Locus coeruleus w tworzeniu pamięci i chorobie Alzheimera

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Tony James1 Bartosz Kula2 Seowon Choi2,3 Shahzad S. Khan4 Lane K. Bekar5 Nathan A. Smith1,2

1 George Washington University School of Medicine and Health Sciences, Waszyngton, DC, USA

2 Center for Neuroscience, Children's National Research Institute, Children's National Hospital, Waszyngton, DC, USA

3 Thomas Jefferson High School for Science and Technology, Aleksandria, VA, USA

4 Wydział Biochemii, Uniwersytet Stanforda, Stanford, CA, USA

5 Wydział Anatomii, Fizjologii i Farmakologii, University of Saskatchewan, Saskatoon, Kanada

Abstrakcyjny

Neurony katecholaminowe miejsca sinawego (LC) w grzbietowej nakrywce mostu unerwiają całą neuroosię, z działaniami sygnalizacyjnymi związanymi z regulacją uwagi, pobudzeniem, cyklem snu i czuwania, uczeniem się,pamięć, niepokój, ból, nastrój i metabolizm mózgu. Współuwalnianie noradrenaliny (NE) i dopaminy (DA) z końcówek LC w hipokampie odgrywa rolę we wszystkich etapach przetwarzania pamięci hipokampa. Ta katecholaminergiczna regulacja moduluje kodowanie, konsolidację, odzyskiwanie i odwracanie pamięci opartej na hipokampie. Neurony LC u przebudzonych zwierząt mają dwa różne tryby odpalania: odpalanie toniczne (eksploracyjne) i odpalanie fazowe (eksploatacyjne). Te dwa tryby wypalania wywierają różne efekty modulacyjne na postsynaptyczne kolce dendrytyczne. W hipokampie tryby wyzwalania regulują długotrwałe wzmocnienie (LTP) i długotrwałą depresję, które w różny sposób regulują ekspresję mRNA i transkrypcję białek związanych z plastycznością (PRP). Białka te pomagają w zmianach strukturalnych kolców dendrytycznych, to jest w strukturalnym długotrwałym wzmocnieniu (sLTP), poprzez ekspansję i strukturalną długoterminową depresję (sLTD) poprzez skurcz postsynaptycznych kolców dendrytycznych. Biorąc pod uwagę rolę LC we wszystkich fazach przetwarzania pamięci, zwyrodnienie 50% populacji neuronów LC występujące wChoroba Alzheimera(AD) jest klinicznie istotnym aspektem patologii choroby. Utrata regulacji katecholaminergicznej przyczynia się do dysfunkcji w:pamięćprocesy wraz z upośledzonymi funkcjami związanymi z uwagą i realizacją zadań. Wieloaspektowa rola LC wpamięćogólne wykonanie zadań i ścisła korelacja zwyrodnienia LC z postępem choroby neurodegeneracyjnej wskazują, że jest to cel dla nowych narzędzi oceny klinicznej.

SŁOWA KLUCZOWE:Choroba Alzheimeradopamina, miejsce sinawe,pamięć, noradrenalina

1. WSTĘP

Locus coeruleus (LC) został opisany w XVIII wieku przez Félixa Vicq d'Azyr jako niebieska plama zlokalizowana w moście grzbietowo-rostralnym świeżo wyciętego mózgu. Zawiera gęsto upakowane neurony średniej wielkości, które unerwiają cały mózg niezmielinizowanymi wypustkami. LC zapewnia stosunkowo gęste unerwienie wzgórza i ciała migdałowatego oraz stosunkowo rzadkie unerwienie kory nowej, hipokampa, móżdżku i rdzenia kręgowego (Levitt i Moore, 1978). Jednakże LC jest głównym źródłem unerwienia norepinefryny (NE) w mózgu (Aston-Jones i Cohen, 2005) i obecnie uważa się, że zapewnia mieszany unerwienie NE i dopaminergiczne (DA) w hipokampie (Duszkiewicz i wsp., 2019; Kempadoo i wsp. 2016; Smith i Greene 2012; Takeuchi i wsp. 2016). LC ma różnorodne funkcje zdefiniowane przez szeroki zakres celów neuroanatomicznych, które są związane z aspektami uwagi, pobudzenia, cyklu snu i czuwania, uczenia się,pamięć, lęk, ból, nastrój i metabolizm energetyczny mózgu (Aston-Jones i Cohen, 2005; Benarroch, 2009; Llorca-Torralba i in., 2016; Morita i in., 2019; Redmond i Huang, 1979; Sara, 2015; Sara i Bouret, 2012; Takahashi i wsp., 2010; Uematsu i wsp., 2015). W tym przeglądzie skupimy się na modulacji pamięci LC-NE/DA, pociągającej za sobą kodowanie, konsolidację, odzyskiwanie i odwracanie pamięci opartej na kampusach hipopotamów. Modulację tę uzyskuje się przez jednoczesne uwalnianie NE i DA z LC wraz z klasycznym śródmózgowiowym unerwieniem dopaminergicznym z obszaru brzusznej nakrywki (VTA).

