Insulina donosowa na chorobę Alzheimera Część 1

Abstrakcyjny

Sygnalizacja insulinowa w mózgu przyczynia się do funkcjonowania pamięci i może być realnym celem w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń pamięci, w tym choroby Alzheimera.

W tym krótkim przeglądzie narracyjnym zbadano potencjał podawania insuliny do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) drogą donosową w celu poprawy wydajności pamięci u osób zdrowych i chorych, ze szczególnym uwzględnieniem najnowszych wyników. 

Choroba niekoniecznie oznacza zmniejszoną lub pogarszającą się pamięć. Niektóre badania pokazują, że niektóre choroby poprawiają pamięć.

Na przykład u niektórych osób po operacji tętniaka następuje pewna poprawa pamięci, co może wynikać ze zwiększonego przepływu krwi spowodowanego operacją. Wysokie ciśnienie krwi może wpływać na mózgowy przepływ krwi, powodując upośledzenie funkcji poznawczych i utratę pamięci, ale pamięć może się poprawić w wyniku leczenia. Badania pokazują, że ćwiczenia i zdrowe nawyki żywieniowe mają kluczowe znaczenie dla zapobiegania zaburzeniom funkcji poznawczych i poprawy pamięci.

Ponadto niektóre choroby, takie jak choroba Alzheimera, mogą powodować zaburzenia pamięci. Chociaż jest to fakt trudny do zaakceptowania, powinniśmy aktywnie stawić czoła tej sytuacji i podjąć odpowiednie kroki, aby ograniczyć nasze straty.

Na przykład badania pokazują, że regularne ćwiczenia i utrzymywanie kontaktów społecznych mogą spowolnić postęp zaburzeń poznawczych i początek choroby Alzheimera. Ponadto utrzymywanie pozytywnego nastawienia i wystarczająca ilość snu mogą również sprzyjać dobrej wydajności pamięci.

Krótko mówiąc, choroby mogą mieć różny wpływ na pamięć, ale powinniśmy starać się przyjąć pozytywne podejście, aby promować gromadzenie i wzmacnianie pamięci oraz szybko podejmować odpowiednie leczenie i środki zapobiegawcze. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche desericola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą na różne sposoby promować zdrowie mózgu.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Badania potwierdzające koncepcję i (pilotażowe) badania kliniczne na osobach z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych lub chorobą Alzheimera wskazują, że ostre i długotrwałe donosowe podawanie insuliny poprawia wydajność pamięci i sugerują, że insulinooporność mózgu jest czynnikiem patofizjologicznym w chorobie Alzheimera, z towarzyszącą dysfunkcją metaboliczną lub bez niej .

Zakłada się, że insulina podawana donosowo powoduje poprawę plastyczności synaptycznej i regionalnego wychwytu glukozy, a także złagodzenie neuropatologii choroby Alzheimera; Omówiono dodatkowy udział zmian w aktywności osi podwzgórze-przysadka-kora nadnerczy i mechanizmów związanych ze snem.

Chociaż niezbicie wykazano, że donosowe podawanie insuliny jest skuteczne i bezpieczne, ostatnie wyniki zakrojonych na szeroką skalę badań klinicznych podkreślają potrzebę dalszych badań, które mogą również dostarczyć nowych informacji na temat różnic między płciami w reakcji na insulinę donosową i przyczynić się do optymalizacji urządzeń do podawania aby w pełni wykorzystać potencjał insuliny donosowej w leczeniu choroby Alzheimera.

1 Wprowadzenie: Insulina w mózgu

Według szacunków opartych na ponad 200 badaniach, w 2015 roku na całym świecie na demencję cierpiało prawie 50 milionów ludzi, przy oczekiwanym wzroście do 75 milionów do 2030 roku i 132 milionów do 2050 roku [1].

Niedawne założenia, że ​​zapadalność i częstość występowania demencji mogą pozostać stabilne lub nawet spaść, dają promyk nadziei [2], ale duża całkowita liczba osób dotkniętych demencją oraz nasilenie związanych z demencją zaburzeń w codziennym życiu pacjentów i ich rodzin podkreślają wagę problemu wyzwaniem, które stanowi jednocześnie znaczne obciążenie finansowe dla światowych systemów opieki zdrowotnej (szacowane na 818 mld USD w 2015 r. [3]).

