Punkty przecięcia między zapaleniem płuc, obniżonym odsetkiem nasycenia tlenem i aktywacją immunologiczną pośredniczą w depresji, lęku i objawach podobnych do zespołu przewlekłego zmęczenia z powodu COVID-19: podejście oparte na sieci nomotetycznej

e Department of Psychiatry, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand

Po więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

ABSTRAKCYJNY

Tło

COVID-19wiąże się zneuropsychiatrycznyobjawy, w tym nasilona depresja, lęk iobjawy podobne do zespołu przewlekłego zmęczenia (CFS) i psychosomatyczne.

Celuje

Aby określić związek między objawami afektywnymi i podobnymi do CFS w:COVID-19i klatka piersiowa obliczonaanomalie tomograficzne (CCTA), wysycenie tlenem (SpO2), interleukina (IL)-6, IL-10, białko C-reaktywne(CRP), albumina, wapń, magnez, rozpuszczalny enzym konwertujący angiotensynę (ACE2) i rozpuszczalny zaawansowanyprodukty glikacji (sRAGE).

metoda

Powyższe biomarkery oceniono w 60COVID-19pacjentów i 30 zdrowych osób z grupy kontrolnej, które otrzymałydepresji Hamiltona (HDRS) i lęku (HAM-A) oraz fibromialgii iChroniczne zmęczenie (FF) Skale ocen.

Wyniki

Analiza częściowych najmniejszych kwadratów-SEM wykazała, że ​​wiarygodne wektory utajone można wyodrębnić z a) kluczaobjawy depresyjne i lękowe oraz psychosomatyczne (fizjo-afektywne lub rdzeń PA), b) IL-6, IL-10, CRP, albumina, wapń i sRAGE (rdzeń odpowiedzi immunologicznej); oraz c) różne CCTA (w tym matowe szkło)zmętnienia, konsolidacja i szalona nawierzchnia) oraz obniżony procent SpO2 (zmiany w płucach). PLS wykazał, że 700,0 procentwariancję rdzenia PA wyjaśniono regresją odpowiedzi immunologicznej i utajonych wektorów zmian w płucach.Jeden wspólny „rdzeń infekcyjno-immunologiczny-zapalny (III)” leży u podstaw CCTA związanych z zapaleniem płuc, obniżonySpO2 i aktywacja immunologiczna, a ten III rdzeń wyjaśnia 70 procent wariancji w rdzeniu PA i istotną częśćzróżnicowanie melancholii, bezsenności i objawów neurokognitywnych.

Dyskusja

Ostrej infekcji SARS-CoV-2 towarzyszą zmiany w płucach i obniżone SpO2, co może powodowaćaktywowane szlaki immunologiczne-zapalne, które pośredniczą w działaniu tych pierwszych na rdzeń PA i inneobjawy neuropsychiatryczne związane z zakażeniem SARS-CoV-2.

Kliknij na produkty Cistanche UK

1. Wstęp

SARS koronawirus 2 (SARS-CoV-2) dotknął ponad 157 milionów ludzi na całym świecie pod koniec listopada 2020 r., z ponad 3,27 milionami zgonów do maja 2021 r. (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Zakażenie SARS-CoV-2 ma szeroki zakres kliniczny, od bezobjawowego zakażenia, łagodnej choroby, umiarkowanej choroby górnych dróg oddechowych do ciężkiego wirusowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, a nawet śmiercią (Krishnan i wsp., 2021; Czarnogóra i in., 2021; Zhou i in., 2020). Obrazowanie klatki piersiowej, zwłaszcza tomografia komputerowa (TK-skan), ma kluczowe znaczenie dla diagnozy, leczenia i obserwacji zakażenia COVID-19 (Fang i wsp., 2020; Zhang i wsp., 2020a). Anomalie w tomografii komputerowej klatki piersiowej (CCTA), w tym zmętnienia matowej szyby (GGO), obszary zagęszczenia płuc zgodne ze zmianami resztkowymi, konsolidacja płuc i trendy szalonego brukowania są obserwowane u 78,3 procent pacjentów z COVID z dodatnim wynikiem testu RT-PCR {{26 }} pacjentów i są związane z niższym obwodowym wysyceniem tlenu (SpO2) (Al-Hakeim i wsp., 2021). SARS-CoV-2 może powodować nadmierną odpowiedź immunologiczną gospodarza, która może skutkować patologią płuc (Huang i wsp., 2020; Hui i Zumla, 2019) i dysfunkcjami narządów, które są spowodowane bezpośrednim uszkodzeniem tkanek wywołanym przez wirusy, a ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna i efekty synergiczne obu (Darif i wsp., 2021). Ciężkiemu uszkodzeniu płuc i zapaleniu płuc z powodu COVID -19 towarzyszą podwyższone poziomy cytokin prozapalnych, w tym interleukiny -6 (IL-6) i chemokin (Liu i wsp., 2020a; Mehta i in., 2020).

IL-6 jest jedną z cytokin, która powoduje odpowiedź ostrej fazy ze zwiększonymi poziomami dodatnich i ujemnych białek ostrej fazy, w tym zwiększonymi poziomami białka C-reaktywnego C (CRP) i obniżonym poziomem albuminy (Tanaka et al. , 2014). Należy podkreślić, że IL-6 i różne pozytywne białka ostrej fazy mają negatywny wpływ immunoregulacyjny (Maes i Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 powoduje również uwalnianie T-pomocniczych (Th)− 1 prozapalnych i Th-2 przeciwzapalnych i T-regulatorowych cytokin, takich jak IL-10, które ma właściwości ochronne przed uszkodzeniem płuc (Huang i wsp., 2020; Lindner i wsp., 2021). COVID-19 i zwiększone CCTA towarzyszy wzrost IL -6, CRP i IL w surowicy-10 oraz obniżony procent nasycenia albuminami i tlenem (SpO2) (Al-Hakeim i wsp., 2021 ). Ponadto wykryliśmy zwiększone poziomy sRAGE (rozpuszczalny receptor produktów końcowych zaawansowanej glikacji) i enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2) u pacjentów z COVID -19 (Al-Hakeim i wsp., 2021). sRAGE są generowane przez proteolizę zewnątrzkomórkowej domeny RAGE lub poprzez alternatywny splicing RNA (Sterenczak i wsp., 2009; Zhang i wsp., 2008). Wiązanie AGE z błonowymi RAGE inicjuje transkrypcję prozapalnych czynników transkrypcyjnych (Macaione i wsp., 2007; Tobon-Velasco i wsp., 2014) z następczą produkcją IL-6 i innych mediatorów zapalnych (Wang i Liu, 2016). sACE2 jest odcinany od ACE2 związanego z błoną iw konsekwencji jest uwalniany do środowiska zewnątrzkomórkowego (Lambert i wsp., 2005). Wirus COVID-19 może wiązać się z wysokim powinowactwem do komórek ludzkich poprzez receptory ACE2, co prowadzi do endocytozy wirusa (Pouya i wsp., 2020; Vlachakis i wsp., 2020).

