Myung-Gyu Kim, Jihyun Yang, Sang-Kyung Jo

Oddział Nefrologii, Wydział Chorób Wewnętrznych, Korea University College of Medicine, Seul, Republika Korei

Duże społeczności drobnoustrojów rezydują w jelitach jako narząd endogenny i wchodzą w interakcje z fizjologią gospodarza poprzez relacje symbiotyczne, wpływając na zdrowie. Ostatnie postępy w wysokowydajnych technikach sekwencjonowania umożliwiły lepsze zrozumienie tych złożonych społeczności drobnoustrojów i ich wpływu na gospodarzy. Badania na zwierzętach i badania kliniczne dostarczyły istotnych dowodów na to, że mikrobiota odgrywa ważną rolę wprzewlekłą chorobę nerek, ostre uszkodzenie nerek, kamica nerkowa inerkatransplantacji poprzez zmianę funkcji bariery jelitowej, regulację miejscowego i ogólnoustrojowego stanu zapalnego, kontrolę produkcji składników metabolicznych oraz wpływ na odpowiedź immunologiczną. Chociaż dokładny mechanizm leżący u podstaw przesunięcia drobnoustrojów i jego wpływu na postęp choroby pozostaje niepewny, interakcja nerka-jelito wyraźnie odgrywa znaczącą rolę w powstawaniu i progresji choroby nerek, a zatem jest obiecującym celem terapeutycznym. Tutaj dokonujemy przeglądu najnowszej literatury dotyczącej dwukierunkowego związku między drobnoustrojami a ludźmi w różnych chorobach nerek i omawiamy przyszły kierunek badań mikrobiologicznych w nefrologii.

Słowa kluczowe: Ostre uszkodzenie nerek, Przewlekłą chorobę nerek, Mikrobiota, kamica nerkowa, Przeszczep

Wstęp

Ponad 100 bilionów mikroorganizmów, w tym bakterie, grzyby i pierwotniaki (łącznie nazywane mikrobiomem), tworzy kolonie w ludzkich jelitach i wchodzi w złożone interakcje z żywicielem, bezpośrednio lub pośrednio wpływając na jego zdrowie. Gatunki drobnoustrojów są przenoszone najpierw z kanału pochwy po urodzeniu, a te społeczności drobnoustrojów zmieniają się w odpowiedzi na różne bodźce środowiskowe, w tym dietę, stres i stosowanie antybiotyków. Mikrobiom jelitowy charakteryzuje się znaczną różnorodnością; jednak skład drobnoustrojów pozostaje stosunkowo stabilny w czasie i jest podobny w rodzinach, jak również u osób z regionu o wspólnych nawykach żywieniowych. Struktura mikrobiomu jest funkcjonalnie równoważona przez komensalne lub antagonistyczne relacje z gospodarzem. Dlatego zmiany w równowadze mikrobiologicznej jelit, zwane dysbiozą, są związane z niezrównoważoną mikroflorą jelitową z ilościowymi i jakościowymi zmianami w składzie i funkcjach metabolicznych. Dysbioza może przyczyniać się do patogenezy różnych chorób, w tym otyłości, raka, cukrzycy, nieswoistego zapalenia jelit, astmy i chorób układu krążenia. W tym przeglądzie pojawiające się role mikroflory jelitowej w różnychchoroby nereki przyszłość badań nad mikrobiomem są omawiane.

Mikrobiota jako narząd endogenny

Mikrobiota jelitowa pełni różnorodne funkcje, utrzymując jednocześnie symbiotyczny związek z gospodarzem. Mikroflora okrężnicy fermentuje niestrawne węglowodany, w tym błonnik pokarmowy, celulozę i skrobię oporną, w celu wytworzenia krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA; octan, propionian, maślan itp.). SCFA działają jako źródło energii dla kolonocytów, wzmacniają integralność bariery jelitowej i wywierają silne działanie przeciwzapalne i immunomodulujące. Mikrobiom bierze udział w syntezie różnych witamin (witaminy B12, tiaminy, ryboflawiny i witaminy K) oraz w metabolizmie aminokwasów.