Choroba Alzheimera (AD) jest główną przyczyną demencji, jednak nadal nie ma leczenia przyczynowego tej wyniszczającej choroby (w celu złagodzenia objawów we wczesnych stadiach stosuje się inhibitory cholinoesterazy i memantynę).

Postępująca utrata zdolności poznawczych i funkcjonalnych w AD jest związana z akumulacją nieprawidłowych, nieprawidłowo sfałdowanych i zagregowanych oligomerycznych peptydów amyloidu beta (A) i hiperfosforylowanego tau, ale etiologia AD pozostaje słabo poznana [4]. Ostatnie badania wskazują, że działanie insuliny w mózg może być kluczowym czynnikiem w jego patogenezie, a także celem interwencji mających na celu zapobieganie tej wyniszczającej chorobie i jej leczenie.

Chociaż w porównaniu z innymi dziedzinami neuronauki sygnalizacja insuliny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) jest stosunkowo młodym tematem, ostatnie 30 lat znacznie pogłębiło naszą wiedzę na temat mechanizmów i funkcji roli insuliny w mózgu i mózgu.

Po raz pierwszy obecność receptorów insuliny w mózgach szczurów wykazali Havrankova i in. w 1978 [5]; Niewiele później wykryto receptory insuliny także w mózgu człowieka [6]. Stężenia insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) i osoczu są ze sobą skorelowane, ale stężenia insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) są znacznie niższe [7]. Zakłada się, że większość insuliny mózgowej ma swoje źródło w insulinie obwodowej, przekraczającej barierę krew-mózg (BBB) ​​w drodze mechanizmu transportu za pośrednictwem nasycalnego receptora [8].

U zwierząt odkryto pewne wskaźniki lokalnej produkcji insuliny w korze mózgowej [9, 10] i istnieją doniesienia o transkrypcji insuliny w ludzkiej tkance mózgowej [11], jednak założenie, że insulina jest uwalniana w decydujących ilościach w mózgu, nadal nie jest spójne [12].

Ponieważ mózg zasadniczo nie polega na insulinie do regulowania dostaw energii [13, 14], funkcja receptorów insuliny w OUN początkowo pozostawała nieuchwytna; dziś wiadomo, że europeptyd wpływa na szeroki zakres funkcji, w tym na homeostazę energii obwodowej i glukozy [15, 16], wzrost [17], a zwłaszcza plastyczność neuronów [18]. Stephen Woods i jego zespół jako pierwsi przeprowadzili nowatorskie badania wykazujące, że insulina, która krąży w krwiobiegu proporcjonalnie do zapasów tkanki tłuszczowej, działa na mózg, ograniczając przyjmowanie pokarmu [19].

Finansowanie to było wielokrotnie powtarzane [20, 21] i obecnie insulinę uważa się za ważny sygnał otyłości, który zapewnia informację zwrotną z obrzeży ciała do obwodów OUN kontrolujących spożycie energii [22]. Nic dziwnego, że w przypadku sygnału o tak oczywistym znaczeniu dla metabolizmu działania badawcze skupiły się najpierw na tym aspekcie sygnalizacji insuliny w mózgu. W międzyczasie jednak stało się jasne, że funkcja insuliny w OUN odnosi się do procesów poznawczych, co sugeruje, że działanie insuliny mózgowej stanowi również neuroendokrynne połączenie między metabolizmem a funkcjami poznawczymi i może być odpowiednim celem w leczeniu zarówno zaburzeń metabolicznych, jak i poznawczych [23].

U pacjentów z otyłością i/lub cukrzycą typu 2, u których występuje zmienny stopień obwodowej oporności na insulinę (tj. zmniejszenie lub brak skutecznej sygnalizacji insuliny), mózg jest również mniej wrażliwy na insulinę, co potwierdza pogląd, że względna insulinooporność mózgu lub brak insuliny w OUN jest kluczowym czynnikiem dysfunkcyjnej kontroli metabolicznej [24].

Jak zostanie omówione w tym przeglądzie, upośledzona wrażliwość mózgu na insulinę prawdopodobnie przyczynia się do upośledzenia pamięci, w tym AD; Potencjał insuliny w zapobieganiu i leczeniu AD ilustrują dowody, że dostarczanie insuliny do OUN poprawia funkcje poznawcze u zdrowych osób, a ponadto u pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych lub AD.