COVID-19 często wiąże się z objawami zdrowia psychicznego. Depresja występuje u 27 procent przyjętych pacjentów z COVID-19, lęk u 67 procent, a zaburzenia snu u 63 procent (Yadav i wsp., 2021). W innym badaniu odnotowano zwiększoną częstość występowania depresji (29,2%) u pacjentów, którzy doświadczyli zakażenia COVID-19 (Zhang i wsp., 2020b). Poziomy lęku u pacjentów z COVID-19 są związane z nasileniem stanu i chorobami współistniejącymi (Yadav i wsp., 2021). Wpływ COVID-19 na objawy nastroju jest często opisywany jako konsekwencja efektów psychologicznych. Tak więc nie tylko osoby z COVID-19, ale także osoby, które miały kontakt z osobami zakażonymi COVID-19 wykazują podwyższony poziom depresji i lęku (Cao i in., 2020; Oxley i in., 2020; Wang i in., 2020). Ponadto samoizolacja podczas blokad wiąże się ze zwiększoną częstością występowania objawów depresyjnych i lękowych, co tłumaczy się poczuciem izolacji (Gualano i in., 2020; Xiao i in., 2020a, b). Pacjenci z poważną depresją lub chorobą afektywną dwubiegunową wykazują zwiększony stres psychiczny w odpowiedzi na te zjawiska związane z SARS-CoV-2- (Van Rheenen i in., 2020). Xiang i in. (Xiang i in., 2020) donoszą, że pacjenci z COVID-19 częściej doświadczają zespołów neuropsychiatrycznych z powodu piętna związanego z chorobą i lęku przed skutkami infekcji. Kornilaki (Kornilaki, 2021) poinformował, że zwiększony poziom depresji, negatywnego afektu i lęku jest wynikiem objawów COVID-19 lub stanu kwarantanny. Niemniej jednak istnieją obecnie dowody na to, że zaburzenia nastroju, w tym depresja i lęk, mają podłoże organiczne i charakteryzują się aktywowanymi szlakami immunologicznymi i zapalnymi (Maes i wsp., 1990; Maes i Carvalho, 2018), w tym zwiększonymi poziomami prozapalnych i przeciwzapalnych cytokiny zapalne i odpowiedź ostrej fazy, na co wskazują wyższe poziomy CRP i obniżone poziomy albuminy (Maes, 1993; Maes i wsp., 1993).

Istnieją również dowody na to, że te szlaki neuroimmunologiczne mają szkodliwy wpływ na neuroplastyczność istoty szarej i białej, tym samym wywołując zmiany biobehawioralne charakterystyczne dla zaburzeń nastroju (Leonard i Maes, 2012). Dlatego należy przyjąć, że objawy nastroju związane z COVID-19 są przynajmniej częściowo mediowane przez szlaki neuroimmunologiczne. Osoby z COVID-19 często cierpią również na zmęczenie psychiczne, fizyczne, łagodną utratę koncentracji, deficyty neuropoznawcze, bóle głowy i bóle mięśni (Borges do Nascimento i in., 2020; Liu i in., 2020b; Zhang i in. ., 2020c; Zhu i wsp., 2020), objawy przypominające zespół zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego mięśni/zespołu przewlekłego zmęczenia (ME/CFS) (Maes i Twisk, 2010). Podobnie jak w przypadku zaburzeń nastroju, pacjenci z ME/CFS wykazują aktywowane szlaki neuroimmunologiczne ze zwiększonym poziomem cytokin pro- i przeciwzapalnych, odpowiedzią ostrej fazy i wieloma oznakami uszkodzenia nitroksydacyjnego (Bjørklund i wsp., 2020b; Morris i Maes, 2013). Niemniej jednak żadne badanie nie nakreśliło szlaków immunologicznych objawów afektywnych i podobnych do ME/CFS u osób z COVID-19. Dlatego celem niniejszego badania było określenie powiązań między objawami afektywnymi i podobnymi do ME/CFS oraz a) CCTA i SpO2 oraz b) IL-6, IL-10, CRP, albumina, wapń, magnez, sACE2 i sRAGE w COVID-19. Konkretna hipoteza jest taka, że ​​nastrój i objawy podobne do ME/CFS w COVID-19 są istotnie i dodatnio związane z CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 i sRAGE oraz negatywnie z SpO2, albuminą, wapniem i magnezem.

2. Przedmioty i metody

2.1. Tematy

2.1.1. Pomiary kliniczne

Starszy psychiatra ocenił 21-punkt w skali oceny depresji Hamiltona (HDRS) (Hamilton, 1960). Oceniliśmy pierwsze 17 pozycji, aby zmierzyć ciężkość choroby, podczas gdy pozycja 18 (zmienność dobowa) została użyta w wynikach złożonych (patrz poniżej). Nasilenie objawów lękowych mierzono za pomocą Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) (Hamilton, 1959). Ponadto, jak wyjaśniono wcześniej, obliczono trzy wyniki HDRS i dwie poddomeny HAM-A (Almulla i wsp., 2021). Subdomena HDRS była a) domeną kluczowych objawów depresyjnych (klucz HDRS), a mianowicie sumą nastroju depresyjnego plus poczucie winy plus myśli samobójcze (ale bez utraty pracy i aktywności); b) domena objawów psychosomatycznych (psychosomatyczne HDRS), a mianowicie suma objawów niepokoju somatycznych plus somatycznych, żołądkowo-jelitowych plus somatycznych, ogólnych plus genitalnych plus hipochondria; oraz c) domena objawów melancholii (melancholia HDRS), a mianowicie suma późnej bezsenności plus opóźnienie psychomotoryczne plus zmienność dobowa plus utrata masy ciała. Wyniki subdomeny HAM-A były a) domeną kluczowych objawów lękowych (klucz HAM-A), mianowicie sumą nastroju lękowego plus napięcia plus lęków plus zachowań lękowych podczas wywiadu; oraz b) domena objawów psychosomatycznych HAM-A (psychosomatyczny HAM-A), mianowicie suma objawów somatycznych mięśni plus somatycznych objawów czuciowych plus objawów sercowo-naczyniowych plus objawów żołądkowo-jelitowych plus objawów moczowo-płciowych plus objawów autonomicznych (ale nie objawów oddechowych).

Ten sam starszy psychiatra ocenił również skalę Fibromialgia and Chronic Fatigue Syndrome Rating (FF) (Zachrisson i in., 2002). Skala ta ocenia 12 objawów FF, a mianowicie FF1: ból mięśni, FF2: napięcie mięśni, FF3: zmęczenie, FF4: trudności z koncentracją, FF5: zaburzenia pamięci, FF6: drażliwość, FF7: smutek, FF8: zaburzenia snu, FF9: zaburzenia autonomiczne, FF10: jelita drażliwe, FF11: ból głowy i FF12: złe samopoczucie grypopodobne. Użyliśmy łącznej sumy wszystkich pozycji jako wskaźnika ogólnego nasilenia objawów fizjo-somatycznych (Kanchanatawan i in., 2018). Obliczyliśmy również czysty wynik psychosomatyczny FF (psychosomatyczny FF) jako sumę FF1 plus FF2 plus FF3 plus FF9 plus FF10 plus FF11 plus FF12. W konsekwencji obliczyliśmy sumę wszystkich wyników psychosomatycznych, a mianowicie wynik z psychosomatycznego HDRS plus z psychosomatyczny HAM-A plus z psychosomatyczny FF. Ponadto obliczyliśmy złożone wyniki z odzwierciedlające zaburzenia funkcji poznawczych jako z HAM-A pozycja 5 plus z FF4 plus z FF5. Na koniec obliczyliśmy również złożony wynik bezsenności z jako elementy 4, 5 i 6 z HDRS plus element 4 z HAMA plus z FF8. Rozpoznanie zaburzenia używania tytoniu (TUD) postawiono na podstawie kryteriów DSM-IV-RT. Wskaźnik masy ciała (BMI) określono dzieląc wagę w kilogramach przez wzrost w metrach do kwadratu.