Społeczność drobnoustrojów jelitowych przyczynia się do rozwoju i dojrzewania układu odpornościowego. Defekty w rozwoju tkanki limfatycznej związanej z jelitami, kępek Peyera i krezkowych węzłów chłonnych u myszy wolnych od zarazków wskazują na ważną rolę mikroflory w rozwoju układu odpornościowego. Myszy wolne od zarazków wykazywały również wadliwą produkcję immunoglobulin A oraz zwiększoną podatność i śmiertelność z powodu niektórych bakterii chorobotwórczych, co sugeruje, że mikroflora odgrywa ważną rolę w normalnej fizjologicznej odpowiedzi immunologicznej. Komórki nabłonkowe i komórki odpornościowe komunikują się z mikrobiomem i rozpoznają patogenne mikroorganizmy lub ich produkty metaboliczne, a następnie zwiększają produkcję białek przeciwdrobnoustrojowych i cytokin zapalnych poprzez aktywację szlaku czynnika jądrowego kappa B (NF-κB). Długotrwała aktywacja immunologiczna przez bakterie jelitowe działa jako kluczowy modulator odporności, aktywując zarówno szlaki prozapalne, przeciwregulacyjne, jak i przeciwzapalne, a równowaga między tymi sygnałami poprzez indukcję różnych komórek odpornościowych jest ważna dla utrzymania prawidłowej fizjologii . Hohomeostaza sygnałów odpowiedzi immunologicznej wymienianych między mikrobiomem a gospodarzem jest ważna dla rozwoju wtórnych narządów limfatycznych.

Interakcje między drobnoustrojami a nabłonkiem służą również do ochrony i utrzymania bariery jelitowej poprzez kilka mechanizmów, w tym zapobieganie przyczepianiu się patogenów do komórek nabłonka jelitowego, aktywację szlaków przeciwzapalnych i regulację właściwości śluzu. Wykazano, że kolonizacja myszy wolnych od drobnoustrojów mieszanką szczepów Lactobacillus poprawia integralność bariery, co sugeruje, że mikrobiom jest ważny w utrzymaniu integralności bariery. Wykazano, że oprócz funkcji metabolicznych i odpornościowych mikroflora jelitowa przyczynia się do rozwoju złożonego jelitowego układu nerwowego. Podsumowując, jako narząd endogenny, jelita i mikroflora pełnią wiele funkcji fizjologicznych u gospodarza, w tym metabolizm, utrzymanie integralności bariery, rozwój układu odpornościowego, modulację odporności i dojrzewanie jelitowego układu nerwowego. Wiedza ta doprowadziła do wniosku, że dysbioza przyczynia się do patogenezy nie tylko chorób jelit, ale także różnych chorób metabolicznych, nowotworów, chorób zapalnych i chorób układu krążenia, oraz że strategie ukierunkowane na mikrobiom są obiecujące w zapobieganiu i leczeniu tych chorób .

Mikrobiom jelitowyi przewlekła choroba nerek

Kilka badań wykazało obecność dysbiozy w modelach zwierzęcych i ludzi z przewlekłąchoroba nerek (PChN). Wprzewlekła choroba nerekpacjenci, mocznica,jelitowyobrzęk, wydłużony czas pasażu jelitowego, ograniczenie błonnika w diecie, kwasica metaboliczna i częste stosowanie antybiotyków mogą bezpośrednio lub pośrednio przyczynić się do dysbiozy i zmienionego środowiska jelitowego.

Kliknij Do Cistanche Tubulosa

ZAPYTAJ O WIĘCEJ INFORMACJI:david.deng@wecistanche.com

We wczesnych badaniach Vaziri i in. odkryli znaczące różnice w liczebności 190 operacyjnych jednostek taksonomicznych bakterii między etapami końcowymichoroba nerek(ESKD) i zdrowe kontrole. Wykazali, że liczebność mikroorganizmów sacharolitycznych, takich jak Lactobacillus i Bifidobacteria, zmniejsza się w ESKD, podczas gdy liczba mikroorganizmów proteolitycznych, takich jak Clostridium i Bacteroides, wzrasta. Chociaż suplementacja mocznikiem nie była w stanie wywołać podobnej dysbiozy w mysim modelu CKD, nagromadzenie toksyn mocznicowych może negatywnie wpłynąć na wzrost bakterii komensalnych i może być odpowiedzialne za dysbiozę. Niedawne badanie przeprowadzone na chińskich pacjentach z ESKD wykazało zmniejszenie liczby bakterii wytwarzających maślan, w tym Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus i Prevotella. Wong i in. wykazało względną ekspansję rodzin bakterii wytwarzających enzymy tworzące ureazę, indol i p-krezol, podczas gdy rodziny bakterii wytwarzające SCFA zostały zmniejszone. Biorąc pod uwagę toksyczne działanie tych metabolitów i korzystny wpływ SCFA, dysbioza u pacjentów z ESKD prawdopodobnie odgrywa pewną rolę w rozwoju ogólnoustrojowego stanu zapalnego i objawów mocznicowych.