Uwalnianie NE w mózgu aktywuje sygnalizację w 1-, 2-, 1 i 2-adrenoceptorach. Receptory te ulegają heterogenicznej ekspresji w mózgu i są związane z kilkoma populacjami komórek. Podczas gdy astrocyty korowe eksprymują wszystkie cztery typy receptorów adrenergicznych, mikroglej korowy eksprymuje tylko 2- i 2-adrenoceptory, a neurony korowe eksprymują 1, 2 i 1- adrenoceptory (Gyoneva & Traynelis, 2013; Hertz et al. ., 2010; Liu i wsp., 2019; O'Donnell i wsp., 2012; Salgado i wsp., 2011). Uważa się, że te podtypy receptorów są w różny sposób aktywowane przez różne wzorce odpalania neuronów LC, tak że receptory adrenergiczne reagują na wzajemne oddziaływanie między odpalaniem tonicznym i fazowym, dodając w ten sposób wymiar złożoności do odpowiedzi postsynaptycznych (Aston-Jones i Cohen , 2005). Toniczne i fazowe wzorce odpalania neuronów LC przyczyniają się do:pamięćpoprzez wywoływanie długotrwałego wzmocnienia (LTP) i długotrwałej depresji, co jest fundamentalną dychotomiczną rolą LC w regulacji uczenia się i tworzenia pamięci (Hansen i Manahan-Vaughan, 2015; Lemon i in., 2009; Nakahata i Yasuda, 2018). Ta noradrenergiczna modulacja w określonych formach przetwarzania pamięci hipokampa jest uzupełniana przez sygnalizację DA na receptorach dopaminowych D1/5 (Hansen, 2017; Lemon & Manahan-Vaughan, 2012).

Ze względu na ważną rolę LC we wszystkich fazach tworzenia i odzyskiwania pamięci, postępująca degeneracja neuronów LC i unerwienia wChoroba Alzheimera(AD) może mieć znaczenie kliniczne. Związek liczby komórek LC z progresją MCI i AD został początkowo podkreślony przez Wilsona i in. w 2013 roku. Wykazali, że zmniejszona gęstość neuronów LC miała niezależny związek z postępem wskaźników pogorszenia funkcji poznawczych (Wilson i in., 2013). Ostatnie analizy pośmiertne wykazują ~30% utratę neuronów LC u pacjentów z łagodnymi/ciężkimi zaburzeniami funkcji poznawczych (aMCI) w porównaniu z osobami zdrowymi poznawczo, po której następuje dodatkowa ~25% utrata neuronów po przejściu na AD (Kelly et al. al., 2017). Tak więc w AD występuje znaczna i postępująca degeneracja neuronów LC, która prawdopodobnie zaburza sygnalizację katecholamin w hipokampie i prawdopodobnie zmienia wzorce toniczno-fazowe ocalałych neuronów LC. Lepsze zrozumienie konsekwencji zmniejszonego wkładu LC-NE/DA do hipokampa może stanowić podstawę nowych strategii terapeutycznych w AD (Kelly i wsp., 2017).

2 LOCUS COERULEUS-NOREPINEFRYNA/UWALNIANIE DOPAMINY W TWORZENIU PAMIĘCI

Aby pełnić swoje funkcje w tworzeniu i odzyskiwaniu pamięci, LC unerwia trzy główne miejsca w mózgu, z których wszystkie są funkcjonalnie powiązane z hipokampem: podstawno-boczne ciało migdałowate (BLA), brzuszny obszar nakrywkowy (VTA) i kora przedczołowa ( PFC) (Rysunek 1). Hipokamp jest złożoną strukturą złożoną z trzech głównych podpól CA1, CA2 i CA3, a także zakrętu zębatego, kompleksu podikularnego i unerwienia ścieżki perforowanej z kory śródwęchowej (Schultz i Engelhardt, 2014). Dla obecnych celów uważamy CA1, CA3, zakręt zębaty i korę śródwęchową za główne elementy hipokampa zaangażowane w tworzenie pamięci. Hipokamp szczura jest również funkcjonalnie podzielony między hipokamp grzbietowy, który jest związany z odzyskiwaniem pamięci, i hipokamp brzuszny, który jest związany z uczeniem się kontekstu (Eichenbaum, 2017; Hansen, 2017).

Zaangażowanie BLA i hipokampu w lęk i strach było szeroko badane w ciągu ostatnich 30 lat (Shin i Liberzon, 2010; Tovote i in., 2015). Uszkodzenia w BLA lub hipokampie hamują tworzenie przerażających wspomnień podczas warunkowania, które mogą być naśladowane przez wlew antagonistów glutaminianu do hipokampa (McHugh et al., 2004). Odwrotny efekt, wzmocnienie reakcji strachu, obserwuje się po infuzji agonistów receptora glutaminianu do hipokampa lub elektrycznej stymulacji BLA. Zastosowanie monosynaptycznych znaczników wstecznych dowiodło, że dopływ BLA do hipokampa jest bezpośredni i jest ukierunkowany na brzuszne CA1 (vCA1) (Felix-Ortiz i wsp., 2013; Yang i Wang, 2017) z przewagą sygnałów pochodzących z tylnego przedni BLA (Yang i Wang, 2017; Yang i in., 2016).