Pod tym względem podanie donosowe (IN) mające na celu zwiększenie dostępności insuliny w OUN jest szczególnie interesujące, ponieważ zostało z powodzeniem zastosowane w większości nowszych badań, na których koncentruje się ten przegląd narracji.

Strategia wyszukiwania opierała się na wynikach PubMed w języku angielskim z terminami „intranosal”, „brain”, „insulina”, „cognition”, „memory” i „AD” uzyskanych do września 2020 r. oraz listach referencyjnych odpowiednich publikacji, ze szczególnym uwzględnieniem prac opublikowanych od 2017 roku.

Należy zauważyć, że znaczenie sygnalizacji insuliny w mózgu (i odpowiednie korzystne działanie insuliny IN) dotyczy schorzeń neurologicznych i psychiatrycznych, takich jak naczyniowe zaburzenia poznawcze [25], choroba Parkinsona [26, 27], urazowe uszkodzenie mózgu [28], choroba Huntingtona [29 , 30], depresja [31] i zachowania uzależniające [32], które wykraczają poza zakres niniejszego artykułu.

2. Donosowe podanie insuliny do OUN

BBB, śródbłonkowa warstwa komórek i ścisłe połączenia, oddziela naczynia perfundujące OUN od otoczenia, chroniąc w ten sposób mózg przed toksynami i infekcjami, jednocześnie umożliwiając wymianę gazową i jonową. Reguluje wejście i wyjście cząsteczek do i z mózgu oraz służy jako interfejs komunikacyjny wyposażony w receptory i transportery sygnałów hormonalnych, w tym insuliny [33].

BBB jest biernie przepuszczalny dla cząsteczek o wielkości w przybliżeniu < 400 Da i zawierających mniej niż osiem do dziesięciu wiązań wodorowych; ponadto umożliwia aktywny, często nasycający się transport większych cząsteczek [34]. Przy masie cząsteczkowej wynoszącej 5808 Da insulina jest zbyt duża, aby biernie przechodzić przez BBB, dlatego przedostanie się do mózgu zależy od aktywnych mechanizmów transportu [35].

Stężenie insuliny w płynie mózgowo-rdzeniowym wzrasta po wlewie dożylnym u mężczyzn [7], ale skuteczność transportu krwi do płynu mózgowo-rdzeniowego jest ograniczona takimi warunkami, jak zwiększenie masy ciała [36]. W doświadczeniach na zwierzętach insulinę rutynowo podaje się do OUN np. poprzez bezpośredni wlew dokomorowy [19] lub podwzgórzowy [37]. Ogólnoustrojowe podawanie insuliny w celu zbadania wpływu hormonu na OUN od dawna jest metodą z wyboru w eksperymentach na ludziach [np. 38–41], ale podejście to ma pewne istotne wady.

Spadek stężenia glukozy we krwi wywołany ogólnoustrojowym wlewem insuliny poniżej pewnych progów nieuchronnie upośledza funkcje poznawcze [42] i aktywuje osie wydzielania wewnętrznego (stres), które mogą wpływać na funkcjonowanie mózgu [43]. Hipoglikemii indukowanej insuliną można zapobiegać poprzez równoczesny wlew glukozy, co jednak samo w sobie może wywierać niekorzystny wpływ na (poznawcze) funkcje mózgu. Klamry euglikemiczno-hiperinsulinemiczne są ponadto czasochłonne i pracochłonne i nie pozwalają na rozróżnienie między bezpośrednimi skutkami na mózg a skutkami, w których pośredniczą szlaki peryferyjne.

Droga podawania insuliny IN pokonuje te przeszkody metodologiczne. Pierwszy amerykański patent na administrację mający na celu ominięcie BBB i skierowanie go na mózg został uchylony przez Williama H.

Frey II w 1989 r. [44], po czym nastąpił drugi patent na insulinę IN do leczenia AD i choroby Parkinsona [45] oraz demonstracje słuszności koncepcji na zwierzętach [np. 46–48]. Eksperymenty na szczurach Sprague-Dawley, polegające na zliczaniu promieni gamma i obrazowaniu luminoforem o wysokiej rozdzielczości skrawków tkanek, sugerują, że po podaniu IN insulinopodobny czynnik wzrostu-1 szybko aktywuje wiele miejsc w mózgu i rdzeniu kręgowym [48]. Podobnie wykazano, że neuropeptydy podawane donosowo docierają do struktur mózgu istotnych dla funkcji poznawczych [49].