Bariera jelitowa, złożona z pojedynczej wyściółki nabłonkowej i warstwy śluzu, zapobiega transmigracji zawartości światła jelita, jednocześnie umożliwiając selektywne wchłanianie składników odżywczych, wody i elektrolitów. Dysbioza wprzewlekła choroba nerekwykazano, że wiąże się z przerwaniem bariery, co potencjalnie prowadzi do transmigracji bakterii lub ich metabolitów. Badania wykazały zwiększoną przepuszczalność dla egzogennego glikolu polietylenowego lub zwiększone poziomy krążących endotoksyn u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, co sugeruje zwiększoną transmigrację przez uszkodzoną barierę. Mocznik bezpośrednio wywołuje spadek oporności przeznabłonkowej hodowanych enterocytów oraz obrzęk jelit i miejscowe niedokrwienie uprzewlekła choroba nerekmoże prowadzić do rozwoju nieszczelnego jelita. Na poziomie molekularnym przerwanie bariery jelitowej było związane ze zmniejszoną ekspresją białka szoku cieplnego 70 (HSP70) i ​​klaudyny -1, zwiększoną ekspresją klaudyny tworzącej pory -2 oraz apoptozą nabłonka w okrężnicy model myszyprzewlekła choroba nerek. W niedawnym badaniu dotyczącym CKD stwierdzono, że dysbioza i przerwanie bariery są powiązane ze zmienioną odpowiedzią immunologiczną błony śluzowej poprzez aktywację makrofagów zapalnych z produkcją cytokin zapalnych. Może to potencjalnie prowadzić do ogólnoustrojowego stanu zapalnego i nasilonych powikłań sercowo-naczyniowych/nerkowych.

Toksyny mocznicowe pochodzące z jelit są związane ze złymi wynikamiprzewlekła choroba nerek. Toksyny mocznicowe związane z białkami, takie jak siarczan p-krezylu lub siarczan indoksylu, wytwarzane w wyniku fermentacji tyrozyny lub tryptofanu przez bakterie jelitowe, są wydalane przez wydzielanie kanalikowe wnerka, co prowadzi do podwyższonego poziomu we krwi u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Stwierdzono, że siarczan indoksylu zwiększa ekspresję transformującego czynnika wzrostu i stres oksydacyjny, sprzyja zwapnieniu komórek mięśni gładkich i powoduje dysfunkcję komórek śródbłonka. Te toksyny mocznicowe związane z białkami ostatecznie prowadzą do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, śmiertelności i progresji CKD. Doniesiono, że N-tlenek trimetyloaminy (TMAO), inna toksyna mocznicowa pochodząca z bakteryjnego metabolizmu amin czwartorzędowych, jest związana ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów zprzewlekła choroba nerek. 

W oparciu o te odkrycia opracowano strategie terapeutyczne ukierunkowane na mikroflorę, w tym prebiotyki, niestrawny składnik żywności, który indukuje aktywację mikroorganizmów; probiotyki, żywe mikroorganizmy; synbiotyki, czyli połączenie prebiotyków i probiotyków; i adsorbenty, adsorbujące substancje toksyczne, mogą być przydatne w leczeniu CKD. Wykazano, że AST-120, nierozpuszczalny adsorbent węgla dojelitowego, który może hamować gromadzenie się siarczanu indoksylu, opóźnia rozpoczęcie dializy i spowalnia zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego pomimo negatywnych wyników wykazanych w niedawnym kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Niedawno wykazano, że suplementacja probiotykami poprawia homeostazę glukozy wraz ze spadkiem markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego u pacjentów poddawanych hemodializie cukrzycowej. W randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu krzyżowym na pacjentach z przewlekłą chorobą nerek, synbiotyki wykazały korzystny wpływ na redukcję siarczanu p-krezylu w surowicy, związany z korzystnymi modyfikacjami mikroflory kałowej. Jednak opublikowane do tej pory badania kliniczne nie dostarczają mocnych dowodów na skuteczność pre- lub probiotyków u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, prawdopodobnie ze względu na ograniczoną liczbę badań i małą liczebność próby. Co ważniejsze, brak zrozumienia cech dysbiozy, które mają związek przyczynowy z przewlekłą chorobą nerek, jest najważniejszą przeszkodą w badaniach translacyjnych ukierunkowanych na mikrobiom. Co ciekawe, Lobel i in. niedawno wykazali, że interwencje dietetyczne, które indukują potranslacyjne modyfikacje enzymów drobnoustrojów, mogą wpływać na progresję CKD poprzez hamowanie produkcji toksyny mocznicowej bez zmiany składu mikrobiomu. Wyniki te sugerują, że strategie terapeutyczne ukierunkowane na metabolity bakteryjne lub szlaki metaboliczne mogą być skuteczniejsze niż te, które wpływają na społeczność mikrobiomu. Biorąc pod uwagę, że duża liczba dowodów wskazuje na znaczeniejelito nerkoweinterakcji u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, lepsze zrozumienie leżących u ich podstaw mechanizmów molekularnychjelito nerkoweprzesłuch, dalszy rozwój technik analizy mikrobiomu oraz udoskonalone narzędzia bioinformatyczne.