Wiele dowodów sugeruje, że układy noradrenergiczny, dopaminergiczny i cholinergiczny w BLA są ważnymi modulatorami konsolidacji pamięci. Wlewy do BLA agonistów noradrenergicznych, dopaminergicznych lub cholinergicznych zwiększają retencję pamięci, gdy są stosowane po treningu i są krytyczne w modulowaniu retencji pamięci indukowanej przez inne neuroprzekaźniki (Garrido Zinn i in., 2016; Hatfield i McGaugh, 1999; Introini-Collison i wsp. 1996; LaLumiere i wsp. 2003, 2004; McGaugh 2004; Mello-Carpes i Izquierdo 2013; Power i wsp. 2003). Z kolei wlew antagonistów noradrenergicznych lub cholinergicznych znosi wzmocnienie pamięci wywołane przez DA, glukokortykoidy lub opioidy (Garrido Zinn i wsp., 2016; Introini Collison i wsp., 1996; McGaugh i wsp., 1988; Mello-Carpes i Izquierdo , 2013; Power i wsp., 2000; Quirarte i wsp., 1997; Roozendaal i wsp., 1999). Warto zauważyć, że interakcja między BLA a hipokampem jest również związana z pamięcią rozpoznawania społecznego, która jest znacznie osłabiona w AD (ryc. 1). Ostatnie badania pokazują, że zakłócenie sieci BLA-hipokamp w obu kierunkach prowadzi do upośledzenia rozpoznawania społecznego poprzez zakłócenie receptorów dopaminowych D1/5 i/lub receptorów adrenergicznych w regionie CA1 hipokampa i BLA (Garrido Zinn et al., 2016 ). BLA przyczynia się do modulowania komunikacji między hipokampem a PFC, w ten sposób prawdopodobnie przyczyniając się do mechanizmów przechowywania pamięci. W kontekście warunkowania strachowego, sygnalizacja z BLA do pobliskiego centralnego jądra ciała migdałowatego ostatecznie komunikuje się z jądrem półleżącym, wspierając konsolidację i odzyskiwanie pamięci (Lim i in., 2017).

Bezpośredni wkład z LC jest jednym z głównych źródeł NE w BLA (Chen & Sara, 2007; McCall i in., 2015, 2017). Bodźce warunkujące i bezpośrednia stymulacja LC lub stymulacja zakończeń włókien LC unerwiających BLA wywołują podobne reakcje strachu u gryzoni i skutkują zwiększonym odpalaniem neuronów BLA (McCall i in., 2015, 2017). Co więcej, wzrost lęku i unikania jest również widoczny, gdy -adrenoceptory/chimery rodopsyny są wykorzystywane do zwiększenia pobudzenia w neuronach BLA poprzez naśladowanie -aktywacji adrenoceptorów (Siuda i wsp., 2015). Ponadto wlew antagonistów receptora adrenergicznego do BLA podczas/krótko po kondycjonowaniu lub stymulacji hamuje reakcję strachu, podczas gdy wlew antagonistów receptora adrenergicznego wydaje się mieć odwrotny skutek (Garrido Zinn i wsp., 2016; Mello-Carpes & Izquierdo, 2013; Roozendaal i in., 1999; Siuda i in., 2015).

Co ciekawe, neurony LC nie tylko modulują aktywność BLA, ale także otrzymują wzajemne informacje z centralnego ciała migdałowatego (CeA), które z kolei otrzymuje informacje z BLA, co sugeruje ścieżkę sprzężenia zwrotnego między BLA i LC (McCall i wsp., 2017). Podczas odpowiedzi na stres CeA moduluje toniczną aktywność neuronów LC-NE. Fotostymulacja CeA zwiększa aktywność toniczną w LC, prowadząc do zwiększonego unikania behawioralnego u gryzoni, w stopniu skalującym się z aktywnością toniczną w LC. Z drugiej strony, hamowanie tonicznej aktywności neuronów LC-NE zmniejsza niepokój. Co ciekawe, zstępujące unerwienie CeA do LC wydaje się pochodzić konkretnie z neuronów hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH plus) (McCall i wsp., 2017).

Wcześniejsze badania wykazały, że DA jest zaangażowany w konsolidację wspomnień epizodycznych, plastyczność synaptyczną i uczenie przestrzenne (Huang i Kandel, 1995; Kentros i in., 2004; Muzzio i in., 2009; da Silva i in., 2012; Xing i in., 2010). Przez wiele lat uważano, że VTA jest głównym źródłem DA w hipokampie (Bethus i wsp., 2010; Lisman i Grace, 2005). Jednak w ciągu ostatniej dekady pogląd ten został zakwestionowany przez odkrycie, że wkłady VTA DA różnią się znacznie między regionami hipokampa. Podczas gdy brzuszny hipokamp otrzymuje wiele wyrostków VTA, hipokamp grzbietowy jest słabo unerwiony, a tylko około 10% wyrostków ma właściwości dopaminergiczne (Gasbarri i in., 1994, 1997). Ten niski dopływ VTA DA nie może być wyłącznie odpowiedzialny za silny wpływ DA na hipokamp grzbietowy, co sugeruje udział sygnałów DA pochodzących z różnych źródeł. Biorąc pod uwagę, że DA jest bezpośrednim prekursorem syntezy NE i że DA w synapsach hipokampa jest usuwana przez transporter NE błony komórkowej (Borgkvist i wsp., 2012; Guiard i wsp., 2008; Moron i wsp., 2002), istnieje powód przypuszczać, że następuje współuwalnianie NE/DA z terminali LC. Rzeczywiście, elektryczna i/lub farmakologiczna aktywacja LC zwiększa poziomy DA w hipokampie i wzmacnia transmisję synaptyczną (Devoto i Flore, 2006; Lemon i Manahan-Vaughan, 2012). Ponadto selektywny nokaut hydroksylazy tyrozynowej (enzymu ograniczającego szybkość w szlaku syntezy DA/NE) w LC, ale nie w neuronach VTA, hamuje wzmocnienie transmisji synaptycznej (Smith i Greene, 2012). Jednak odkrycia te nie odrzucają udziału VTA w tworzeniu pamięci hipokampa. Chociaż VTA rzeczywiście rzutuje dopaminergiczny wkład do regionu CA2 hipokampa, sam VTA nie jest głównym źródłem wkładu DA dla obszarów hipokampa zaangażowanych w tworzenie pamięci, takich jak zakręt zębaty (Duszkiewicz i wsp., 2019; Takeuchi i wsp., 2016 ).