2.1.2. Pomiary biomarkerów

Testy RT-PCR przeprowadzono przy użyciu systemu Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 Real-Time PCR (Thermo Fisher Scientific) dostarczonego przez Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Singapur) przy użyciu Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} zestawy testów RT PCR w czasie rzeczywistym (Quidel Corporation, CA, USA). Zestaw ten oferuje test RT-PCR w czasie rzeczywistym do wykrywania ludzkiego SARS-CoV-2 w wirusowym RNA wyizolowanym z próbek wymazów z nosa, jamy nosowo-gardłowej lub jamy ustnej. Test jest przeznaczony do wykrywania niestrukturalnej poliproteiny wirusa SARS-CoV-2 (pp1ab). Procedury przeprowadzono zgodnie z instrukcją obsługi zestawu. CCTA mierzono za pomocą SOMATOM Concept AS (Siemens, Monachium, Niemcy). Zastosowaliśmy światową standardową nomenklaturę (Franquet, 2011; Hansell i in., 2008) do oceny GGO, obszarów zagęszczenia płuc związanego z utajonymi zmianami, konsolidacją płuc i trendami szalonych nawierzchni (Kwee i Kwee, 2020) Po całonocnym poście (co najmniej 10 godzin) i przed śniadaniem pobraliśmy krew między 7.30 a 9.00 rano Próbki krwi żylnej (5 mL) zostały pobrane i umieszczone w sterylnych zwykłych probówkach. Próbki, które uległy hemolizie, zostały odrzucone. Skrzepnięte próbki krwi wirowano przez pięć minut przy 3000 rpm po dziesięciu minutach, a surowicę usunięto i przeniesiono do trzech świeżych probówek Eppendorfa. IgG i IgM mierzono w surowicach pacjentów i kontroli przy użyciu jakościowego szybkiego badania przesiewowego ACON® COVID-19 IgG/IgM. Zestawy mają 99,1% czułości i 98,2% niezawodności. Włączyliśmy tylko pacjentów z dodatnimi testami IgM. CRP mierzono jakościowo i półilościowo w ludzkiej surowicy, stosując lateksowy test szkiełkowy białka C-reaktywnego (CRP) (Spin React®, Barcelona, ​​Hiszpania). Do pomiaru IL-6, IL-10, sRAGE i sACE2 użyliśmy zestawów Melsin Medical Co. (Jilin, Chiny) ELISA. Wszystkie anality wykazały CV między testami < 12="" procent="" .="" biolabo®,="" maizy,="" francja,="" dostarczyło="" zestawy="" spektrofotometryczne="" do="" badania="" całkowitego="" wapnia,="" albuminy="" i="">

2.2. Analiza statystyczna

Wykorzystaliśmy analizę wariancji (ANOVA), aby sprawdzić, czy istnieją różnice w zmiennych ilościowych między grupami diagnostycznymi. Analiza tabel kontyngencji (test χ{{0}) została wykorzystana do sprawdzenia, czy istnieją istotne związki między zmiennymi nominalnymi. Aby zbadać związki między biomarkerami a wynikami klinicznymi, wykorzystaliśmy macierze korelacji oparte na współczynnikach korelacji produktu-moment Pearsona. Aby nakreślić powiązania między diagnozą a biomarkerami, użyliśmy jednowymiarowego uogólnionego modelu liniowego (GLM). W konsekwencji przeprowadziliśmy chronione porównania parami między środkami leczenia. W celu skorygowania porównań wielokrotnych zastosowano korekcję współczynnika fałszywych odkryć (Benjamini i Hochberg, 1995). Analiza regresji wielokrotnej została wykorzystana do określenia najważniejszych biomarkerów, które pozwalają przewidzieć wyniki skali ocen, uwzględniając jednocześnie wpływ danych demograficznych (np. wiek i wykształcenie). Zastosowaliśmy zautomatyzowaną metodę krokową z p-do-wprowadzenia 0.05 i p-do-usunięcia 0,06. Sprawdziliśmy zmiany R2, wielowymiarową normalność (odległość Cooka i dźwignia), homoskedastyczność (za pomocą testu White'a i zmodyfikowanego testu Breuscha-Pagana) oraz wielowspółliniowość (za pomocą tolerancji i współczynnika inflacji wariancji). Wszystkie wyniki analiz regresji zostały zainicjalizowane (5.000 próbek), a te ostatnie wyniki są wyświetlane, jeśli wyniki nie są zgodne. Wszystkie testy były dwustronne, a istotność ustalono na p=0.05. Wszystkie analizy statystyczne zostały wykonane przy użyciu systemu IBM SPSS w wersji 25, 2017.

Wykorzystaliśmy inteligentną analizę ścieżek metodą najmniejszych kwadratów (SmartPLS)-SEM (Ringle i in., 2{{10}}12) do oceny wieloetapowych wielokrotnych ścieżek pośredniczących między zmiennymi wejściowymi (biomarkerami i CCTA) i wyniki w skali oceny klinicznej. Ten ostatni wprowadzono jako utajony wektor wyekstrahowany z różnych wyników całkowitych i poddomen. Zmienne wyjściowe, których nie można było połączyć w ukryte wektory, wprowadzono jako pojedyncze wskaźniki. Główne zmienne wejściowe zostały wprowadzone (jeśli to możliwe) jako jeden utajony wektor zawierający CCTA, GGO, konsolidację lub inne CCTAS oraz SpO2 (oznaczone jako COVID-19 zapalenie płuc). Uznano, że dane dotyczące biomarkerów (częściowo) pośredniczą w skutkach zapalenia płuc COVID-19 na domeny objawów. Zmienne biomarkerów wejściowych połączono (jeśli to możliwe) w jeden utajony wektor odzwierciedlający aktywację immunologiczną (np. IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, albumina, wapń), a pozostałe biomarkery wprowadzono jako pojedyncze wskaźniki. Utajone wektory zostały skonceptualizowane jako modele odblaskowe. Przeprowadziliśmy pełną analizę SmartPLS przy użyciu 5.000 próbek bootstrap tylko wtedy, gdy modele wewnętrzne/zewnętrzne były zgodne z określonymi danymi jakościowymi: a) Analiza potwierdzająca Tetrad potwierdza, że ​​wektory utajone nie są błędnie określone jako modele odblaskowe; b) ogólne dopasowanie modelu szlaku jest adekwatne do SRMR < 0.08;="" c)="" zewnętrzne="" utajone="" obciążenia="" wektorów="" modelu="" wynoszą=""> 0,666 przy p < 0.001;="" oraz="" d)="" wektory="" latentne="" wykazują="" dokładną="" trafność="" konstruktu,="" na="" co="" wskazuje="" średnia="" ekstrahowana="" wariancja="" (ave)=""> 0,5, alfa Cronbacha > 0,7, rho_A > 0,8 i wiarygodność złożona > 0,7. W konsekwencji przeprowadziliśmy pełną analizę ścieżki PLS na 5.000 próbkach bootstrapowych i obliczonych współczynnikach ścieżki (z wartością p), obciążeniach modeli zewnętrznych oraz określonych efektach pośrednich i całkowitych. Zastosowaliśmy Blindfolding i PLSpredict z 10-krotną walidacją krzyżową, aby sprawdzić predykcyjną wydajność modelu (Shmueli i in., 2019). Do oceny niezmienności kompozycyjnej wykorzystano analizę przewidywanej segmentacji, analizę wielogrupową i ocenę niezmienności pomiaru.