Mikrobiota jelitowa i ostre uszkodzenie nerek

W przeciwieństwie do CKD, niewiele badań analizowałojelito nerkoweprzesłuch w ostrym uszkodzeniu nerek (AKI). W niedawnym badaniu Yang i wsp. Dysbioza jelit, charakteryzująca się wzrostem liczby Enterobacteriaceae i spadkiem liczby Lactobacilli i Ruminococcaceae, została wywołana pierwszego dnia w mysim modelu uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego (IRI). Ponadto autorzy wykazali, że myszy wolne od zarazków, którym przeszczepiono kał myszy IRI, rozwinęły cięższe objawy po niedokrwieniu.uszkodzenie nerekw porównaniu do kontroli. Wyniki te pokazują, że nagłe zmiany wfunkcja nerkilub uraz są wystarczające, aby wywołać dysbiozę w krótkim czasie, a zmiany w składzie drobnoustrojów mogą służyć jako ważny modyfikator AKI. Na poparcie tych ustaleń autorzy wykazali również, że zubożenie mikroflory za pomocą kombinacji niewchłanialnych antybiotyków przed IRI znacznie zmniejszyło uraz pozakrwienny. W tym samym badaniu autorzy wykazali tonerkaDysbioza indukowana IRI jest związana z nieszczelnym jelitem, translokacją bakterii i obniżonym poziomem SCFA w kale, jak również aktywacją zarówno wrodzonych, jak i nabytych odpowiedzi immunologicznych. Wykazano, że neutrofile i prozapalne makrofagi gromadzą się w blaszce właściwej jelita grubego, a szlak Th17 jest aktywowany w jelicie cienkim. Wyczerpanie drobnoustrojów doprowadziło do zahamowania aktywacji Th17 i zmniejszenia prozapalnej akumulacji makrofagów w jelicie; jednocześnie zwiększał poziom regulatorowych limfocytów T i makrofagów M2 zarówno w nerkach, jak iw jelicie grubym. Dane te sugerują, że zmieniona odpowiedź immunologiczna błony śluzowej związana z dysbiozą jest ważnym graczem w przesłuchu nerkowo-jelitowym w AKI. Ponadto dane wskazują również na zmianę mikroflory i odporności błony śluzowej w kierunku dysbiozy i zmian prozapalnych w AKI indukowanej przez IRI, co może dodatkowo pogorszyć uszkodzenie nerek.

Przesłuch jelitowo-nerkowy w AKI jest potwierdzony przez kilka ostatnich badań, które wykazały renoprotekcyjne działanie probiotyków lub metabolitów pochodzących z mikroflory jelitowej. Wykazano, że Lactobacillus salivarius BP121 łagodzi indukowane cisplatynąuszkodzenie nerekpoprzez zmniejszenie stanu zapalnego nerek, stresu oksydacyjnego i poziomu toksyn mocznicowych w surowicy. Wśród metabolitów pochodzących z mikroflory jelitowej podawanie SCFA (octan, propionian i maślan) łagodziłouszkodzenie nerek,a renoprotekcyjne działanie tych cząsteczek było związane ze zwiększoną autofagią, zmniejszonym stanem zapalnym i zmniejszonym stresem oksydacyjnym. W badaniu przeprowadzonym przez Nakade i wsp. wykazano, że D-seryna pochodząca z mikroflory jelitowej osłabia uszkodzenie kanalików w AKI. W sumie dane te sugerują, że mikroflora jelitowa jest ważna i może służyć jako cel terapeutyczny w AKI. Jednak dalsze badania, które pogłębią naszą wiedzę na temat złożonej interakcji między nerkami a jelitami, są konieczne, aby zastosować te odkrycia w leczeniu ludzkiego AKI.