Ostatnie badania sugerują, że współuwalniany NE/DA bierze udział w tworzeniu pamięci poprzez kontrolowanie transkrypcji i translacji białek związanych z plastycznością (PRP), które są kluczowymi czynnikami w tworzeniu kręgosłupa. Długotrwałe LTP/LTD w postsynaptycznych kolcach pobudza tworzenie pamięci poprzez rozwój znaczników synaptycznych, które są hipotetycznymi markerami zmian strukturalnych leżących u podstaw uczenia się (Frey i Morris, 1997, 1998). Uważa się, że tworzenie znaczników synaptycznych jest inicjowane przez krótkotrwałe wzmocnienie w postsynaptycznym kręgosłupie, które generuje marker molekularny działający jako kotwica na kręgosłupie, aby przyciągnąć produkty genów somatycznych, umożliwiając przechowywanie i konsolidację wspomnień (Rogerson et al., 2014 ). Podczas gdy unerwienie DA śródmózgowia z VTA może przyczyniać się do tworzenia znaczników, badania wstecznego śledzenia sugerują, że katecholaminergiczne dane wejściowe z LC są wyraźniej odpowiedzialne (Takeuchi et al., 2016). Autorzy tego badania doszli do wniosku, że sygnalizacja LC wzmacnia LTP poprzez wspólne uwalnianie DA działającej na receptory D1/5 w celu zwiększenia tworzenia pamięci hipokampa i uczenia przestrzennego (Kempadoo i in., 2016; Takeuchi i in., 2016). Model ten sugerowałby, że wspólne uwalnianie NE i DA z końców LC w hipokampie grzbietowym wzmaga konsolidację pamięci poprzez wzmacnianie LTP w celu promowania tworzenia pamięci przestrzennej. Zbieżna sygnalizacja DA pochodząca z VTA odgrywałaby wówczas wspierającą rolę w tym mechanizmie. Natomiast sygnalizacja katecholaminowa pochodząca z LC reguluje wzajemne oddziaływanie LTP/LTD prowadzące do syntezy PRP i tworzenia kręgosłupa w celu utrwalenia pamięci epizodyczno-hipokampowej i pamięci przestrzennej (Hansen, 2017; Kempadoo i in., 2016; Nakahata i Yasuda, 2018; Takeuchi i in., 2016).

PFC to kolejny krytyczny element w sieci hipokampa, który koduje i odzyskuje pamięć. Projekcje z PFC modulują aktywność hipokampu przez korę śródwęchową w przyśrodkowym płacie skroniowym. Obecna teoria utrzymuje, że PFC gryzonia otrzymuje kontekstowe informacje istotne dla uczenia się z hipokampa brzusznego i kontroluje odzyskiwanie pamięci poprzez projekcje z powrotem do hipokampa grzbietowego (Eichenbaum, 2017). W tym modelu połączone projekcje katecholamin LC i VTA z PFC pomagają w modulowaniu tworzenia pamięci poprzez konsolidację wzajemnej komunikacji między PFC i hipokampem. Zastosowanie antagonisty receptora D1/5 w hipokampie grzbietowym lub przyśrodkowej PFC spowodowało upośledzenie pamięci rozpoznawania obiektów (De Bundel et al., 2013). Zgodnie ze scenariuszem, oba regiony mózgu muszą uczestniczyć w udanym odzyskiwaniu pamięci, co jest ułatwione przez teoretyczne współuwalnianie NE i DA oraz ich wspólne ukierunkowanie na receptory D1/5 w PFC i hipokampie (Hansen, 2017; Hansen i Manahan-Vaughan, 2014; Smith i Greene, 2012).

