Słowa kluczowe

Transtyretyna · Amyloidoza · Zespół sercowo-nerkowy · Sekwencjonowanie egzomu · Gen TTR

Według odpowiednich badań, cistanche jest tradycyjnym chińskim ziołem, które było używane od wieków w leczeniu różnych chorób. Zostało naukowo udowodnione, że posiadaprzeciwzapalny, przeciw starzeniu, Iprzeciwutleniacznieruchomości. Badania wykazały, że cistanche jest korzystne dla pacjentów cierpiących na choroby nerek. Wiadomo, że aktywne składniki cistanche zmniejszają stany zapalne,poprawićnerkafunkcjonowaćIprzywrócić uszkodzone komórki nerek. Zatem włączenie cistanche do planu leczenia choroby nerek może przynieść pacjentom ogromne korzyści w zarządzaniu ich stanem.Cistanchepomaga zmniejszyć białkomocz, obniża poziom BUN i kreatyniny oraz zmniejsza ryzyko dalszego uszkodzenia nerek. Ponadto cistanche pomaga również obniżyć poziom cholesterolu i trójglicerydów, które mogą być niebezpieczne dla pacjentów cierpiących na choroby nerek.

Kliknij Cistanche Tubulosa na chorobę nerek

Po więcej informacji:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

We have read with great interest the results of the article by Bleyer et al. [1] showing that a broad panel of genetic testing with 382 genes associated with kidney disease identified a monogenic cause in 21.1% (212/1007) of cases with chronic kidney disease (CKD). Positive results permitted to diagnose autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) (PKD1 [34.1%] and PKD2 [10.0%] genes), Alport syndrome (COL4A5 [10.9%], COL4A4 [6.4%], and COL4A3 [5.9%] genes), and transthyretin amyloidosis (ATTR) (TTR gene [4.1%]). Regarding the latter, all patients presented a variant c.424G>A (p.Val142Ile) w genie TTR (wcześniej znanym jako Val122Ile; [rs76992529]), który jest zgłaszany w populacji europejskiej z częstością 0,004432 procent, podczas gdy w populacji pochodzenia afrykańskiego z częstością 1,5 –3,5 proc. [2, 3], przy nie do końca określonej penetracji. Co ciekawe, w niedawnym badaniu przeprowadzono sekwencjonowanie całego egzomu, szukając monogenowych przyczyn CKD wśród kohorty 114 dorosłych z rodzinną CKD, ale nie zidentyfikowano żadnej mutacji TTR, chociaż 35,6 procent pacjentów zgłosiło pochodzenie pozaeuropejskie [4].

ATTR jest spowodowany ogólnoustrojowym zewnątrzkomórkowym odkładaniem włókienek amyloidu transtyretyny w różnych narządach i może być dziedziczny (hATTR), z powodu mutacji w genie TTR lub ATTR typu dzikiego, z powodu związanych z wiekiem nieprawidłowości związanych z nieprawidłowym fałdowaniem TTR. hATTR jest najczęstszą postacią dziedzicznej amyloidozy i charakteryzuje się autosomalną dominującą transmisją z heterogennymi obrazami klinicznymi, które różnią się w zależności od specyficznej mutacji genu TTR. Do tego czasu opisano ponad sto mutacji przyczynowych, w większości wykazujących dominujący fenotyp neurologiczny, sercowy lub mieszany. Różne fenotypy kliniczne obejmują polineuropatię, kardiomiopatię restrykcyjną, zajęcie pochewki ścięgna i rzadziej zajęcie nerek i oczu.

Zajęcie nerek w hATTR występuje znacznie rzadziej i może być związane albo z zespołem sercowo-nerkowym, albo z bezpośrednim odkładaniem się amyloidu i, w zależności od tego, czy weźmiemy pod uwagę tylko bezpośredni mechanizm uszkodzenia, czy oba, może wahać się od 4,3 procent [5] do 37 procent [ 6] pacjentów z hATTR. W pierwszym przypadku (mechanizm pośredni), podobnie jak w innych postaciach zespołu sercowo-nerkowego, takich jak ATTR typu dzikiego [7], zajęcie nerek charakteryzuje się zwykle przewlekłą chorobą nerek w stadium 2-3 i brakiem lub łagodnym białkomoczem.