Mikrobiom jelitowy i kamica nerkowa

Kamica nerkowa jest stosunkowo powszechnachoroba nerekodnotowano u 6,0 procent populacji mężczyzn i 1,8 procent populacji kobiet w Korei. Częstość występowania choroby wzrasta około trzykrotnie u osób, u których w rodzinie występowała ta choroba. Predyspozycje genetyczne lub warunki środowiskowe wspólne dla członków rodziny mogą wpływać na patofizjologię choroby. Stężenia wapnia, szczawianów, fosforanów i kwasu moczowego w moczu odgrywają ważną rolę w tworzeniu się kamieni, a pojawiające się dowody wskazują na aktywny udział jelit/mikrobiomu w patogenezie kamicy nerkowej. Szczawian, który jest składnikiem najpowszechniejszego rodzajunerkakamień, jest wydalany z moczem po wchłonięciu w jelicie. Wykazano, że brak bakterii komensalnych o aktywności rozkładającej szczawiany jest związany z tworzeniem się kamieni. Podczas wydalania kwasu moczowego jedna trzecia kwasu moczowego jest rozkładana w badaniu moczu w jelitach, co również sugeruje możliwą rolę mikroflory jelitowej w patogenezie kamieni moczowych. Obserwacje wykazały, że ogólny skład drobnoustrojów u pacjentów z kamieniami nerkowymi znacznie różni się od tego u zdrowych osób z grupy kontrolnej, co dodatkowo wspiera mikroflorę jelitową jako ważny czynnik przyczyniający się do powstawania kamieni. Według niedawnego systematycznego przeglądu 25 badań, wzrost liczby Enterobacteriaceae i Streptococcaceae oraz spadek Prevotellaceae, Prevotella i Roseburia są charakterystyczne dla mikroflory u pacjentów z tworzeniem się kamieni. Oxalobacter formigenes to Gram-ujemne, beztlenowe bakterie, które rozkładają, a zatem zmniejszają wchłanianie i późniejsze wydalanie szczawianu z moczem, co prowadzi do potencjalnej ochrony przed tworzeniem się kamieni szczawianu wapnia. Badanie kliniczno-kontrolne, w którym porównano 47 pacjentów z nawracającymi kamieniami szczawianowo-wapniowymi z 259 grupą kontrolną, wykazało, że kolonizacja O. formigenes zmniejszyła ryzyko nawracających kamieni szczawianowo-wapniowych o około 70 procent. Jednakże, mimo że wstępne badanie przeprowadzone na małej próbie wykazało, że suplementacja O. formigenes znacznie obniżyła poziom szczawianu w moczu lub w osoczu, niedawne randomizowane badanie na pacjentach z pierwotną hiperoksalurią nie wykazało korzystnych skutków suplementacji O. formigenes.

Chociaż pojedyncze szczepy drobnoustrojów mogą niewystarczająco obniżać patologiczne ryzyko metabolizmu szczawianu, próby terapeutyczne nad strategiami modulacji mikrobiomu, takimi jak leczenie kombinacją różnych szczepów drobnoustrojów, kontrola diety i przeszczep kału, są obiecujące i można wziąć pod uwagę środowisko jelitowe nowy cel terapeutyczny w kamicy nerkowej.

Mikrobiota jelitowa i transplantacja nerek

Dysbioza u pacjentów zprzewlekła choroba nerekokazał się ważnym czynnikiem przyczyniającym się do przewlekłego stanu zapalnego i zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Jednak biorąc pod uwagę bardziej złożone stany kliniczne biorców przeszczepów, takie jak poprawa mocznicy, podawanie leków immunosupresyjnych i częste stosowanie antybiotyków, zrozumienie roli mikroflory jelitowej i jej interakcji z układem odpornościowym gospodarza lub wynikami pacjentów stanowi istotną wyzwanie. Fricke i in. donoszą o drastycznych zmianach mikroflory u pacjentów w pierwszym miesiącu poprzeszczep nerki (KT)w związku z poprawą czynności nerek po profilaktycznym podaniu antybiotyków i dużych dawek leków immunosupresyjnych. Jednak ciągła ekspozycja na leki immunosupresyjne i różne powikłania po przeszczepie mogą prowadzić do znacznych podłużnych zmian w składzie mikrobiologicznym.