Z tych odkryć jasno wynika, że ​​BLA, VTA i PFC razem odgrywają kluczową rolę we wspieraniu przetwarzania za pośrednictwem LC-NE/DA i odzyskiwania pamięci w hipokampie (ryc. 1). Wspólne uwalnianie katecholamin w CA1 i DG pomaga regulować modulację wartości zadanej równowagi LTP/LTD, zjawisko znane jest jako metaplastyczność. W tym procesie współuwalnianie NE i DA dostosowuje próg aktywacji w celu wywołania LTP lub LTD, faworyzując w ten sposób jedną lub drugą zmianę plastyczną w celu postsynaptycznym (Hansen, 2017; Maity i in., 2016; Nakahata i Yasuda, 2018). To początkowe torowanie umożliwia trwałe lub stłumione LTP lub LTD w celu postsynaptycznym poprzez zwiększenie przemieszczania ekspresji PRP oraz inicjację, konsolidację i odzyskiwanie różnych form pamięci hipokampa. To współuwalnianie katecholamin ułatwia również ustanowienie równowagi między LTP/LTD we wszystkich trzech wymienionych powyżej obszarach hipokampa: CA1, CA3 i DG. Oprócz wpływu na równowagę LTP/LTD, uwalnianie NE w hipokampie ułatwia ostre fale i fale (SWR) w CA1 i CA3, które są wzorcami oscylacyjnymi opisanymi po raz pierwszy w zapisach EEG wykonanych podczas bezruchu i snu. Uważa się, że te SWR pomagają w konsolidacji pamięci hipokampa (Ul Haq i in., 2016). Spadki SWR w regionie CA3 są związane ze snem lub bezruchem, podczas gdy wzrosty w regionach CA1 i CA3 są związane z poprawą konsolidacji pamięci (Buzsaki, 2015; Ul Haq et al., 2016). Ponadto ostatnie badania podkreśliły rolę SWR w obwodzie CA3-DG. W tym modelu SWR w CA3 odpowiada za kodowanie, przechowywanie i odzyskiwanie pamięci, podczas gdy DG pomaga w oddzielaniu wzorców danych wejściowych z kory śródwęchowej (Hansen, 2017; Nakahata i Yasuda, 2018; Senzai, 2019).

3. FAZA I TONICZNA AKTYWNOŚĆ NEURONÓW LC W TWORZENIU PAMIĘCI

Badania elektrofizjologiczne wzorców odpalania neuronów LC ujawniły dwa różne tryby aktywności, które określa się jako odpalanie toniczne i fazowe. Fizjologiczne znaczenie tych dwóch trybów wyzwalania zostało opisane przede wszystkim w behawioralnym kontekście optymalizacji wydajności, uwagi i pobudzenia w podejmowaniu decyzji (Aston-Jones i Cohen, 2005). Bardzo ważne jest zrozumienie, w jaki sposób te aspekty zachowania są modulowane jako funkcja wzorców odpalania neuronów LC. Warto zauważyć, że te dwa stany aktywności LC nie wykluczają się wzajemnie w realizacji danego zadania. Raczej równowagę funkcjonalną między stanami najlepiej opisuje model relacji Yerkesa-Dodsona (ryc. 2), w którym aktywność toniczna ma dwa główne skutki: silne wyzwalanie toniczne prowadzące do zachowania rozpraszającego (eksploracyjnego) u szczurów lub słabe lub nieobecne wyzwalanie toniczne u szczurów. związek z nieuważnymi, nieuważnymi czynnościami, takimi jak sen (Aston-Jones i Bloom, 1981; Aston Jones i in., 1999; Berridge i Waterhouse, 2003). W tym modelu fazowe odpalanie neuronów LC-NE jest związane z czujnością i pobudzeniem behawioralnym prowadzącym do zaangażowania w zadania. Jednak schemat odpalania fazowego nie dominuje po pomyślnym zakończeniu zadania (rysunek 2). Sugeruje to, że istnieje równowaga między medianą szybkości wyzwalania tonicznego a częstotliwością impulsów w wyzwalaniu fazowym, co przyczynia się do pomyślnego zakończenia obecnego zadania behawioralnego. Takie zadanie można nazwać zachowaniem eksploracyjnym, w którym podmiot wykorzystuje podwyższony stan uwagi wraz z aktywowanym uczeniem się i pamięcią, aby pomyślnie wykonać zadanie. W tym modelu interwały o wyższej aktywności fazowej pomagają odfiltrować rozpraszające bodźce, a tym samym utrzymać zwiększoną wydajność zadań, podczas gdy interwały o niższej aktywności tonicznej wspierają alternatywne podejścia behawioralne do osiągnięcia celu (Rajkowski i in., 2004). Naprzemienne między tymi dwoma stanami aktywności neuronalnej LC ułatwia oderwanie się od procesów specyficznych dla zadania. Oznacza to, że zachowanie związane z wzajemnym oddziaływaniem odpalania tonicznego i fazowego przyczynia się do procesów decyzyjnych i jest odpowiedzialne za mapowanie bodźców istotnych dla zadania na odpowiednią reakcję, która obejmuje przede wszystkim aktywność ruchową zorientowaną na cel (Aston-Jones i Cohen, 2005). ). Wybór i wykonanie czynności motorycznych służy również dostarczeniu informacji dotyczących odpowiedniego procesu wewnętrznego, ponieważ wybór odpowiedniej odpowiedzi jest silnie podyktowany odzyskiwaniem pamięci. Ten model funkcji LC został rozwinięty przez przypisanie dopracowanej definicji optymalizacji wykonywania zadań, w której nakreślono zestaw procesów decyzyjnych obejmujących percepcję, pamięć, ocenę i wreszcie działanie (Gold i Shadlen, 2000; Hanes i Schall , 1996; Schall i Thompson, 1999; Shadlen i Newsome, 2001). Chociaż pamięć jest procesem wieloczynnikowym, model Yerkesa-Dodsona zapewnia ramy do wnioskowania o potencjalnych deficytach w odzyskiwaniu pamięci poprzez odnotowywanie nieoczekiwanych wyników aktywności ruchowej (ryc. 2.).

