Rozmowa między nerkami i płucami podczas ARDS: mitochondrialne DAMP dołączają do rozmowy
Mar 27, 2022
Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) charakteryzuje się hipoksemią i obustronnymi radiograficznymi naciekami płucnymi w odpowiedzi na uraz miejscowy lub ogólnoustrojowy. Najczęstszą przyczyną ARDS jest infekcja, w tym infekcja wirusowa SARSCoV2. Trwająca pandemia COVID19 zwróciła uwagę na śmiertelność i zachorowalność ARDS. Chociaż niektórzy pacjenci z ARDS umierają z powodu opornej hipoksemii i niedostatecznego natlenienia, większy odsetek umiera z powodu postępującej niewydolności wielonarządowej (1). Szkodliwy kontakt między narządami przyczynia się do niewydolności wielonarządowej u pacjentów z ARDS, chociaż mechanizmy, dzięki którym to zachodzi, pozostają nie do końca poznane.
CISTANCHE POPRAWI CHOROBY NEREK/NEREK
Uraz nerekwystępuje często u pacjentów z ARDS i wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością (2). Podstawą terapii ARDS jest opieka wspomagająca z wentylacją mechaniczną. Niestety wentylacja mechaniczna może spowodować uszkodzenie nerek, a pacjenci wymagający wentylacji mechanicznej z ostrymuszkodzenie nerek (AKI) mają wyższą śmiertelność w porównaniu z osobami bezuszkodzenie nerek(3). Chociaż AKI jest najczęściej uważane za następstwo uszkodzenia płuc podczas ARDS, wzajemne oddziaływanie między tymi narządami jest dwukierunkowe i uszkodzenie płuc może rozwinąć się jako powikłanie AKI. Obrzęk płuc spowodowany przeciążeniem objętościowym jest najbardziej rozpoznawalnym powikłaniem płucnymnerkowydysfunkcji, ale w ostatnich latach stało się jasne, że istnieją inne mechanizmy, które przyczyniają się do uszkodzenia płuc po AKI (4). Wcześniejsze badania wykorzystywały bezstronne podejścia, takie jak profilowanie transkryptomiczne tkanki płucnej, w celu zbadania mechanizmów uszkodzenia płuc wywołanego przez AKI (4); jednak nasza wiedza na temat tego, jak rozwija się uszkodzenie płuc po AKI, pozostaje niepełna.
Słowa kluczowe:uszkodzenie nerek; przeszczep nerki; nerka; nerkowy; Niewydolność nerek
CISTANCHE POPRAWI DIALIZACJĘ NEREK/NEREK
W tym numerze czasopisma Hepokoski i in. (5) opierać się na tej literaturze i badać mechanizmy uszkodzenia płuc po AKI przy użyciu nieukierunkowanej metabolomiki w modelunerkowyuszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (I/R). Wykonali profilowanie metabolomiczne płuc,nerkai osocza po wywołaniu uszkodzenia płuc spowodowanego niedokrwiennym AKI i stwierdzono wzrost metabolitów związanych z utlenianiem kwasów tłuszczowych (FAO) w obu narządach i osoczu. Te odkrycia sugerują, że funkcja mitochondriów w płucach i osoczu jest upośledzonanerkowyI/R. Tym zmianom metabolicznym towarzyszy akumulacja wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem mitochondriów (mtDAMP), w tym mitochondrialnego DNA (mtDNA) i mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (TFAM) w osoczu i popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych. Co ciekawe, gdy mtDAMPs wyizolowane z niedokrwienianerkipodawano zdrowym myszom, podobny wzrost metabolitów FAO zaobserwowano w płucach. Dane te identyfikują potencjalnie nowy mechanizm, za pomocą którego pierwotne uszkodzenie niedokrwiennenerkaprowadzi do uwalniania mitochondrialnych DAMP, które z kolei przyczyniają się do rozwoju uszkodzenia płuc.