W drugim przypadku (mechanizm bezpośredni) dochodzi do uszkodzenia nerek z mikroalbuminurią, postępującą w kierunku jawnego białkomoczu, a następnie niewydolności nerek [8], która u jednej trzeciej pacjentów po około 10 latach przechodzi w schyłkową niewydolność nerek [9]. Ten fenotyp nerkowy był związany z około 15 różnymi mutacjami genu TTR, z których częściej występuje Val30Met [10]. Oprócz choroby związanej z mutacją Val30Met, która jest szczególnie powszechna w Portugalii, zajęcie nerek przez hATTR nie jest dobrze scharakteryzowane i zostało słabo zbadane.

Specifically, the c.424G>Wariant (p.Val142Ile) jest obecnie uznawany za najczęstszą przyczynę dziedzicznej amyloidowej choroby serca na świecie [2, 3, 11]. Chociaż mutacja Val142Ile została również opisana w związku z potwierdzonym biopsją odkładaniem się amyloidu TTR w nerkach [12], prawie wszyscy pacjenci z mutacją Val142Ile wykazywali izolowaną kardiomiopatię o późnym początku, fenotyp szeroko opisywany w literaturze naukowej [2, 13, 14 ], co sugeruje potencjalne wtórne uszkodzenie nerek związane z zespołem sercowo-nerkowym.

Bylibyśmy wdzięczni, gdyby Bleyer i in. mogliby dostarczyć odpowiednich danych dotyczących wykrywania złogów amyloidu TTR z biopsji nerki jako wyrazu bezpośredniego związku przyczynowego między mutacją genu TTR a przewlekłą chorobą nerek w kohorcie pacjentów z hATTR z powodu mutacji Val142Ile, jeśli takie dane są dostępne.

Zbadaliśmy częstość, charakterystykę i rozmieszczenie fenotypu nerkowego hATTR w naszym kraju poprzez wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne z udziałem trzech włoskich ośrodków referencyjnych dla ATTR. Badanie to opierało się na specjalnym kwestionariuszu dotyczącym zajęcia nerek u pacjentów z hATTR, dotyczącym liczby pacjentów będących nosicielami mutacji TTR, rodzajów obserwowanych mutacji, charakterystyki uszkodzenia nerek (24-godzinne wydalanie białka z moczem, albuminuria, czynność nerek, data wystąpienia choroby), potencjalnie zakłócające choroby współistniejące oraz czy wykonano biopsję nerki. W przypadku braku biopsji nerki wszyscy pacjenci, u których stwierdzono uszkodzenie nerek nie związane z żadną inną współistniejącą chorobą (taką jak cukrzyca, zapalenie kłębuszków nerkowych lub zespół sercowo-nerkowy bez wykrywalnego białkomoczu) zostali sklasyfikowani jako wątpliwe/możliwe przypadki nerkowego hATTR. Analiza proteomiczna biopsji narządów i/lub analiza genetyczna oparta na spektrometrii mas umożliwia typowanie amyloidu i dokładną diagnostykę amyloidozy. W naszym badaniu wszyscy pacjenci z podejrzeniem amyloidozy hATTR [(1) osoby z objawami wskazującymi na amyloidozę hATTR i/lub dodatnim wynikiem badania Tc-DPD; (2) osoby z amyloidozą ATTR potwierdzoną biopsją] przeszły testy genetyczne przy użyciu sekwencjonowania całego egzomu.

Zrekrutowaliśmy łącznie 165 objawowych pacjentów dotkniętych hATTR, z 34 różnymi mutacjami genu TTR (Tabela 1). Ogółem u 44 ze 165 (27 procent) pacjentów przewlekła choroba nerek zdefiniowana jako eGFR<60 mL/min (calculated using the CKD-EPI creatinine formula) and/or the presence of a variable degree of proteinuria (albumin-to-creatinine ratio >300 mg/g, proteinuria ≥30 mg/dL, and/or >0,3 g/24 godz.). Wśród nich 18 (11 procent) pacjentów wykazało uszkodzenie nerek, którego nie można przypisać żadnej znanej chorobie i uznano je za możliwe zajęcie nerek wtórne do mutacji TTR. W jednym przypadku biopsja nerki wykazała obecność złogów amyloidu TTR; ten pacjent prezentował mutację Val30Met i rozwinęła CKD w wieku 43 lat. W pozostałych 4 przypadkach biopsja nerki wykazała różne nefropatie (w szczególności nefropatię błoniastą w 2 przypadkach).