3. Wyniki

3.1. Dane socjodemograficzne i kliniczne

Tabela 1 przedstawia dane socjodemograficzne w grupie kontrolnej i dwóch grupach pacjentów z COVID-19 podzielonymi na grupy z prawidłowymi lub umiarkowanie obniżonymi wartościami SpO2 (powyżej lub równe 76 procent) oraz tych ze skrajnie niskimi wartościami SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Korelacje między wynikami skali ocen a biomarkerami

Tabela 3 przedstawia macierz korelacji między całkowitymi wynikami HDRS, FF i HAM-A a CCTA, SpO2 i biomarkerami w całej badanej grupie. Wyniki HDRS, FF i HAM-A wykazały dodatnie istotne powiązania z CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE i ACE2 oraz odwrotną korelacją z SpO2, albuminą, magnezem i wapniem .

3.5. Przewidywanie wyników w skali oceny depresji Hamiltona (HDRS)

Wyniki wielokrotnej regresji wyników całkowitych i poddomen HDRS dla mierzonych biomarkerów jako zmiennych zależnych przedstawiono w Tabeli 4. Regresja nr 1 pokazuje, że 72,6% wariancji całkowitego wyniku HDRS można wyjaśnić regresją sRAGE i CCTA (wszystkie skojarzone dodatnio) i SpO2 (skojarzone odwrotnie). Regresja #2 pokazuje, że 65,7% wariancji całkowitego wyniku HDRS można wyjaśnić regresją sRAGE (dodatni) i wapnia (ujemny). Znaczącą część wariancji w kluczowych wynikach HDRS (39,5 procent) można wyjaśnić regresją IL-6 (pozytywnie) i wapnia (odwrotnie). Regresja #4 pokazuje, że 43,3% wariancji psychosomatycznych objawów HDRS można wyjaśnić regresją CCTA i IL-10 (obie pozytywnie). Fig. 1 przedstawia wykres częściowej regresji psychosomatycznego wyniku HDRS dla wartości CCTA po dostosowaniu do IL-10. Co więcej, IL-10 i CRP wyjaśniły 30,8% wariancji w psychosomatycznym wyniku HDRS (Regresja #5). Znaczącą część wariancji (36,2%) w wynikach HDRS melancholii można wyjaśnić regresją wapnia i SpO2.

3.6. Przewidywanie wyników skali FF

W tabeli 5 przedstawiono wyniki analiz regresji wielokrotnej, w których zmiennymi zależnymi są wyniki całkowite i poddomenowe FF, a zmiennymi objaśniającymi są biomarkery. Odkryliśmy, że 64,3% wariancji w całkowitym wyniku FF można wyjaśnić regresją dla IL-6 i sRAGE (obie dodatnie) i SpO2 (ujemne) (Regresja #1). Regresja #2 pokazuje, że 59,8 procent wariancji całkowitego wyniku FF można wyjaśnić regresją sRAGE, CRP i IL-6 (wszystkie dodatnie) i wapnia (odwrotnie). Regresja #3 wykazała, że ​​61,6% wariancji w psychosomatycznych objawach FF można wyjaśnić regresją dla IL-6 i sRAGE (obie odwrotnie) i SpO2 (pozytywnie). Fig. 2 przedstawia wykres częściowej regresji wyniku psychosomatycznego FF dla SpO2 po dostosowaniu do IL-6 i sRAGE. Regresja #4 wykazała, że ​​56,3% psychosomatycznych objawów FF można wyjaśnić regresją IL-6 i sRAGE (pozytywnie) i wapnia (odwrotnie). Regresja #5 wykazała, że ​​46,2% wariancji w punktacji zmęczenia można wyjaśnić regresją sRAGE (dodatnie) i SpO2 (odwrotnie). Regresja #6 wykazała, że ​​47.0 procent zmienności wyniku zmęczenia można wyjaśnić regresją CRP i sRAGE (dodatnim) oraz wapnia (ujemnym).

3.7. Przewidywanie wyniku HAM-A

Tabela 6 przedstawia wyniki wielokrotnych regresji wyników całkowitych i subdomen HAM-A na poziomach biomarkerów, z uwzględnieniem wpływu danych demograficznych. Regresja #1 pokazuje, że 68,0 procent zmienności w całkowitym wyniku HAM-A można wyjaśnić regresją dla sRAGE i GGO (oba dodatnie) oraz SpO2 i wapnia (oba odwrotnie). Fig. 3 przedstawia częściową regresję całkowitego HAM-A na poziomach sRAGE. Połączenie sRAGE (pozytywnie) i wapnia (negatywnie) wyjaśniało 62,1 procent wariancji całkowitego wyniku HAM-A (Regresja #2). sRAGE i GGO wyjaśniały 48,9% wariancji w kluczowych wynikach HAM-A (Regresja #3), a sRAGE i wapń wyjaśniały 43,7% wariancji w kluczowych wynikach HAM-A (regresja #4). Regresja #5 pokazuje, że sRAGE i GGO (zarówno dodatnio), jak i wapń (ujemnie) wyjaśniają 41,9% wariancji w psychosomatycznym wyniku HAM-A. W regresji #6 stwierdziliśmy, że 38,3% wariancji psychosomatycznych wyników HAM-A można wyjaśnić sRAGE (pozytywnie) i wapniem (ujemnie). Na koniec zbadaliśmy również regresję sumy wszystkich objawów psychosomatycznych na biomarkerach i stwierdziliśmy, że sRAGE i GGO (pozytywnie) i SpO2 (odwrotnie) wyjaśniały 62,9% wariancji.

3.8. Wyniki analiz PLS

Rys. 4 przedstawia pierwszy model PLS przeprowadzony na próbkach bootstrap 5.000. Melancholia, objawy poznawcze i bezsenność nie mogły być uwzględnione w tym samym wektorze utajonym (ze względu na niskie ładunki) i dlatego zostały wprowadzone jako pojedyncze wskaźniki. Jeden utajony wektor można wyekstrahować z kluczowych wyników HDRS i HAM-A, a także z trzech domen psychosomatycznych (oznaczonych jako fizjo-afektywne lub PA-core). Byliśmy również w stanie połączyć wszystkie biomarkery w jeden utajony wektor (oznaczony jako odpowiedź immunologiczna), z wyjątkiem sACE2 i magnezu, które wprowadzono jako pojedyncze wskaźniki. Udało nam się wyodrębnić jeden utajony wektor z CCTA, szalonego brukowania, konsolidacji, GGO i innych CCTA, SpO2 i infekcji (pozytywny test PCR i przeciwciała IgM), zapalenia płuc znakowanego COVID-19. Wiarygodności konstrukcji trzech wektorów latentnych są dobre przy AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 i niezawodności złożonej > {{15} }.904. Ładunki modelu zewnętrznego na trzech wektorach utajonych wynosiły > 0,721 przy p < 0.0001.="" dopasowanie="" modelu="" było="" dobre="" z="" srmr="0.050." cta="" pokazało,="" że="" modele="" zewnętrzne="" nie="" zostały="" błędnie="" określone="" jako="" modele="" odblaskowe.="" konstrukt="" zweryfikował="" krzyżowo="" redundancje="" odpowiedzi="" immunologicznej="" (0,387)="" i="" utajone="" wektory="" pa-core="" (0,449)="" były="" więcej="" niż="" wystarczające.="" uzyskano="" pełną="" niezmienność="" składu,="" na="" co="" wskazują="" wyniki="" analizy="" segmentacji="" zorientowanej="" na="" predykcję,="" oceny="" niezmienności="" pomiaru="" i="" analizy="" wielogrupowej.="" wartości="" wszystkich="" wskaźników="" konstruktu="" q2="" predict="" były="" dodatnie,="" co="" sugeruje,="" że="" przewyższają="" najbardziej="" naiwny="" benchmark.="" odkryliśmy,="" że="" 70,0%="" wariancji="" w="" rdzeniu="" pa="" zostało="" wyjaśnione="" przez="" regresję="" odpowiedzi="" immunologicznej="" i="" utajone="" wektory="" zapalenia="">