U biorców KT równowaga między aktywacją allogenicznych odpowiedzi immunologicznych a tłumieniem za pomocą leków immunosupresyjnych jest kluczowym czynnikiem determinującym wyniki przeszczepu. Dlatego, biorąc pod uwagę ważną immunomodulacyjną rolę mikroflory jelitowej i różnych komórek odpornościowych, możliwe jest, że zmiany w liczbie i składzie mikroflory mogą mieć ogromny wpływ na wyniki przeszczepu, w tym odrzucenie przeszczepu i infekcję po przeszczepie.

Lee i in. donieśli, że obfitość Enterococcus w próbkach kału z odbytnicy była związana z infekcją dróg moczowych, a brak Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus i Dorea był związany z biegunką po przeszczepie nerki. Oprócz mikroflory jelitowej Diaz i in. wykazali, że długotrwałe podawanie leków immunosupresyjnych ułatwia kolonizację jamy ustnej patogenami oportunistycznymi, prowadząc do nasilenia wtórnych zakażeń potransplantacyjnych.

Inne obserwacje, w których odległość drobnoustrojów między dawcą a biorcą wykazała istotną ujemną korelację z 6-miesięczną szacowaną szybkością przesączania kłębuszkowego, co sugeruje, że podobieństwo mikroflory jelitowej może wpływać na wynik przeszczepu. W tym samym badaniu odmienność mikrobiomu między dawcą a biorcą wiązała się ze zwiększoną częstością infekcji po przeszczepie. Ponadto wykazano, że niektóre gatunki drobnoustrojów wpływają na stężenie leków immunosupresyjnych we krwi poprzez modulację farmakokinetyki leku, co może wyjaśniać różnice międzyosobnicze w dawce takrolimusu podawanej w celu osiągnięcia skuteczności terapeutycznej. Donoszono, że obecność niektórych gatunków w mikrobiomie przed KT jest znacząco związana z późniejszym odrzuceniem, co sugeruje możliwą rolę mikroflory w modulacji immunologicznej. Jednak pomimo coraz większej liczby dowodów wpływ społeczności drobnoustrojów na aktywację układu odpornościowego, odrzucenie lub farmakokinetykę pozostaje w dużej mierze nieznany. Przyszłe badania oceniające wpływ zmian podłużnych u poszczególnych osób i rolę określonych drobnoustrojów w większej populacji pomogą wyjaśnić rolę mikrobiomu w KT.

Wnioski

Postępy w technologii sekwencjonowania o wysokiej przepustowości dostarczyły bezprecedensowego wglądu w złożone społeczności drobnoustrojów na różnych powierzchniach błony śluzowej. Podobnie jak w przypadku kilku innych metabolicznych i przewlekłych stanów zapalnych, w tym cukrzycy, otyłości lub reumatoidalnego zapalenia stawów, pojawiające się dane wykazały, że zmiana mikroflory jelitowej jest związana z różnymichoroby nerek. Wykazano, że dysbioza i związana z nią dysfunkcja bariery, translokacja bakteryjna i zmieniona odpowiedź immunologiczna odgrywają ważną rolę zarówno w AKI, jak i CKD. Wykazano, że kilka szczepów bakterii biorących udział w degradacji szczawianu jest związanych z tworzeniem się kamieni szczawianowych, a ostatnie badania sugerują również obecność bardziej złożonych interakcji między mikrobiomem anerkau biorców przeszczepów (ryc. 1). Jednak wiele z tych badań wykazuje jedynie korelację, a związek przyczynowy pozostaje w dużej mierze niejasny. Aby opracować terapie ukierunkowane na mikrobiom, potrzebne są dalsze badania odkrywające mechanizmy leżące u podstaw przesunięć mikrobiomu, metabolitów i ich wpływu na patogenezę choroby.

Pomimo obiecujących danych z kilku badań klinicznych oceniających wpływ pre-, pro- i synbiotyków na różne organizmychoroby nerek,pochodzą one z badań, do których włączono niewielką liczbę pacjentów; również wyniki są niespójne i ograniczone. Różne czynniki, takie jak indywidualne cechy genetyczne, rasa i czynniki środowiskowe, komplikują interakcje między społecznością drobnoustrojów a gospodarzem, a ukierunkowanie na pojedynczą społeczność drobnoustrojów może nie zapewnić wystarczającej kontroli nad złożonymi interakcjami gospodarza i drobnoustrojów.

