Długotrwałe zmniejszenie liczby komórek B wiąże się z regeneracją funkcji nerek
Mar 17, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Susanne V. Fleig i inni
Abstrakcyjny
Tło:Chronicznynerkachoroba(CKD) jest częstym schorzeniem, które zwiększa śmiertelność oraz ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i innych, niezależnie od podstawowej choroby nerek. Przewlekłe zapalenie sprzyja zwłóknieniu nerek. Ostatnio w przewlekłej chorobie nerek opisano nacieki limfocytów B w nerkach o różnej etiologii poza autoimmunizacją.
Metody:Zbadaliśmy tutaj komórki B i wskaźniki tworzenia trzeciorzędowej struktury limfoidalnej w biopsjach ludzkiej nerki. Czynność nerek badano podczas długotrwałej deplecji limfocytów B u ludzi z nefropatią błoniastą i CKD o nieznanym pochodzeniu.
Wyniki:Profile cytokinowe tworzenia struktury trzeciorzędowej limfoidalnej wykryto w ludzkim śródmiąższu nerkowym w zakresienerkachoroby. Złożone struktury limfocytów B zgodne z tworzeniem trzeciorzędowych narządów limfatycznych były widoczne w ludzkiej nefropatii błoniastej. W tym przypadku gęstość komórek B nie była istotnie związana z nasileniem białkomoczu, ale z gorszą czynnością wydalniczą nerek. Odpowiedzi białkomoczowe występowały głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy od deplecji komórek B. Natomiast odzyskiwanie wydalanianerkafunkcjonowaćzaobserwowano dopiero po 18 miesiącach ciągłej terapii, zgodnie z procesem strukturalnym. Struktury limfatyczne trzeciorzędowe nerki wykryto również przy brakunerkachoroba. Aby zacząć badać, czy deplecja komórek B może wpływać na PChN w szerszej populacji, oceniliśmynerkazabawacu neurologów z PChN (Chronicznynerkachoroba)nieznanego pochodzenia. W tej kohorcie eGFR znacząco wzrósł w ciągu 24 miesięcy od deplecji limfocytów B.
Wniosek:Długotrwała deplecja komórek B związana ze znaczną poprawą wydalanianerkafunkcjonowaćw ludzkiej PChN (Chronicznynerkachoroba). Kinetyka i mechanizmy agregacji komórek B w nerkach powinny być dalej badane w celu określenia wpływu komórek B i ich agregatów jako celów terapeutycznych.
SŁOWA KLUCZOWE:rak, migracja komórek, wątroba/hepatocyty
Cistanche może się poprawićfunkcja nerki
1 | WPROWADZANIE
Limfocyty B mogą bezpośrednio naciekać narządy nielimfoidalne, w tym nerki. Utrzymujące się zapalenie może indukować struktury zorganizowane, które zawierają limfocyty T i naczynia limfatyczne i są zgodne z definicją struktur limfoidalnych trzeciorzędowych (TLS).1,2 TLS przypominają węzły chłonne w składzie i architekturze komórek, ale są ograniczone przez narząd gospodarza i wypierają miąższ narządu. Komórki B są rekrutowane przez lokalną chemokinę CXCL13 wyrażaną w zrębie (nazwa alternatywna: atraktant komórek B 1).1–3 Z kolei wydzielają limfotoksyny, w tym limfotoksynę B (LTB),4, które promują okołonaczyniowe różnicowanie zrębu w kierunku fibroblastycznych komórek siateczkowatych tkanki limfatycznej i dendrytycznych pęcherzyków komórek,5,6, konsolidując w ten sposób nową strukturę limfoidalną.7
W nerkach TLS zgłaszano w wielu chorobach autoimmunologicznych, w tym w zapaleniu kłębuszków nerkowych związanych z ANCA, toczniu rumieniowatym układowym nerki, błoniastej kłębuszku i zapaleniu nerek. .13-16 Ostatnio opisywano TLS w nerkach przy braku bodźca analloimmunologicznego, na przykład podczas długotrwałej obserwacji mysiego urazu niedokrwienno-reperfuzyjnego1,16 oraz w ciężkim ludzkim odmiedniczkowym zapaleniu nerek.17
Terapeutyczna deplecja limfocytów B jest klinicznie skuteczna w szeregu przeciwciał, w których pośredniczą przeciwciałanerkachorobyw tym odrzucenie allogenicznego przeszczepu nerki i kłębuszków nerkowych. Na przykład w nefropatii błoniastej, która jest częstą przyczyną zespołu nerczycowego, zmniejszenie liczby limfocytów B przez rytuksymab osiąga podobne wskaźniki remisji, jak w poprzednich protokołach, takich jak schemat Ponticelli i inhibitory kalcyneuryny. seria przypadków. Obecnie uważa się, że za główny mechanizm działania uważa się zmniejszenie liczby auto-doustnych przeciwciał, a tym samym zniesienie wrodzonej aktywacji immunologicznej i niszczenie tkanek. Deplecja limfocytów B przez rytuksymab rozpuściła również rozlane nacieki limfocytów B w ludzkich alloprzeszczepach nerki,14 podczas gdy krótkoterminowa deplecja limfocytów B była najwyraźniej nieskuteczna w przypadku rozpuszczania TLS, chociaż w bardzo ograniczonej liczbie pacjentów.23 Natomiast TLS zniknął w mysim modelu SLE po długotrwałym B terapia niszcząca komórki.24
Można sobie wyobrazić, że rozlane nacieki limfocytów B i TLS mogą upośledzać funkcję narządów nawet przy braku odporności zależnej od przeciwciał. Jeśli nerkowy TLS tworzy się przewleklenerkachoroba(PChN) o różnej etiologii, długoterminowa deplecja limfocytów B powinna przynosić korzyści również pacjentom bez rozpoznania choroby nerek, w której pośredniczą przeciwciała. Zbadaliśmy naciek limfocytów B i markery tworzenia TLS w ludzkim kłębuszkowym zapaleniu nerek i oceniliśmy rozwójnerkafunkcjonowaćpodczas długotrwałej deplecji limfocytów B w błoniastym kłębuszkowym zapaleniu nerek i PChN o nieznanym pochodzeniu.