Odkryliśmy, że odpowiedź immunologiczna wyjaśnia 29,2% wariancji melancholii i 9,7% wariancji objawów poznawczych. Co więcej, 28,7% zmienności bezsenności było wyjaśnione przez zapalenie płuc i BMI (obydwa pozytywnie powiązane). Duża część zmienności odpowiedzi immunologicznej (62,0 procent) została wyjaśniona przez utajony wektor zapalenia płuc. Wystąpiły znaczące specyficzne pośrednie skutki tego ostatniego na rdzeń PA (t=4.74, p < 0.001),="" melancholię="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" objawy="" poznawcze="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" magnez="" (t="4,50," p="">< 0,001)="" i="" ace2="" (t="7,87," p="">< 0,001),="" w="" których="" pośredniczyła="" odpowiedź="" immunologiczna="" utajony="" wektor.="" fig.="" 5="" przedstawia="" drugą="" analizę="" ścieżki="" pls,="" w="" której="" połączyliśmy="" wskaźniki="" odpowiedzi="" immunologicznej="" i="" zapalenia="" płuc="" w="" jeden="" utajony="" wektor="" nazwany="" rdzeniem="" zakażenia-odporno-zapalnym="" (iii).="" dopasowanie="" modelu="" (srmr="0.051)" było="" adekwatne,="" a="" rzetelność="" konstruktu="" była="" adekwatna="" z="" ave="00,613," cronbach="00,947," rho="" a=""> 0,954 i złożoną rzetelnością > 0,953 a wszystkie III ładunki rdzenia wyniosły > 0,701 (z wyjątkiem IL-6) przy p < 0,0001.="" ten="" wektor="" nie="" został="" błędnie="" określony="" jako="" model="" odblaskowy.="" odkryliśmy,="" że="" ten="" iii="" rdzeń="" przewidział="" również="" rdzeń="" pa="" i="" inne="" objawy="" pojedynczego="">

4. Dyskusja

4.1. COVID-19, objawy afektywne i psychosomatyczne

Pierwszym ważnym wnioskiem z tego badania jest to, że COVID-19 jest powiązany zpodwyższony poziom afektywnych (w tym kluczowych depresji i lęku oraz melancholii) i psychosomatycznych objawów FF, jak również objawów poznawczych i bezsenności. Ponieważ wykluczyliśmy pacjentów z pierwotną dużą depresją, zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i zaburzeniami lękowymi, związek ten można najlepiej opisać jako depresję, lęk i objawy psychosomatyczne (lub podobne do ME/CFS) związane z COVID-19. Te odkrycia stanowią rozszerzenie raportów wspomnianych we wstępie, opisujących występowanie tych objawów u osób z COVID-19. Wykazano, że depresja występuje u 8,3 do 48,3 procent pacjentów z COVID-19 (Gao i wsp., 2020; Huang i Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria i wsp., 2020). Inne badania wykazały również podwyższony poziom depresji, stresu, lęku, zaburzeń snu i skłonności samobójczych u pacjentów z COVID-19 (Luo i in., 2020; Qiu i in., 2020). Pacjenci zakażeni (lub podejrzewani o zakażenie) COVID-19 mogą doświadczać skrajnych reakcji emocjonalnych i behawioralnych, takich jak przerażenie, nuda, izolacja, lęk, bezsenność lub frustracja (Shigemura i wsp., 2020). U pacjentów z COVID-19 obserwuje się zwiększony poziom zmęczenia z częstością występowania od 17,5% (Simani i in., 2021) do 53,6% (Qi i in., 2020). Przewlekłe zmęczenie jest również kluczowym objawem zespołu długiego (późnego) COVID-19 (Islam i wsp., 2020) (D´ecary i wsp., 2021). Niemniej jednak nasze badanie pokazuje, że w ostrej fazie COVID-19 pojawienie się afektywnych (w tym kluczowych objawów depresyjnych i kluczowych objawów lękowych) i psychosomatycznych objawów FF jest silnie ze sobą powiązane i że ta objawowa reakcja na COVID-19 dodatkowo charakteryzuje się pojawieniem się melancholii, objawów poznawczych i bezsenności.

Ponadto wydaje się, że kluczowe objawy depresyjne, lękowe i psychosomatyczne FF należą do tego samego podstawowego rdzenia, a zatem, że objawy te są refleksyjnymi manifestacjami tego samego podstawowego zjawiska, które najlepiej można opisać jako „rdzeń fizjoafektywny”. . Warto zauważyć, że taki rdzeń ustalono również w schizofrenii, dużej depresji, ME/CFS i zaburzeniach somatycznych (Anderson i Maes, 2014; Kanchanatawan i wsp., 2019; Maes i wsp., 2021). Z drugiej strony melancholia, bezsenność i objawy poznawcze nie należą do tego wspólnego rdzenia fizjo-afektywnego. Jak opisano we Wprowadzeniu, korelacje między COVID-19 a objawami afektywnymi i psychosomatycznymi są często konceptualizowane jako konsekwencja efektów psychologicznych, w tym piętna związanego z zakażeniem, lęku przed możliwymi niepożądanymi skutkami zakażenia, izolacja i ograniczenie doświadczeń społecznych oraz bezrobocie związane z kwarantanną lub blokadą (Benke i in., 2020; Brooks i in., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang i in., 2020). Niemniej jednak, jak omówimy w następnej części, podstawowe objawy fizjo-afektywne, melancholijne i poznawcze oraz bezsenność są konsekwencją infekcji, zapalenia płuc i odpowiedzi immunologicznej w COVID-19.

KLUCZ_HAMA: kluczowe objawy lękowe w Skali Oceny Lęku Hamiltona.

4.2. Wpływ zapalenia płuc na objawy afektywne i psychosomatyczne

Drugim ważnym odkryciem tego badania jest to, że różne CCTA i obniżony procent SpO2 były istotnie związane z pojawieniem się rdzenia fizjo-afektywnego, a także z melancholią, objawami poznawczymi i bezsennością. Wielu (do 70 procent) pacjentów z COVID z pozytywnym wynikiem testu RT-PCR-19 wykazuje CCTA (Adams i wsp., 2020), które wskazują na zapalenie płuc, zapalenie oskrzelików, zapalenie płuc i zwłóknienie płuc (Sadhukhan i wsp., 2020) . W naszym badaniu obecność CCTA jest silnie związana z obniżonym SpO2, co wskazuje, że zapalenie płuc i zmiany w płucach mogą powodować zmniejszenie obwodowego wysycenia tlenem, które często jest zmniejszone u pacjentów z COVID-19, a zwłaszcza u tych z cięższymi chorobami (Dai et al. al., 2020; Luks i Swenson, 2020). Cicha hipoksja jest jednym z kluczowych objawów COVID-19, choć nie zawsze jest to pierwszy objaw (Bouttell i wsp., 2020). W niedawnym badaniu nieprawidłowości w radiografii płuc, takie jak obecność obustronnego zmętnienia, zmętnienia wieloogniskowego lub zmętnienia w górnej lub środkowej strefie, były związane z dodatkowym zapotrzebowaniem na tlen (Ong i wsp., 2021).