Zidentyfikowaliśmy kohortę 10 spośród 165 pacjentów z hATTR z powodu mutacji Val142Ile, z dostępnymi informacjami na temat czynności nerek i białkomoczu. Wszyscy pacjenci wykazywali europejskie pochodzenie, kardiomiopatię o późnym początku (związaną z zajęciem pochewki ścięgna w 5 i neuropatią obwodową w jednym), klasę NYHA większą niż lub równą 3 w 50 procentach przypadków, długą historię nadciśnienia i średnio 1,6 poprzednich hospitalizacji z powodu zdekompensowanej niewydolności serca. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosił 75,1 lat, ze średnim stężeniem kreatyniny w surowicy 1,14 mg/dl i eGFR 69,3 ml/min/1,73 m2. Wśród nich 6 pacjentów miało CKD (zdefiniowaną jako eGFR<60 mL/min and/or the presence of proteinuria), but only one patient had proteinuria unrelated to any other disease. 3 patients were affected by type 2 diabetes mellitus (only one with overt proteinuria), and 8 out of 10 patients were affected by cardiorenal syndrome type 1 or type 2, due to severe chronic heart failure or previous decompensated heart failure episodes. These data may support the hypothesis that only about 10% of hATTR patients experience direct renal involvement.

Dwa badania wykazały częstość występowania CKD na poziomie 15% i 37% u pacjentów z hATTR będących nosicielami różnych mutacji [15,16], podczas gdy w niedawnym badaniu przeprowadzonym we francuskiej kohorcie u 24 z 79 (30,4%) pacjentów z objawami hATTR rozwinęła się CKD [17]. Autorzy stwierdzili, że nie wszystkie mutacje TTR były równe pod względem zajęcia nerek, a Val122Ile wydawał się szczególnie narażony na CKD (OR 57,2 [6,5–7540]). Jednak dane dotyczące upośledzenia czynności nerek w hATTR są różne w piśmiennictwie i można to wyjaśnić (1) różnymi przyjętymi definicjami CKD, (2) niejednorodnym występowaniem różnych mutacji, (3) brakiem badań opartych na biopsji nerki oraz ( 4) potencjalna współistniejąca rola wariantów genu APOL1 (zwłaszcza w populacji pochodzenia afrykańskiego).

Nasze dane wykazały, że zajęcie nerek w hATTR jest rzadkie w naszym kraju, a podstawowym mechanizmem etiopatogenetycznym jest zespół sercowo-nerkowy bez wykrywalnego białkomoczu u większości pacjentów z hATTR z przewlekłą chorobą nerek. Jednak nasze dane (podobne do innych opublikowanych badań) mogą być wynikiem niedodiagnozowania z powodu niesystematycznego stosowania biopsji nerki. Dalszym wyjaśnieniem może być możliwa odmienna ekspresja kliniczna wariantów genu TTR w naszym kraju. Chociaż biopsja nerki nie jest rutynowo wymagana, może być zalecana przy określaniu wskazań do leczenia tafamidisem, patisyranem lub inotersenem u pacjentów z amyloidozą hATTR.

Oświadczenie o etyce

Badanie zostało zatwierdzone przez Lokalną Komisję Etyki (numer zezwolenia na badanie to 19212/oss) i jest zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej. Ze względu na retrospektywny charakter tego badania zrezygnowano ze świadomej zgody w przypadku pacjentów, którzy zmarli lub zostali utraconi z obserwacji. W przeciwnym razie wszyscy badani wyrazili pisemną świadomą zgodę, która została zatwierdzona przez instytucjonalną komisję rewizyjną

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów.

Źródła finansowania

Autorzy nie otrzymali żadnego wsparcia finansowego na badania, autorstwo i/lub publikację tego artykułu.

Autorskie Wkłady

Marco Allinovi, Federico Perfetto i Franco Bergesio zaprojektowali badania oraz przeanalizowali i zinterpretowali dane. Marco Allinovi, Francesco Cappelli, Maria Grazia Chiappini, Marisa Santostefano, Alessia Argirò, Tullio Catalucci, Mattia Zampieri, Federico Perfetto i Franco Bergesio przyczynili się do gromadzenia danych i przeprowadzili badania. Artykuł napisali Marco Allinovi, Franco Bergesio, Alberto Parise i Federico Perfetto. Alberto Parise, Maria Grazia Chiappini i Marisa Santostefano krytycznie ocenili rękopis. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję manuskryptu.

Oświadczenie o dostępności danych

Wszystkie dane wygenerowane lub przeanalizowane podczas tego badania są zawarte w tym artykule. Dalsze zapytania można kierować do odpowiedniego autora.