Biorąc pod uwagę, że wewnątrzneuronalny transport neuropeptydów z jamy nosowej do opuszki węchowej trwa kilka godzin [50], przyjmuje się, że peptydy podawane donosowo przemieszczają się przede wszystkim drogami pozaneuronalnymi, tj. przez szczeliny międzykomórkowe nabłonka węchowego zlokalizowane na małżowina nosowa górna i przeciwległa do przegrody nosowej[51, 52]; wykazano dodatkowy transport wzdłuż gałęzi nerwu trójdzielnego do obszarów pnia mózgu [48, 53]. Badania na ludziach wskazują, że insulina podana donosowo może ominąć BBB i dotrzeć do OUN w ciągu 1 godziny od podania [54].

Wchłanianie ogólnoustrojowe po podaniu insuliny IN jest znikome przy umiarkowanych dawkach [54] i wydaje się, że wywołuje działania niepożądane, takie jak wzrost poziomu kortyzolu i hormonu wzrostu, tylko wtedy, gdy skumulowane dawki przekraczają około 200 IU [55]. Dlatego też jest mało prawdopodobne, aby transport BBB po wchłonięciu do krwiobiegu był głównym czynnikiem wpływającym na wychwyt insuliny IN przez mózg i jej funkcjonalny wpływ. INpathway ponadto wydłuża okres półtrwania insuliny, minimalizując efekt pierwszego przejścia przez wątrobę [56]. Możliwe może być także ukierunkowanie leku na określone obszary mózgu, zwłaszcza znajdujące się w pobliżu miejsca podania [57].

Ze względu na łatwą metodologię i korzystny profil bezpieczeństwa [58] (patrz rozdział 4.3), metoda IN podawania insuliny do mózgu oferuje nieinwazyjne, łatwe w użyciu podejście, które jest obecnie szeroko stosowane w warunkach eksperymentalnych przedklinicznych, ale także badania kliniczne (szczegółowe recenzje dotyczące podawania IN insuliny i innych peptydów można znaleźć np. w [52, 59, 60]). Rzeczywiście wydaje się, że obok oksytocyny [61] insulina jest hormonem, który ma najbardziej obiecujące dowody na skuteczność funkcjonalną po podaniu IN.

3 Insulina donosowa i pamięć

3.1 Poprawa pamięci wywołana insuliną po podaniu donosowym u ludzi bez zaburzeń poznawczych

W serii badań z udziałem zdrowych ludzi wykazano korzystny wpływ na funkcje poznawcze podawania insuliny do OUN drogą IN [62–66]. Osiem tygodni podawania insuliny IN (4 × 40 j.m./dobę w porównaniu z rozcieńczalnikiem) młodym mężczyznom i kobietom [63] poprawiło opóźnione przypominanie sobie listy 30 słów zakodowanych tydzień wcześniej, co jest miarą pamięci deklaratywnej zależnej od hipokampa.

Natomiast natychmiastowe przywoływanie słów 3 minuty po kodowaniu i niedeklaratywne funkcje pamięci pozostały niezmienione [63]. Poprawę pamięci deklaratywnej można nawet zintensyfikować poprzez podawanie szybko działającego analogu insuliny, insuliny aspart [64]; insulina aspart ma zmniejszoną tendencję do samoasocjacji, ale ma taki sam profil wiązania z receptorem jak zwykła insulina [67].

W paradygmatach ostrych uzyskano wstępne dowody na zależny od płci wpływ insuliny na funkcję pamięci, ponieważ kobiety, ale nie mężczyźni, po otrzymaniu 160 jm insuliny w porównaniu z placebo (rozcieńczalnikiem) poprawiły wyniki w wykonywaniu zadań związanych z pamięcią deklaratywną i roboczą [62]. W kolejnych eksperymentach insulina IN w porównaniu z placebo (rozcieńczalnikiem) podawana przed snem nocnym wykazywała tendencję do poprawy przyswajania par słów kolejnego wieczoru u kobiet, przy odwrotnym działaniu u mężczyzn [65].