Niemniej jednak mikroflora powierzchni błony śluzowej jest wcześniej nierozpoznanym czynnikiem, który może potencjalnie modyfikować patogenezę i wyniki w różnychchoroby nerek.Należy opracować lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych łączących zmienioną mikroflorę i jej przesłuch z żywicielami, a także ulepszone modele zwierzęce i techniki analityczne, aby ułatwić przełożenie tych odkryć na ludzi.

Konflikt interesów

Wszyscy autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów.

Finansowanie

Ta praca była wspierana przez Program Badań Nauk Podstawowych za pośrednictwem Koreańskiej Narodowej Fundacji Badawczej finansowanej przez Ministerstwo Edukacji (2017R1A2B1002734).

Wkład autorów

Konceptualizacja: MGK, SKJ

Scenariusz – projekt oryginalny: MGK, SKJ

Pisanie – recenzja i edycja: wszyscy autorzy

Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Bibliografia

1. Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. Siły ekologiczne i ewolucyjne kształtujące różnorodność drobnoustrojów w jelicie człowieka. Komórka 2006;124:837–848.

2. Mueller NT, Bakacs E, Combellick J, Grigoryan Z, Domin guez-Bello MG. Rozwój mikrobiomu niemowlęcia: mama ma znaczenie. Trendy Mol Med 2015;21:109–117.

3. Konsorcjum Projektu Ludzkiego Mikrobiomu. Struktura, funkcja i różnorodność mikrobiomu zdrowego człowieka. Przyroda 2012;486:207–214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ i in. Ludzki mikrobiom jelitowy widziany w zależności od wieku i położenia geograficznego. Przyroda 2012;486:222–227.

5. Durack J, Lynch SV. Mikrobiom jelitowy: związki z chorobą i możliwości terapii. J Exp Med 2019;216:20–40.

6. przez Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Rola krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w interakcji między dietą, mikroflorą jelitową i metabolizmem energetycznym gospodarza. J Lipid Res 2013;54:2325–2340.

7. Kim CH, Park J, Kim M. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe pochodzące z mikroflory jelitowej, limfocyty T i stany zapalne. Sieć odpornościowa 2014;14:277–288.

8. Morrison DJ, Preston T. Tworzenie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez mikroflorę jelitową i ich wpływ na metabolizm człowieka. Mikroby jelitowe 2016; 7: 189–200.

9. Rowland I, Gibson G, Heinken A i in. Funkcje mikroflory jelitowej: metabolizm składników odżywczych i innych składników żywności. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Runda JL, Mazmanian SK. Mikroflora jelitowa kształtuje odpowiedzi immunologiczne jelit w okresie zdrowia i choroby. Nat Rev Immunol 2009;9:313–323.

11. Lotz M, Gütle D, Walther S, Ménard S, Bogdan C, Hornef MW. Pourodzeniowe nabycie tolerancji na endotoksyny w komórkach nabłonka jelitowego. J Exp Med 2006;203:973–984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Odporność, mikrobiota i choroby nerek. Nat Rev Nephrol 2019;15:263–274.

13. Honda K, Littman DR. Mikrobiota w adaptacyjnej homeostazie immunologicznej i chorobie. Przyroda 2016;535:75–84.

14. Belkaid Y, Hand TW. Rola mikrobioty w odporności i stanach zapalnych. Komórka 2014;157:121–141.

15. Sherman PM, Johnson-Henry KC, Yeung HP, Ngo PS, Goulet J, Tompkins TA. Probiotyki zmniejszają wywołane przez enterokrwotoczną Escherichia coli O157:H7- i enteropatogenną E. coli O127:H{5}} zmiany w spolaryzowanych monowarstwach komórek nabłonkowych T84 poprzez zmniejszenie adhezji bakterii i rearanżacji cytoszkieletu. Infect Im mun 2005;73:5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Indukowalne białka szoku cieplnego nabłonka jelita i ich modulacja przez dietę i mikroflorę. Nutr Rev 2016; 74:181–197.

17. Paone P, Cani PD. Bariera śluzowa, mucyny i mikroflora jelitowa: oczekiwani śluzowaci partnerzy? Jelita 2020;69:2232–2243.