Ten model koncepcyjny jest zawarty w teorii adaptacyjnego wzmocnienia, która nieodłącznie wiąże ze sobą dwie formy pamięci, ponieważ teoria ta opiera się na przechowywaniu informacji w pamięci długotrwałej i późniejszym ich wyszukiwaniu. W badaniach mających na celu zrozumienie tego aspektu aktywności LC szczury trenowano przez kilka tygodni na zestawie powiązanych zadań. Po spełnieniu kryterium, szczury leczono tuż przed badaniem pod kątem retencji pamięci 2-antagonistą adrenoreceptorów idazoxan, który zwiększał odpalanie i wzmacniał sygnalizację w postsynaptycznych receptorach neuronów LC z powodu blokady autoreceptorów (Sara i Devauges, 1989 ). Leczenie idazoxanem doprowadziło do mniejszej liczby błędów w wykonywaniu zadań w porównaniu z nieleczonymi myszami. Autorzy doszli do wniosku, że zwiększona aktywność fazowa LC ułatwiła wynik przetwarzania decyzji opartego na pamięci. Wniosek ten jest poparty innymi badaniami pokazującymi, że manipulacja funkcją LC-NE wpływa na pamięć roboczą, tak że leczenie agonistami 2-adrenoceptorów, takimi jak klonidyna lub guanfacyna, ułatwiało wydajność pamięci roboczej u starszych małp (Avery i wsp., 2000; Mao i wsp. 1999; Rama i wsp. 1996; Ramos i wsp. 2006). Jednakże, ponieważ te molekularne interakcje są trudniejsze do ilościowego określenia, pozostaje potrzeba rozwikłania interakcji między fazową i toniczną sygnalizacją LC w tworzeniu i odzyskiwaniu pamięci. W cytowanych powyżej badaniach 2-adrenoceptor był jedynym celem farmakologicznym, ale inne klasy adrenoceptorów w hipokampie mogą również pośredniczyć w wpływie aktywności LC na tworzenie, konsolidację i odzyskiwanie wspomnień (Gao et al., 2016 ; O'Dell i in., 2015). Dalsze badania ukierunkowane na pobudzające 1- lub adrenoceptory mogą wyjaśnić rolę NE w tworzeniu pamięci, podobnie jak badania nad interakcjami z receptorami dopaminy D1/5 w tworzeniu i odzyskiwaniu pamięci (Hansen, 2017).

4 ROZPORZĄDZENIE LTD I LTP W NEURONAL SYNAPTYCZNYCH KRĘGACH

Odpalanie neuronów LC odgrywa kluczową rolę w długoterminowej plastyczności synaptycznej, nie tylko wzmacniając LTP u gryzoni, ale także ułatwiając LTD jako komórkowy mechanizm przechowywania pamięci (Matsuzaki i wsp., 2004; Zhou i wsp., 2004). W z konieczności uproszczonym modelu LTP pośredniczy w wzmocnionym tworzeniu i konsolidacji pamięci poprzez wywołanie początkowego strukturalnego LTP (sLTP) w celu zainicjowania tworzenia PRP (ryc. 3). Jednak utrzymujące się LTP aktywuje tworzenie się kręgosłupa poprzez odblokowanie glutaminianu, prowadząc do zmian w transkrypcji mRNA i translacji białek w postsynaptycznym kręgosłupie i ostatecznie regulując fazę ekspansji i stabilizacji rozwoju kręgosłupa (Harvey i wsp., 2008; Nakahata i Yasuda, 2018). Badania komórkowe i molekularne wskazują, że przedłużone LTP zwiększa międzykomórkowe uwalnianie wapnia, prowadząc do aktywacji dalszych elementów odpowiedzi na wapń (ryc. 3). Najważniejszym z nich jest Ca2 plus/calmodulin-zależna kinaza białkowa II (CaMKII), która jest kinazą białkową specyficzną dla serynowo/treoniny odpowiedzialną za aktywację kilku krytycznych czynników w powiększaniu kręgosłupa, które prowadzą do skurczu rozmiaru kręgosłupa znanego jako stabilizacja (Chang i in., 2017; Lee i in., 2009; Nakahata i Yasuda, 2018). W tej kaskadzie sygnalizacyjnej Ca2 plus, Rac1, Cdc42, RhoA i Ras są kluczowymi regulatorami między dwiema fazami powiększenia i stabilizacji kręgosłupa, które następują po początkowym LTP (ryc. 3). Podczas gdy Rac1 i RhoA są kluczowe podczas początkowej fazy ekspansji, Rac1, Cdc42 i Ras odgrywają główną rolę w stabilizacji mRNA i białek związanych z fazą stabilizacji (ryc. 3). Dalsze badania pokazują, że komórkowa lokalizacja CaMKII podczas początkowego przejściowego sLTP wpływa na wynik kolejnego ataku utrwalonego sLTP (Bosch et al., 2014; Hedrick et al., 2016; Murakoshi et al., 2011).