W ostrym eksperymencie, w którym uczestniczyli wyłącznie zdrowi mężczyźni [66], insulina IN w porównaniu z placebo (rozcieńczalnikiem) zwiększała przywołanie pamięci przestrzennej na podstawie zapachu, podczas gdy u młodych zdrowych kobiet, ale nie u mężczyzn, zaobserwowano upośledzający wpływ INinsuliny (w porównaniu z rozcieńczalnikiem) na wrażliwość węchową [68].

Chociaż eksperymentalne wskaźniki przewagi efektów metabolicznych insuliny IN u mężczyzn, a nie u kobiet [62, 69] potwierdzają założenie o różnicy między płciami w odpowiedzi funkcjonalnej na insulinę IN, badania na większych próbach mężczyzn i kobiet z zaburzeniami poznawczymi dostarczyły jedynie sporadycznych dowodów [ 70]. Doświadczenia na zwierzętach sugerują, że wpływ insuliny na OUN jest modyfikowany przez sygnalizację estrogenową [71], ale powiązane badania na ludziach nie potwierdzają założenia, że ​​estrogen może zwiększać wrażliwość na efekt pamięciowy insuliny [72].

Obecnie brakuje systematycznych badań nad różnicami płciowymi w działaniu insuliny na mózg, mechanizmami leżącymi u ich podstaw lub możliwymi konsekwencjami dla zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera. Jest to nieco zaskakujące, biorąc pod uwagę, że częstość występowania AD w zależności od wieku jest większa u kobiet [1] – w USA dwie trzecie osób z AD to kobiety [73] – oraz że ryzyko AD u nosicieli wariantu ɛ4 choroby Gen apolipoproteiny E (apoE ε4), czynnik ryzyka sporadycznego AD [74], którego częstość występowania nie różni się u mężczyzn i kobiet, jest czterokrotnie wyższy u kobiet niż u mężczyzn w wieku 65–75 lat [75] (dalsze różnice między płciami związanymi z AD można znaleźć w zob. [76]).

Co więcej, kobiety są obarczone większym ryzykiem rozwoju ogólnoustrojowej insulinooporności [77]. Wyniki uzyskane u osób z prawidłową masą ciała [63] wykazały, że otyli mężczyźni, którym podawano insulinę IN w porównaniu z placebo (rozcieńczalnikiem) przez 8 tygodni, zgodnie z tym samym paradygmatem, również wykazywali poprawę pamięć deklaratywna [78]. Dowody elektrofizjologiczne na wpływ inuliny IN na funkcjonowanie mózgu uzyskano w eksperymentach wykorzystujących magnetoencefalografię [79] lub pomiary zarejestrowanych na skórze głowy związanych ze zdarzeniami [80] i potencjałów mózgu prądu stałego [81].

W tym ostatnim badaniu zaobserwowano w dużej mierze porównywalną ujemną zmianę potencjałów prądu stałego w ciągu kilku minut po IN i dożylnym podaniu insuliny w bolusie, co, jak zakładano, odzwierciedla zmiany zewnątrzkomórkowego stężenia jonów spowodowane aktywnością glejową [82]. Odkrycia te sugerują szybki wpływ insuliny na aktywność mózgu u ludzi i że dostarczanie insuliny IN może naśladować wpływ na mózg podawanej dożylnie, prawdopodobnie endogennej insuliny. Insulina mózgowa może pełnić nie tylko funkcje poznawcze, ale także emocjonalne. Paradygmat 8-tygodniowego podawania insuliny IN powodował poprawę samooceny nastroju u uczestników z prawidłową masą ciała [63], a także u osób otyłych [78].

U myszy insulina IN wzmacnia pamięć obiektową i indukuje przeciwlękowe skutki behawioralne [83], podczas gdy za pośrednictwem lentiwirusa obniżenie ekspresji podwzgórzowego receptora insuliny u szczurów wywołuje zachowania depresyjne i podobne do lęku [84]. Upośledzona tolerancja glukozy spowodowana otyłością związaną z dietą również znosi poprawiające pamięć i przeciwlękowe działanie insuliny [83]. Podsumowując, odkrycia te sugerują, że upośledzona sygnalizacja insuliny w OUN może przyczyniać się do związku między zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak otyłość i cukrzyca, a zaburzeniami funkcji poznawczych, a także dysforią [85].

For more information:1950477648nn@gmail.com