18. Bernet MF, Brassart D, Neeser JR, Servin AL. Lactobacillus acidophilus LA 1 wiąże się z hodowanymi ludzkimi liniami komórkowymi jelit i hamuje przyczepianie się komórek i inwazję komórek przez bakterie enterowirusowe. Jelita 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L, et al. Mikroflora jelitowa reguluje dojrzewanie jelitowego układu nerwowego dorosłego poprzez jelitowe sieci serotoninowe. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:6458–6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, et al. Przewlekła choroba nerek zmienia florę bakteryjną jelit. Nerka Int 2103;83:308-315.

21. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA i in. Przewlekła choroba nerek, środowisko mocznicowe i jej wpływ na dysbiozę mikroflory jelitowej. Am J Physiol Renal Physiol 2018;315:F487– F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Błonnik pokarmowy i mikroflora jelitowa w dietach nerkowych. Składniki odżywcze 2019;11:2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Długoterminowy wpływ ekspozycji na antybiotyki na mikroflorę jelitową człowieka. Mikrobiologia (czytanie) 2010;156:3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH i in. Czas przejścia przez okrężnicę u pacjentów długotrwale dializowanych. Am J Kidney Dis 2004;44:322–327.

25. Goraya N, Wesson DE. Postępowanie dietetyczne w przewlekłej chorobie nerek: ograniczenie białka i nie tylko. Curr Opin Nephrol Hy dotyczy 2012;21:635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S, et al. Związki między czynnością nerek, stanem objętości i endotoksemią u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D i in. Zmiana mikroflory jelitowej w chińskiej populacji z przewlekłą chorobą nerek. Przedstawiciel nauki 2017;7:2870.

28. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Ekspansja zawierającej ureazę i urykazę, tworzącej indol i p-krezol oraz skurcz mikroflory jelitowej wytwarzającej krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe w ESRD. Am J Nephrol 2014;39:230–237.

29. Magnusson M, Magnusson KE, Sundqvist T, Denneberg T. Upośledzona funkcja bariery jelitowej mierzona za pomocą glikoli polietylenowych o różnej wielkości u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. Jelito 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT i in. Krążąca endotoksemia: nowy czynnik ogólnoustrojowego zapalenia i chorób sercowo-naczyniowych w przewlekłej chorobie nerek. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Rola mocznika w dysfunkcji bariery jelitowej i zakłóceniu ścisłego połączenia nabłonka w przewlekłej chorobie nerek. Am J Nephrol 2013;37:1–6.

32. Yang J, Lim SY, Ko YS i in. Zakłócenie bariery jelitowej i rozregulowana odporność błony śluzowej przyczyniają się do zwłóknienia nerek w przewlekłej chorobie nerek. Nephrol Dial Transplant 2019;34:419– 428.

33. Ramezani A, Raj DS. Mikrobiom jelitowy, choroba nerek i ukierunkowane interwencje. J Am Soc Nephrol 2014;25:657–670.

34. Raj DS, Carrero JJ, Shah VO i in. Rozpuszczalne poziomy CD14, interleukina 6 i śmiertelność wśród przeważających pacjentów hemodializowanych. Am J Kidney Dis 2009;54:1072–1080.

35. Miyazaki T, Ise M, Hirata M, et al. Siarczan indoksylu stymuluje nerkową syntezę transformującego czynnika wzrostu beta 1 i progresję niewydolności nerek. Kidney Int Suppl 1997;63:S211-S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Siarczan indoksylu indukuje stres oksydacyjny i ekspresję białek specyficznych dla osteoblastów w komórkach mięśni gładkich naczyń. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2051–2058.

37. Yu M, Kim YJ, Kang DH. Dysfunkcja śródbłonka wywołana siarczanem indoksylu u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek poprzez indukcję stresu oksydacyjnego. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H, et al. Siarczan indoksylu zaostrza niski obrót kostny wywołany wycięciem przytarczyc u młodych dorosłych szczurów. Kość 2015;79:252–258.

39. Tang WH, Wang Z, Kennedy DJ i in. Zależny od mikroflory jelit szlak N-tlenku trimetyloaminy (TMAO) przyczynia się zarówno do rozwoju niewydolności nerek, jak i ryzyka śmiertelności w przewlekłej chorobie nerek. Cyrk Res 2015;116:448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR, et al. N-tlenek trimetyloaminy w surowicy jest silnie związany z czynnością nerek i przewiduje rokowanie w przewlekłej chorobie nerek. PloS One 2016;11:e0141738.

ZAPYTAJ O WIĘCEJ INFORMACJI:david.deng@wecistanche.com