5 UTRATA AKTYWNOŚCI LC W ROZWOJU CHOROBY ALZHEIMERA

Jedną z głównych cech patologii AD jest postępująca degeneracja neuronów LC (ryc. 4). Częstość występowania splątków neurofibrylarnych, które składają się z białka tau związanego z mikrotubulami, jest najlepszym patologicznym markerem progresji AD w mózgu. Podczas gdy endogenne białka tau są na ogół zlokalizowane w aksonach neuronalnych, podczas najwcześniejszych stadiów AD, hiperfosforylowane tau wykrywa się w somacie i dendrytach przed powstaniem splątków neurofibrylarnych i utratą neuronów. Rzeczywiście, kompleksowe badanie histologiczne ponad 2300 mózgów w wieku od 1 do 100 lat ujawniło przejściową dynamikę zmian patologicznych związanych z AD w białkach tau (Braak et al., 2011). Głównym celem tego badania była identyfikacja najwcześniejszych zmian nieprawidłowej fosforylacji tau w serynie 202 i 205 przy użyciu przeciwciała AT8. Odkrycia zidentyfikowały neurony LC jako populację komórek wykazujących najwcześniejsze pojawienie się immunoreaktywności dla AT8, poprzedzające początek w regionach klasycznie tau-dodatnich, takich jak kora śródwęchowa (Braak et al., 2011). Co ważne, to badanie i przewaga dowodów eksperymentalnych z innych źródeł wykazały, że patologia tau rozprzestrzenia się w mózgu poprzez mechanizm „podobny do prionów”. Dane przekrojowe sugerują, że lokalne wysiewanie agregatów tau prowadzi do przeniesienia do sąsiednich obszarów mózgu, gdzie patologiczne gatunki tau funkcjonują jako szablon dla agregacji tau we wcześniej zdrowych neuronach.

Aby określić związek fosforylacji tau z hipotezą prionów, przeprowadzono badanie uzupełniające w celu zbadania zdolności zaszczepiania tau w LC (Kaufman i in., 2018). W tym badaniu po wysiewie tau pojawiła się tauopatia w korze transśródwęchowej i śródwęchowej, podczas gdy zdolność do wysiewu nie została wykryta w LC aż do późniejszych stadiów AD. W związku z tym dodatkowa praca, która obejmuje zastosowanie szerszego zestawu przeciwciał fosfo-tau, a także cząsteczek fosfo-null i fosfomimetycznych tau, może pomóc w rozplątaniu fosforylacji tau w LC od zdolności zaszczepiania tau. W jednym badaniu pośmiertnym grupa (n=10) pacjentów z amnestycznym łagodnym zaburzeniem funkcji poznawczych (aMCI) wykazała 30-procentową utratę neuronów LC-NE w porównaniu z grupą kontrolną w tym samym wieku (NCIS), a kolejne 25-procentową redukcję zaobserwowano w grupie umierającej z powodu AD (Kelly i in., 2017). Tak więc końcowy etap AD obejmował ~55% utratę neuronów LC w porównaniu z grupą kontrolną w tym samym wieku (ryc. 4). Dalsza analiza wykazała, że ​​wyniki testów poznawczych w podgrupach bez zaburzeń poznawczych (NCI) oraz z aMCI wykazały istotną korelację (r ~ 0,5) z pośmiertną liczbą neuronów LC. Wśród różnych wyników klinicznych, globalny wynik poznawczy (GCS), pamięć epizodyczna, pamięć robocza i zdolność wzrokowo-przestrzenna wszystkie wykazywały istotną korelację z liczbą LC (p < 0,05).="" warto="" zauważyć,="" że="" w="" innych="" badaniach="" klinicznych="" nie="" stwierdzono="" istotnych="" korelacji="" z="" wynikiem="" badania="" stanu="" mini-psychicznego,="" pamięcią="" semantyczną="" i="" szybkością="" percepcji.="" analiza="" transkryptów="" mrna="" w="" trzech="" zestawach="" próbek="" pośmiertnych="" wykazała="" zmniejszoną="" ekspresję="" genów="" zaangażowanych="" w="" oddychanie="" mitochondrialne="" i="" homeostazę="" redoks.="" autorzy="" zaobserwowali="" również="" wzrost="" gęstości="" płytek="" starczych="" i="" rozregulowanie="" plastyczności="" strukturalnej="" wraz="" z="" progresją="" choroby="" w="" lc="" pośmiertnych="" próbek="" tkanek="" ad="" wraz="" ze="" wzrostem="" progresji="" choroby="" (kelly="" i="" wsp.,="">

Badania na gryzoniach potwierdzają funkcjonalne znaczenie LC dla wystąpienia patologii tau, a deficyty behawioralne podobne do AD zostały ostatnio ujawnione w modelach gryzoni z udziałem LC. W jednym badaniu szczury TgF344 (zawierające szwedzkie mutacje białka prekursorowego amyloidu i mutacje Δ eksonu 9 w prezenilinie 1) wykazywały patologię tau w LC przed rozwojem hiperfosforylowanego tau w korze śródwęchowej lub hipokampie (Rorabaugh et al. ., 2017). W tym samym badaniu uczenie przestrzenne było osłabione u szczurów TgF344, a aktywacja LC przy użyciu DREADD była wystarczająca do przywrócenia uczenia odwróconego. W innym badaniu rola tau w zmianach poznawczych była badana poprzez transdukcję do LC szczurów TH-Cre, pseudofosforylowanej formy ludzkiego genu tau (Ghosh i wsp., 2019). Te zmodyfikowane genetycznie szczury zostały przetestowane pod kątem ich zdolności do rozróżniania zapachów. Zgodnie z oczekiwaniami, wstrzyknięcie tau specjalnie szczurom w wieku 14–{11}}miesiąca spowodowało deficyty w rozróżnianiu zapachów po około 5–6 miesiącach, naśladując w ten sposób anosmię AD. Podsumowując, te ostatnie badania na gryzoniach potwierdzają wczesne obserwacje poczynione przez Braaka i współpracowników i podkreślają znaczenie wczesnej patologii w progresji choroby z LC do AD.