Bibliografia

1. Bleyer AJ, Westemeyer M, Xie J, Bloom MS, Brossart K, Eckel JJ i in. Genetyczne etiologie przewlekłej choroby nerek zostały ujawnione za pomocą panelu genów nerkowych nowej generacji. Jestem J Nephrol. 2022;53(4):297–306.

2. Chandrashekar P, Alhuneafat L, Mannello M, Al-Rashdan L, Kim MM, Dungu J i in. Częstość występowania i wyniki kardiomiopatii amyloidozy p.Val142Ile TTR: przegląd systematyczny. Circ Genom Precis Med. Paź 2021; 14(5):e003356.

3. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS i in. Wariant sekwencji transtyretyny (izoleucyna 122) w późnej amyloidozie serca u czarnych Amerykanów. N angielski J Med. 1997;336:466–73.

4. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H, et al. Użyteczność diagnostyczna sekwencjonowania egzomu w chorobach nerek. N angielski J Med. 2019;380: 142–51.

5. Ando Y, Nakamura M, Araki S. Transthyre związana z rodzinną amyloidotyczną polineuropatią związaną z cyną. Arch Neurol. 2005;62:1057–62.

6. Beirão I, Lobato L, Costa PM, Fonseca I, Mendes P, Silva M, et al. Nerka i niedokrwistość w rodzinnej amyloidozie typu I. Kidney Int. Listopad 2004;66(5):2004–9.

7. Pinney JH, Whelan CJ, Petrie A, Dungu J, Banypersad SM, Sattianayagam P i in. Starcza amyloidoza układowa: cechy kliniczne w prezentacji i wynikach. Doc. J Am Heart 22 kwietnia 2013;2(2):e000098.

8. Lobato L, Beirão I, Silva M, Bravo F, Silvestre F, Guimarães S, et al. Rodzinna amyloidoza ATTR: mikroalbuminuria jako predyktor objawowej choroby i klinicznej nefropatii. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2003 marzec; 18(3):532-8.

9. Lobato L, Beirão I, Silva M, Fonseca I, Queirós J, Rocha G, et al. Schyłkowa choroba nerek i dializa w dziedzicznej amyloidozie TTR V30M: prezentacja, przeżycie i czynniki prognostyczne. Skrobiowaty. 2004;11:27–37.

10. Lobato L, Rocha A. Amyloidoza transtyretynowa i nerki. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1337–46.

11. Lahuerta Pueyo C, Aibar Arregui MÁ, Gracia Gutierrez A, Bueno Juana E, Menao Guillén S. Szacowanie częstości występowania wariantów allelicznych w genie transtyretyny poprzez analizę danych sekwencjonowania na dużą skalę. Eur J Hum Genet. Maj 2019;27(5):783–91.

12. Fenoglio R, Baldowino S, Barreca A, Bottasso E, Sciascia S, Sbaiz L, et al. Zajęcie nerek w amyloidozie transtyretynowej: podwójna prezentacja choroby odkładania się amyloidozy transtyretynowej. Nefron. 18 marca 2022;146(5):481–8.

13. Perfetto F, Frusconi S, Bergesio F, Grifoni E, Fabbri A, Giuliani C, et al. Amyloidoza serca transtyretynowego Val142Ile: więcej niż afroamerykański wariant patogenny. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2015; 5(2):26931.

14. Jacobson DR, Pastore RD, Yaghoubian R, Kane I, Gallo G, Buck FS i in. Wariant sekwencji transtyretyny (izoleucyna 122) w późnej amyloidozie serca u czarnych Amerykanów. N angielski J Med. 13 lutego 1997;336(7):466–73.

15. Ferraro PM, D'Ambrosio V, Di Paolantonio A, Guglielmino V, Calabresi P, Sabatelli M, et al. Zajęcie nerek w dziedzicznej amyloidozie transtyretynowej: włoskie doświadczenie w jednym ośrodku. Nauka o mózgu. 2021;11(8):980.

16. Gertz MA, Kyle RA, Thibodeau SN. Rodzinna amyloidoza: badanie 52 pacjentów urodzonych w Ameryce Północnej badanych w ciągu 30 lat. Proc. Mayo Clin 1992;67:428–40.

17. Solignac J, Delmont E, Fortanier E, Attarian S, Mancini J, Daniel L, et al. Zaangażowanie nerek w dziedziczną amyloidozę transtyretynową: badanie kohortowe 103 pacjentów. Clin Kidney J. 2022;15:1747–54.

Więcej informacji: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501