Mechanizmynerka-przenik w płucach podczas AKI był wcześniej badany przy użyciu modeli przedklinicznych. Biorąc pod uwagę, że I/R i inne formyuszkodzenie nereksą związane z zapaleniem miejscowym i ogólnoustrojowym, kilka grup badało, w jaki sposób krążące cytokiny prozapalne mogą prowadzić do uszkodzenia płuc. Stężenie interleukiny w osoczu-6 (IL-6) jest podwyższone u pacjentów z AKI i ARDS oraz w kilku przedklinicznych modelach AKI. Klein i in. (6) wykazały, że myszy z nokautem IL-6- były chronione przed uszkodzeniem płuc po AKI z powodu niedokrwienia lub obustronnej nefrektomii. Inne grupy wykazały, że chemokiny neutrofilowe, takie jak KC/IL-8, są zwiększone w mysich modelach niedokrwiennego AKI i pacjentów z AKI (4). Innym mechanizmem, dzięki któremu uszkodzenie jednego narządu może prowadzić do odległego uszkodzenia drugiego, jest uwalnianie cząsteczek znanych jako wzorce molekularne związane z uszkodzeniem (DAMP). Najczęściej cząsteczki te są białkami wewnątrzkomórkowymi, które po uszkodzeniu tkanki prowadzą do odpowiedzi zapalnej, gdy są uwalniane do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Wiadomo, że zewnątrzkomórkowe białka mitochondrialne i kwasy nukleinowe (tj. mtDAMP) odgrywają rolę w patogenezie AKI z posocznicy (7). Hepokoski i koledzy jako pierwsi pokazują, że mtDAMP od rannychnerkasą uwalniane do krążenia i przyczyniają się do rozwoju uszkodzenia płuc.
CISTANCHE POPRAWI INFEKCJE NEREK/NEREK
Dysfunkcję metaboliczną, w tym upośledzoną FAO, wykazano u pacjentów z ARDS (8). Jednak nie jest jasne, czy zaburzenia metaboliczne obserwowane przez Hepokoskiego i współpracowników są bezpośrednią przyczyną uszkodzenia płuc spowodowanego mtDAMP, czy też konsekwencją tego uszkodzenia. To rozróżnienie jest ważne, ponieważ może informować, które strategie najprawdopodobniej zapobiegnąnerkawywołane uszkodzenie płuc. Cui i współpracownicy (9) odkryli niedawno, że myszy wystawione na działanie endotoksyny dotchawiczej miały upośledzenie FAO w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych i że leczenie terapią, która zwiększa FAO (tj. fenofibratem) ma działanie ochronne. Ich praca sugeruje, że pewne zaburzenia metaboliczne mogą być bezpośrednią przyczyną uszkodzenia płuc, a leczenie lekami przywracającymi FAO może być realną strategią zapobiegania uszkodzeniom płuc w przypadku AKI. Jako alternatywną strategię Hepokoski et al. zasugeruj bezpośrednie ukierunkowanie na mtDNA za pomocą DNAzy, aby przerwać szkodliwą komunikację międzynerkai płuca. W tym momencie nie jest jasne, czy celowanie w niebezpieczną komunikację lub zaburzenia metaboliczne będzie skuteczniejszą strategią zapobiegania urazom płuc z powodu AKI.
Badanie Hepokoskiego i in. ma pewne ograniczenia, na które warto zwrócić uwagę. Chociaż model I/R ma bezpośrednie znaczenie dla:uszkodzenie nerekobserwowane po zatrzymaniu krążenia lubprzeszczep nerki, autorzy przyznają, że całkowite ustanienerkowyBrat krwi nie jest często spotykany na oddziale intensywnej terapii (OIOM). Jednak niedokrwienie znerkahipoperfuzja podczas wstrząsu jest jedną z najczęstszych przyczyn AKI u pacjentów OIT. Trudno jest również stwierdzić, czy mtDAMP odgrywają rolę w rozwoju uszkodzenia płuc u pacjentów z AKI, ponieważ wszystkie dotychczasowe dane pochodzą z modelu mysiego. Wraz z efektami zapalnymi wywołanymi przez I/R, badane myszy prawdopodobnie również miały osłabionenerkowyfunkcja, która mogła przyczynić się do zmian metabolicznych obserwowanych w płucach. Metabolizm komórek i narządów to procesy dynamiczne, a autorzy zbadali te zmiany w jednym wczesnym punkcie czasowym. Wreszcie istnieją dowody na to, że zaburzenia metaboliczne obserwuje się po I/R innych łożysk tkankowych, co sugeruje, że zjawisko to może nie być specyficzne dla uszkodzenia płuc wywołanego przez AKI (10). Mamy nadzieję, że przyszłe badania pomogą odpowiedzieć na te pytania. Niemniej jednak pochwalamy autorów za przyczynienie się do zrozumienia szkodliwego połączenia między nerkami i płucami podczas krytycznej choroby i wierzymy, że te odkrycia stanowią ważny krok w kierunku ukierunkowanej terapii ARDS.