Oprócz utraty normalnej sygnalizacji i funkcji neurologicznej, coraz więcej dowodów opisuje immunologiczny wpływ utraty NE w OUN. W związku z tym najnowsze dane wykazały, że degeneracja NE powoduje cofanie się procesów mikrogleju w ich stanach spoczynku i aktywacji poprzez upośledzenie sygnalizacji na receptorach 2- i 2-adrenoceptorach (Gyoneva & Traynelis, 2013; Liu i wsp., 2019 ). Degeneracyjna utrata tego neuroprzekaźnika w OUN prowadzi do dysfunkcji mikrogleju i zwiększonego zapalenia nerwów. W mysich modelach wykazano, że NE odpowiada za tłumienie prozapalnej transkrypcji, produkcji cytokin i chemokin w mikrogleju (Heneka i wsp., 2010). Badanie to wykazało również, że zmniejszone stężenie NE w mózgu prowadzi do zmniejszonej ruchliwości mikrogleju do miejsc płytek amyloidowych i upośledzonego początku aktywnej fagocytozy, rozciągając się nawet na wpływ na przycinanie synaptyczne. Dodatkowo, jedno badanie dotyczące aktywacji mikrogleju przez lipopolisacharyd wykazało indukowaną przez NOS2 śmierć neuronów korowych szczura w hodowli (Madrigal et al., 2005). Ta apoptoza była spowodowana nadprodukcją IL-1 i IL-1b, które są kluczowymi cytokinami prozapalnymi. W tym samym badaniu zastosowanie NE zmniejszyło produkcję cytokin, inicjując ratowanie neuronów korowych (Madrigal et al., 2005). Co ciekawe, jednoczesne zmiany w komórkach glejowych GFAP plus i Iba1 plus zaobserwowano w LC 16-miesięcznych szczurów modelu TgF344 AD, a infuzja ludzkiego pseudo-fosfo-tau do LC spowodowała akumulację ludzkiego tau do neuronów korowych i mikrogleju (Ghosh i in., 2019; Rorabaugh i in., 2017). Zgodnie z tymi wynikami eksperymentalnymi, próbki pośmiertne u ludzi sugerują, że trwający i postępujący neurozapalenie występuje podczas choroby AD, a zakres tego neurozapalenia jest kluczowym czynnikiem zwiększonej śmiertelności (Hoogendijk i in., 1995; Sarlus i Heneka, 2017).

6 DYSKUSJA

Unerwienie LC-NE/DA jest zaangażowane we wszystkie etapy tworzenia, konsolidacji i odzyskiwania pamięci opartej na hipokampie, a zwyrodnienie LC w AD jest wczesnym markerem i kluczowym czynnikiem progresji choroby i objawów poznawczych. Zaangażowanie zwyrodnienia LC może mieć implikacje dla nowych interwencji terapeutycznych. Patologia LC jest ważnym odkryciem w analizie pośmiertnej pacjentów z AD (Adolfsson i wsp., 1979; Feinstein i wsp., 2016; Gannon i wsp., 2015; Szot i wsp., 2009). Rzeczywiście, niektóre zwyrodnienia LC są obecne we wczesnych stadiach choroby, co może być czynnikiem przyczyniającym się do upośledzenia funkcji poznawczych (Gannon i in., 2015; Gannon i Wang, 2019; Grudzien i in., 2007; Ross i in., 2019). Pojawiły się wyraźne powiązania między utratą neuronów LC-NE a przedśmiertnymi klinicznymi objawami zaburzeń neurologicznych u pacjentów z AD, sugerując tym samym zwyrodnienie LC jako biomarker progresji choroby. Rzeczywiście, badania PET z ligandem transportera noradrenaliny (S, S)-[18F] FMeNER-D2 wykazują wyraźny spadek gęstości wiązania w LC i we wzgórzu, który jest najgęstszym regionem końcowym (Gulyas i wsp., 2010).

Ponieważ AD objawia się wieloma objawami, które nie zawsze można łatwo odróżnić od innych postaci demencji, poprawa dokładności wczesnej diagnozy umożliwiłaby odpowiednią opiekę nad pacjentem. Testy neuropsychiatryczne lub poznawcze oparte na zrozumieniu wkładu LC NE/DA w procesy pamięci hipokampa mogą pomóc w zlokalizowaniu defektów w LC. Obecnie badania kliniczne pod kątem podejrzenia AD oceniają wiele aspektów pamięci, retencji, nastroju, funkcji motorycznych i dysfunkcji poznawczych. Zauważamy jednak pozorny związek między zaburzeniami sygnalizacji NE a behawioralnymi aspektami zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), który może pokrywać się ze zmianami poznawczymi w AD. Oznacza to, że testy poznawcze zaczerpnięte z literatury ADHD mogą ułatwić wczesną diagnozę AD. W innych domenach indywidualny zakres utraty NE może przyczyniać się do określonych behawioralnych aspektów AD (Herrmann i in., 2004). Uwzględnienie komponentu noradrenergicznego aspektów klinicznego i patofizjologicznego obrazu AD może okazać się kluczowe w projektowaniu przyszłych interwencji, które z większym prawdopodobieństwem będą skuteczniejsze, gdy zostaną wdrożone na wczesnym etapie progresji choroby.