Istnieją dowody na to, że zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc są związane z poważnymi objawami depresyjnymi (Adams i in., 2008; Seminog i Goldacre, 2013). Ponadto pacjenci ze współistniejącym zapaleniem płuc i depresją wykazują gorsze wyniki leczenia w porównaniu z pacjentami bez depresji (Kao i wsp., 2014). Z drugiej strony depresja jest również czynnikiem ryzyka hospitalizacji z powodu zapalenia płuc (Davydow i in., 2014). Według American Lung Association typowymi objawami zapalenia płuc są: niska energia, zmęczenie, objawy żołądkowo-jelitowe, zaburzenia neuropoznawcze i utrata apetytu (Niederman i wsp., 1993). Niski poziom tlenu we krwi lub hipoksemia są również związane z depresją i zmęczeniem (Zhao i in., 2017).

KLUCZ_HAMA: kluczowe objawy lękowe w Skali Oceny Lęku Hamiltona.

PH_FF: psychosomatyczne objawy fibromialgii i skali przewlekłego zmęczenia (FF).

4.3. W skutkach zapalenia płuc częściowo pośredniczy aktywacja immunologiczna

Trzecim ważnym odkryciem tego badania jest to, że wpływ zapalenia płuc i obniżonego SpO2 na rdzeń fizjo-afektywny jest częściowo pośredniczony przez odpowiedź immunologiczną i że zapalenie płuc ma również bezpośredni wpływ na ten wspólny rdzeń, co sugeruje, że inny proces nie jest mediowany przez układ odpornościowy. może być zaangażowana aktywacja. Co więcej, wpływ zapalenia płuc na funkcje poznawcze i melancholię jest całkowicie pośredniczony przez aktywację immunologiczną. W niniejszym badaniu odpowiedź immunologiczna była konceptualizowana jako wspólny rdzeń leżący u podstaw poziomów IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (wszystkie podwyższone), albuminy i wapnia (oba zmarłe). Nasze wyniki wskazują, że ostra faza i odpowiedzi immunologiczne w COVID-19 są silnie związane z rdzeniem fizjo-afektywnym. Istnieją obecnie dowody na to, że zaburzeniom afektywnym i ME/CFS towarzyszy odpowiedź immunologiczna (Bjørklund i in., 2020a; Gerwyn i Maes, 2017; Morris i Maes, 2013) oraz że ta ostatnia i jej konsekwencje mogą mechanicznie wyjaśniać objawy fizjo-afektywne zaburzenia rdzeniowe i poznawcze (Kanchanatawan i in., 2019; Leonard i Maes, 2012; Morris i Maes, 2013). Co ciekawe, wykazano, że poziomy IL-6 i IL-10 w osoczu w ostrej fazie infekcji wirusowej przewidują postęp chronicznego zmęczenia (Russell i in., 2019). W naszym badaniu obniżony poziom wapnia jest kolejnym składnikiem utajonego wektora odpowiedzi immunologicznej w COVID-19, który jest związany z rdzeniem fizjo-afektywnym.

Obniżone poziomy wapnia są często wykrywane w COVID-19 z nieciężką i ciężką chorobą (Di Filippo i wsp., 2021; Pal i wsp., 2020) i często są związane z ciężkością choroby (Sun i wsp., 2020; Yang i in., 2021). Ponadto bardzo niskie wartości wapnia są związane z nasileniem ARS (Sun i wsp., 2020) oraz odpowiedzią zapalną (Di Filippo i wsp., 2021, 2020). Obniżone poziomy wapnia można znaleźć podczas infekcji wirusowych, ponieważ albumina, która jest obniżona podczas odpowiedzi ostrej fazy, wiąże wapń i ponieważ wirusy mogą wykorzystywać sygnały Ca2 plus (Deng i in., 2012; Nieto-Torres i in., 2015; Zhou i in. al., 2009). Obniżone stężenie wapnia jest często obserwowane u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi i wiąże się z nasileniem objawów depresyjnych i psychosomatycznych (Al-Dujaili i wsp., 2019). Hipokalcemii towarzyszą różne objawy psychosomatyczne, w tym napięcie mięśni, ból i skurcze, zaburzenia poznawcze oraz objawy sercowo-naczyniowe i oddechowe (Bove-Fenderson i Mannstadt, 2018).

Chociaż magnez jest częściowo związany z albuminą i jest obniżony u naszych pacjentów z COVID-19, zwłaszcza u tych z wyjątkowo niskimi wartościami SpO2, po rozważeniu roli odpowiedź immunologiczna. Niemniej jednak niedoborowi magnezu może towarzyszyć zmęczenie, letarg, osłabienie, utrata apetytu, drętwienie, skurcze mięśni, objawy podobne do fibromialgii, depresja i drażliwość (Ismail i wsp., 2018). Jak opisano we Wstępie, wiązanie AGE z RAGE na błonach inicjuje odpowiedź immunologiczną ze zwiększoną produkcją IL-6 i innych cytokin (Macaione i wsp., 2007; Tobon-Velasco i wsp., 2014; Wang i Liu, 2016) i ta odpowiedź pośredniczy nie tylko w zapaleniu, ale także w proliferacji komórek, migracji, apoptozie i stabilizacji mikrotubul (Xie i wsp., 2013), co wyjaśnia, że ​​szlak RAGE jest niezbędny w COVID{{12} } postęp (Yalcin Kehribar i in., 2021). Zwiększone poziomy sRAGE w COVID-19 można wytłumaczyć proteolizą zewnątrzkomórkowej domeny RAGE (Sterenczak i wsp., 2009; Zhang i wsp., 2008), co sugeruje, że zwiększone poziomy sRAGE w osoczu w COVID{{17 }} może odzwierciedlać zwiększoną ekspresję błonowych RAGE. Co ciekawe, sRAGE mają właściwości przeciwzapalne poprzez osłabienie wiązania z błonowym RAGE (Oczypok i wsp., 2017; Sternberg i wsp., 2008; Yang i wsp., 2014). W ciężkiej depresji i zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym poziomy sRAGE były znacznie niższe w porównaniu z grupą kontrolną (Emanuele i in., 2011), co sugeruje, że obniżone poziomy mogą przyczyniać się do odpowiedzi immunologicznej w zaburzeniach nastroju. W związku z tym zwiększone poziomy sRAGE w naszym badaniu są prawdopodobnie wskaźnikiem odpowiedzi immunologicznej w COVID-19, a nie pośredniczeniem w skutkach zapalenia płuc na rdzeń fizjo-afektywny. Niedotlenienie może zwiększać ekspresję genu ACE2 i poziomy białek w płucach i nerkach, co może przyczyniać się do nasilenia COVID-19 (Shenoy i wsp., 2020).

Niemniej jednak zwiększone poziomy ACE2 stwierdzone w naszym badaniu nie były związane z żadnymi wynikami afektywnymi lub psychosomatycznymi po rozważeniu roli odpowiedzi immunologicznej. Co ważne, nasza analiza PLS wykazała, że ​​jeden wspólny „infekcyjny rdzeń immunologiczny i zapalny” leży u podstaw zmian w płucach związanych z zapaleniem płuc, obniżonego SpO2 i aktywacji immunologicznej oraz że ten rdzeń wyjaśnia 70 procent wariancji w rdzeniu fizjo-somatycznym i istotną część rozbieżności w melancholii (31,1 proc.), bezsenności (30 proc. w przypadku BMI) i zaburzeniach neuropoznawczych (8,8 proc.). W związku z tym możemy wywnioskować, że ostremu zakażeniu SARS-CoV-2 często towarzyszą zmiany w płucach i obniżone SpO2, o których wiadomo, że indukują szlaki immunologiczne-zapalne (Sadhukhan i wsp., 2020) oraz że zwiększona częstość występowania objawy neuropsychiatryczne w COVID-19 należy przynajmniej częściowo przypisać infekcyjno-immunologicznemu zapalnemu rdzeniowi COVID-19. Co więcej, SARS-CoV-2 może infekować mózg, powodując zapalenie układu nerwowego (Pan i wsp., 2020) i uważa się, że jest to kolejne źródło objawów neuropsychiatrycznych, w tym chronicznego zmęczenia po wyzdrowieniu (Mandal i wsp., 2021).

