej Terapii Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, Ha; Cai, W.; Kahn, CR Działanie insuliny w mózgu reguluje metabolizm ogólnoustrojowy i funkcje mózgu. Cukrzyca 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Zintegrowana i jednocząca hipoteza dotycząca metabolicznych podstaw sporadycznej choroby Alzheimera. Choroba J. Alzheimera. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Mały, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawłyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Złożone mechanizmy łączące dysfunkcję neuropoznawczą z insulinoopornością i innymi dysfunkcjami metabolicznymi. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Zaburzenie transdukcji sygnału neuronalnego receptora insuliny w sporadycznej chorobie Alzheimera. Ann. NY Acad. nauka 1999, 893, 290–293.

18. Rzemiosło, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, Republika Południowej Afryki; i in. Donosowa terapia insulinowa w chorobie Alzheimera i łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych z amnezją: pilotażowe badanie kliniczne. Łuk. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Rzemiosło, S.; Ramana, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Słońce, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Piwowar, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; i in. Bezpieczeństwo, skuteczność i wykonalność insuliny donosowej w leczeniu łagodnych zaburzeń poznawczych i otępienia w chorobie Alzheimera: randomizowane badanie kliniczne. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Biegnij, X .; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulina donosowa zapobiega wywołanej znieczuleniem hiperfosforylacji tau u myszy 3xTg-AD. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulina donosowa zapobiega uczeniu się przestrzennemu wywołanemu znieczuleniem i deficytowi pamięci u myszy. nauka Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Insulina donosowa zapobiega wywołanym znieczuleniem upośledzeniu funkcji poznawczych i przewlekłym zmianom neurobehawioralnym. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Donosowe podawanie insuliny zmniejsza chroniczne nieprawidłowości behawioralne i apoptozę neuronów wywołaną znieczuleniem ogólnym u noworodków myszy. Przód. Neuronauka. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Narażenie noworodków na znieczulenie prowadzi do deficytów poznawczych w starszym wieku: zapobieganie z donosowym podawaniem insuliny u myszy. Neurotoks. Rez. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Insulina donosowa zwiększa ekspresję białek synaptycznych i zapobiega deficytom poznawczym wywołanym znieczuleniem poprzez szlak mTOR-eEF2. Choroba J. Alzheimera. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Biegnij, X .; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; i in. Insulina donosowa zapobiega wywołanym znieczuleniem upośledzeniu funkcji poznawczych u starszych myszy. bież. Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Najlepszy, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Wyciągi z trzustki w leczeniu cukrzycy. Móc. Med. doc. J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. Pochodzenie i charakter hipoglikemicznej terapii psychoz. Byk. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Terapia szokowa insuliną w dementia praecox: opis serii przypadków. Kalifornia Zachodnia. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Brutto, GE; Coleman, FS Badanie porównawcze chlorpromazyny i śpiączki insulinowej w terapii psychozy. J. Am. Med. doc. 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Transport insuliny do mózgu i płynu mózgowo-rdzeniowego. witam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insulina i peptydy glukagonopodobne w mózgu. Anat. Rekord 1983, 207, 69–77.

33. Lioutas, Wirginia; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Insulina donosowa i insulinopodobny czynnik wzrostu 1 jako środki neuroprotekcyjne w ostrym udarze niedokrwiennym. Tłumacz. Rozdz. udaru 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, Wirginia; Novak, V. Donosowa neuroprotekcja insuliny w udarze niedokrwiennym. Nerwowy. Regen. Rez. 2016, 11, 400–401.

35. Benedykt C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Urodzony, J.; Kern, W. Insulina donosowa w celu poprawy funkcji pamięci u ludzi. Neuroendokrynologia 2007, 86, 136–142.

36. Szemesz, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Wpływ insuliny donosowej na funkcje poznawcze: przegląd systematyczny. J. Clin. Endokrynol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, mgr; Watson, GS; Frey, WH, 2 miejsce; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, Republika Południowej Afryki; Schellenberg, GD; i in. Wpływ insuliny donosowej na funkcje poznawcze u osób starszych z upośledzeniem pamięci: modulacja przez genotyp APOE. neurobiol. Starzenie się 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Insulina donosowa w otępieniu typu alzheimerowskiego lub łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych: przegląd systematyczny. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedykt C.; Frey, WH, 2 miejsce; Schioth, HB; Schultes, B.; Urodzony, J.; Hallschmid, M. Insulina donosowa jako opcja terapeutyczna w leczeniu zaburzeń funkcji poznawczych. Do potęgi. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schioth, HB; Grillo, Kalifornia; Benedict, C. Insulina donosowa w chorobie Alzheimera: Jedzenie do przemyślenia. Neurofarmakologia 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. Długo działająca insulina donosowa detemir poprawia funkcje poznawcze u dorosłych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub otępieniem we wczesnym stadium choroby Alzheimera. Choroba J. Alzheimera. 2015, 44, 897–906.

42. Nowak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Bezpieczeństwo i wstępna skuteczność insuliny donosowej w zaburzeniach funkcji poznawczych w chorobie Parkinsona i zaniku wielu układów: badanie pilotażowe z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Farmakologiczna okołooperacyjna neuroprotekcja mózgu: jakościowy przegląd randomizowanych badań klinicznych. br. J. Anestez. 2013, 110, 113–120.

44. Eckenhoff, RG; Labirynt, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; i in. Okołooperacyjne zaburzenie neurokognitywne: stan przedklinicznej nauki. Anestezjologia 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell SJ; Pellet, O.; Gorman, DF Ochrona mózgu przez lidokainę podczas operacji serca. Ann. klatka piersiowa Surg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mateusz, JP; Mackensen, Wielka Brytania; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Neurologic Outcome Research Group (NORG) z Duke Heart Center. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie neuroprotekcji z lidokainą w kardiochirurgii. Udar mózgu 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; i in. Śródoperacyjny wlew magnezu podczas endarterektomii tętnicy szyjnej: podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo. J. Neurochirurg. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Ketamina łagodzi pooperacyjne zaburzenia funkcji poznawczych po operacji kardiochirurgicznej. Acta Anestezjol. Skanuj. 2009, 53, 864 –872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2. miejsce. Dostarczanie insulinopodobnego czynnika wzrostu-I do mózgu szczura i rdzenia kręgowego wzdłuż szlaków węchowych i trójdzielnych po podaniu donosowym. Neuroscience 2004, 127, 481–496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Okołooperacyjna ochrona poznawcza. br. J. Anestez. 2016, 117, III52–III61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 i Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Katedra Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Bólu, Uniwersytet Sapienza w Rzymie, 00161 Rzym, Włochy; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)