5. Ograniczenia

6. Wnioski

To nasz produkt przeciwzmęczeniowy! Kliknij na zdjęcie, aby uzyskać więcej informacji!

Bibliografia

Adams, HJ, Kwee, TC, Yakar, D., Hope, MD, Kwee, RM, 2020. Obrazowanie TK klatki piersiowej sygnaturą infekcji koronawirusem 2019: w poszukiwaniu dowodów naukowych. Skrzynia 158, 1885-1895.

Adams, TB, Wharton, CM, Quilter, L., Hirsch, T., 2008. Związek między zdrowiem psychicznym a ostrą chorobą zakaźną w ogólnokrajowej próbie od 18-do 24-lat studentów. J.Amer. Dz. Zdrowie 56, 657-664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Całkowity i zjonizowany wapń i magnez są znacznie obniżone u nieleczonych wcześniej pacjentów z depresją: działanie leków przeciwdepresyjnych i powiązania z aktywacją immunologiczną. Metab. Mózg Dis. 34, 1493–1503.

Al-Hakeim, HK, Al-Jassas, HK, Morris, G., Maes, M., 2021. Zwiększony enzym konwertujący angiotensynę 2, sRAGE i aktywacja immunologiczna, ale obniżony poziom wapnia i magnezu w COVID -19: związek z nieprawidłowościami w TK klatki piersiowej i obniżonym obwodowym wysyceniem tlenu. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Almulla, AF, Al-Rawi, KF, Maes, M., Al-Hakeim, HK, 2021. W schizofrenii szlaki immunologiczne-zapalne są silnie związane z objawami depresyjnymi i lękowymi, które są częścią utajonej cechy obejmującej zaburzenia neuropoznawcze i objawy schizofrenii. J. Afekt. Niepokój. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Stres oksydacyjny/nitrosatywny i szlaki immunozapalne w depresji: implikacje leczenia. Aktualn. Farmacja Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Kontrolowanie wskaźnika fałszywych odkryć: praktyczne i skuteczne podejście do wielokrotnego testowania. Statystyka JR Soc. Ser. Statystyka B Metodologia. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Blokada, środki kwarantanny i dystans społeczny: związki z depresją, lękiem i cierpieniem na początku COVID{{ 2}} pandemia wśród dorosłych z Niemiec. Psychiatria Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020a. Interakcje stresu środowiskowego, neuroimmunologicznego i neurooksydacyjnego w zespole przewlekłego zmęczenia. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Interakcje stresu środowiskowego, neuroimmunologicznego i neurooksydacyjnego w zespole przewlekłego zmęczenia. Mol. Neurobiol. 57, 4598-4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Nowatorska infekcja koronawirusowa (COVID-19) u ludzi: przegląd zakresu i metaanaliza. J. Clin. Med. 9, 941.

J. Bouttell, D. Blane, R. Field, R. Heggie, B. Jani, J. Kelly, K. MacPherson, K. O'Donnell, D. Rana, G. Rattray ., 2020. Ocena COVID-19 w podstawowej opiece zdrowotnej: identyfikacja objawów, oznak, cech charakterystycznych, chorób współistniejących i objawów klinicznych u dorosłych, które mogą wskazywać na wyższe ryzyko progresji do ciężkiej choroby.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Zaburzenia hipokalcemiczne. Najlepsza praktyka. Res. Clin. Endokrynol. Metab. 32, 639-656.

Brooks, SK, Webster, RK, Smith, LE, Woodland, L., Wessely, S., Greenberg, N., Rubin, GJ, 2020. Psychologiczny wpływ kwarantanny i sposoby jej ograniczania: szybki przegląd dowodów . Lancet 395, 912-920.

Cao, W., Fang, Z., Hou, G., Han, M., Xu, X., Dong, J., Zheng, J., 2020. Psychologiczny wpływ epidemii COVID-19 na studenci w Chinach. Psychiatria Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Centrum zasobów Corona Virus. Uniwersytet i Medycyna Johnsa Hopkinsa. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L. .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. Obrazowanie CT i diagnostyka różnicowa COVID-19. Mogą. dr hab. Radiol. J. 71, 195-200.

Darif D., Hammi I., Kihel A., El Idrissi Saik I., Guessous F., Akarid K., 2021. Prozapalne cytokiny w patogenezie COVID-19: co się dzieje zło? Mikrob. Patog. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Depresja i ryzyko hospitalizacji z powodu zapalenia płuc w badaniu kohortowym starszych Amerykanów. J. Psychosom. Res. 77, 528-534.

D´ecary, S., Gaboury, I., Poirier, S., Garcia, C., Simpson, S., Bull, M., Brown, D., Daigle, F., 2021. Pokora i akceptacja: praca wewnątrz nasze granice z długotrwałym COVID i mialgicznym zapaleniem mózgu i rdzenia / zespołem przewlekłego zmęczenia. J. Orthopa. Fizyka sport. Tam. 51, 197-200.

Deng, B., Zhang, S., Geng, Y., Zhang, Y., Wang, Y., Yao, W., Wen, Y., Cui, W., Zhou, Y., Gu, Q., 2012. Poziomy cytokin i chemokin u pacjentów z ciężką gorączką z wirusem zespołu małopłytkowości. PLoS ONE 7, e41365.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Doga, M., Frara, S., Rovere-Querini, P., Bosi, E., Carlucci, M., Giustina, A., 2021. Hipokalcemia jest charakterystyczną cechą biochemiczną hospitalizowanych pacjentów z COVID-19. Endokrynologiczne 71, 9-13.

Di Filippo, L., Formenti, AM, Rovere-Querini, P., Carlucci, M., Conte, C., Ciceri, F., Zangrilo, A., Giustina, A., 2020. Hipokalcemia jest bardzo powszechna i przewiduje hospitalizacja pacjentów z COVID-19. Endokrynologiczne 68, 475-478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Poziomy w surowicy rozpuszczalnego receptora dla zaawansowanych produktów końcowych glikacji (sRAGE) u pacjentów z różnymi zaburzeniami psychicznymi. Neurosci. Łotysz. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J. i wsp., 2020. Czułość CT klatki piersiowej na COVID-19: porównanie z RT-PCR. Radiologia 296, E115–E117.

Franquet, T., 2011. Obrazowanie wirusowego zapalenia płuc. Radiologia 260, 18–39.

Gao, J., Zheng, P., Jia, Y., Chen, H., Mao, Y., Chen, S., Wang, Y., Fu, H., Dai, J., 2020. Problemy ze zdrowiem psychicznym i ekspozycji w mediach społecznościowych podczas epidemii COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Mechanizmy wyjaśniające zmęczenie mięśni i ból mięśni u pacjentów z mialgicznym zapaleniem mózgu i rdzenia / zespołem przewlekłego zmęczenia (ME / CFS): przegląd najnowszych ustaleń. Aktualn. Reumatol. Rep. 19, 1.

Gualano, MR, Lo Moro, G., Voglino, G., Bert, F., Siliquini, R., 2020. Wpływ zablokowania Covid-19 na zdrowie psychiczne i zaburzenia snu we Włoszech. wewn. J. Środowisko. Res. Zdrowie publiczne 17, 4779.

Hamilton, M., 1959. Ocena stanów lękowych według ocen. Fr. J. Med. Psychol. 32, 50–55.

Hamilton, M., 1960. Skala oceny depresji. J. Neurol. Neurochirurg. Psychiatria 23, 56-62.

Hansell, DM, Bankier, AA, MacMahon, H., McLoud, TC, Muller, NL, Remy, J., 2008. Fleischner Society: słowniczek terminów obrazowania klatki piersiowej. Radiologia 246, 697-722.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., Zhang, L., Fan, G., Xu, J., Gu, X., Cheng, Z., Yu, T., Xia, J., Wei, Y., Wu, W., Xie, X., Yin, W., Li, H., Liu, M., Xiao, Y., Gao, H., Guo, L., Xie, J., Wang, G., Jiang, R., Gao, Z., Jin, Q., Wang, J., Cao, B., 2020. Cechy kliniczne pacjenci zakażeni nowym koronawirusem 2019 w Wuhan w Chinach. Lancet 395, 497-506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Uogólnione zaburzenie lękowe, objawy depresyjne i jakość snu podczas epidemii COVID-19 w Chinach: przekrojowa ankieta internetowa. Psychiatria Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Zespół ostrej niewydolności oddechowej: cechy historyczne, epidemiologiczne i kliniczne. Infekować. Dis. Clin. Północ Am. 33, 869-889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Przewlekły niedobór magnezu i choroby człowieka; czas na ponowną ocenę? QJM 111, 759-763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Nadzorowane uczenie maszynowe w celu rozszyfrowania złożonych powiązań między biomarkerami neuroimmunologicznymi a jakością życia w schizofrenii. Metab. Mózg Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. W schizofrenii depresja, lęk i objawy fizjosomatyczne są silnie związane z objawami psychotycznymi i pobudzeniem, zaburzenia pamięci epizodycznej i zwiększona produkcja neurotoksycznych katabolitów tryptofanu: badanie wielowymiarowe i uczenie maszynowe. Neurotoks. Res. 33, 641-655.

Kao, L.-T., Liu, S.-P., Lin, H.-C., Lee, H.-C., Tsai, M.-C., Chung, S.-D., 2014. Złe wyniki kliniczne wśród pacjentów z zapaleniem płuc z zaburzeniami depresyjnymi. PLoS ONE 9, e116436.

Kornilaki, EN, 2021. Psychologiczny wpływ kwarantanny COVID-19 na młodych dorosłych Greków: czynniki ryzyka i ochronna rola codziennej rutyny i altruizmu. wewn. J. Psychol. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Krishnan, A.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Narracyjny przegląd choroby koronawirusowej 2019 (COVID-19): cechy kliniczne, epidemiologiczne i objawy ogólnoustrojowe. Stażysta. Emerg. Med. 1-16.

Kwee, TC, Kwee, RM, 2020. TK klatki piersiowej w COVID-19: co radiolog musi wiedzieć. Radiografia 40, 1848-1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Czynnik martwicy nowotworu-alfa (ADAM17) pośredniczy w regulowanym wydalaniu ektodomeny receptor koronawirusa zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej (SARS-CoV), enzym konwertujący angiotensynę-2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Leonard, B., Maes, M., 2012. Mechanistyczne wyjaśnienia, w jaki sposób komórkowa aktywacja immunologiczna, zapalenie oraz szlaki stresu oksydacyjnego i nitrosatywnego oraz ich następstwa i współistniejące odgrywają rolę w patofizjologii depresji jednobiegunowej. Neurosci. Biobehawior. Obj 36, 764-785.

Lindner, HA, Vel´ asquez, SY, Thiel, M., Kirschning, T., 2021. Ochrona płuc a rozwiązywanie infekcji: interleukina 10 podejrzewana o podwójne radzenie sobie z COVID-19. Przód. Immunol. 12, 602130.

Liu, J., Li, S., Liu, J., Liang, B., Wang, X., Wang, H., Li, W., Tong, Q., Yi, J., Zhao, L., 2020a. Wzdłużna charakterystyka odpowiedzi limfocytów i profili cytokin we krwi obwodowej pacjentów zakażonych SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Liu, Y., Yang, Y., Zhang, C., Huang, F., Wang, F., Yuan, J., Wang, Z., Li, J., Li, J., Feng, C., Zhang, Z., Wang, L., Peng, L., Chen, L., Qin, Y., Zhao, D., Tan, S., Yin, L., Xu, J., Zhou, C., Jiang, C., Liu, L., 2020b. Wskaźniki kliniczne i biochemiczne od pacjentów zakażonych 2019-nCoV związane z wiremią i uszkodzeniem płuc. Nauka. Chiny Życie Sci. 63, 364-374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID-19 Uraz płuc i obrzęk płuc na dużych wysokościach. Fałszywe równanie z niebezpiecznymi konsekwencjami. Anny. Jestem. Klatka piersiowa. Soc. 17, 918-921. Luo, Y., Kataoka, Y., Ostinelli, EG, Cipriani, A., Furukawa, TA, 2020. Krajowe wzorce przepisywania leków przeciwdepresyjnych w leczeniu dorosłych z ciężką depresją w USA w latach 1996–2015: przedstawiciel populacji analiza oparta na ankietach. Przód. Psychiatyka. 11, 35.

V. Macaione, M. Aguennouz, C. Rodolico, A. Mazzeo, A. Patti, E. Cannistraci, L. Colantone, G. Di Giorgio, G. De Luca, G. Vita. , 2007. Aktywacja szlaku RAGE-NF-kappaB w odpowiedzi na stres oksydacyjny w dystrofii mięśniowo-łopatkowo-ramiennej. Acta Neurol. Skanowanie. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. А przegląd odpowiedzi ostrej fazy w dużej depresji. Ks. Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. W schizofrenii zespół przewlekłego zmęczenia i objawy podobne do fibromialgii są napędzane przez rozpad komórek parakomórkowych szlaku ze zwiększoną neurotoksycznością związaną z zonuliną i aktywacją immunologiczną. MedRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Zaburzenia immunologiczne podczas ciężkiej depresji: zwiększona ekspresja receptorów interleukin-2 . Neuropsychol 24, 115-120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Kompensacyjny układ odruchów immunoregulacyjnych (CIRS) w depresji i chorobie afektywnej dwubiegunowej. Mol. Neurobiol. 55, 8885–8903.

Maes, M., Scharp´e, S., Meltzer, HY, Bosmans, E., Suy, E., Calabrese, J., Cosyns, P., 1993. Relacje między aktywnością interleukin-6, faza ostra białek i funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza w ciężkiej depresji. Psychiatyka. Res. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Zespół chronicznego zmęczenia: model (bio) psychospołeczny Harveya i Wessely'ego a model bio (psychospołeczny) oparty na szlakach stresu zapalnego, oksydacyjnego i nitrosatywnego. BMC Med. 8, 1–13.

Mandal, S., Barnett, J., Brill, SE, Brown, JS, Denneny, EK, Hare, SS, Heightman, M., Hillman, TE, Jacob, J., Jarvis, HC, 2021. „Długie COVID „: przekrojowe badanie utrzymujących się objawów, nieprawidłowości biomarkerów i obrazowania po hospitalizacji z powodu COVID-19. Klatka piersiowa 76, 396-398.