2|MATERIAŁ I METODY
2.1|Populacje badawcze
Analizy danych przeprowadzono po zatwierdzeniu przez komisję etyki (MHH 2018-8172 i 2019-8275) zgodnie z Deklaracją Helsińską. Na oddziale nefrologii pacjentów z histologicznym rozpoznaniem błoniastej glomerulopatii identyfikowano z dokumentacji elektronicznej za pomocą szpitalnych kodów bilingowych „błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych” i „zespół nerczycowy z powodu nefropatii błoniastej” 2015–2019 oraz z kart specjalistycznych poradni nefrologicznych. Brak dłuższego okresu obserwacji wśród respondentów był spowodowany niedawnym rozpoczęciem terapii (n=6), utratą obserwacji (n=3), brakiem danych z obserwacji w 18. miesiącu (z dobrym odpowiedź w miesiącu 24, n=1) i na początku hemodializy (n=1). Co najmniej jeden pomiar limfocytów B został wykonany u każdego pacjenta po deplecji limfocytów B i były one negatywne. Dane oddziału neurologii Hannover Medical School zostały przebadane pod kątem pacjentów leczonych rytuksymabem od 2012 roku z deplecją limfocytów B przez 24 miesiące lub dłużej. Pacjenci z wynikami biopsji nerki wskazującymi na zapalenie naczyń zostali wykluczeni (n=2). Spośród 65 zidentyfikowanych pacjentów 13 miało szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) 70 ml/min/1,73 m2 lub mniej na początku leczenia i zostało włączonych do tej analizy.
Wartości laboratoryjne uzyskane w Hannover MedicalSchool rejestrowano przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem, a następnie we wskazanych odstępach czasu. eGFR obliczono za pomocą PrzewlekłejNerkaChorobaEpidemiology Collaboration (CKD-EPI)25, białkomoczu mierzono za pomocą testu paskowego w kohorcie neurologicznej oraz jako stosunek białko/kreatynina w próbkach moczu punktowego u pacjentów nefrologicznych.
Cistanche może się poprawićfunkcja nerki
2.2|Analiza danych z macierzy genów
Ekspresja kanalikowo-śródmiąższowa LTB i CXCL13 została przeanalizowana w publicznych zestawach danych z kohorty European cDNAbank, Nephrotic Syndrome Study Network oraz Vasculitis Clinical Research Consortium26 uzyskanych w NCBI (GSE104948 i GSE104954).
2.3|Immunobarwienie, analiza konfokalna i ilościowa ocena nacieku limfocytów B w kłębuszkach błoniastych
We wszystkich dostępnych biopsjach i próbce z nefrektomii od pacjenta ze oksalozą wykonano immunobarwienie za pomocą przeciwciała anty-CD20 (1:50;klon L26; Agilent) 3 µm odparafinowanych i nawodnionych zatopionych w parafinie skrawków nerki prowadzone przez 90 minut po odzyskaniu epitopu indukowanego ciepłem za pomocą buforu kwasu T-etylenodiaminotetraoctowego (pH 9,0, Zytomed Systems), aktywności endogennej peroksydazy (3% H2O2) i blokowania białek (Zytomed). We wszystkich protokołach barwienia uwzględniono kontrole negatywne z pominięciem przeciwciał pierwotnych. Do wykrywania zastosowano system polimerowy peroksydazy chrzanowej ZytoChem Plus (mysz/królik; Zytomed) przed chromogenem 3,3'-diaminobenzydyny (Zytomed) i barwienie kontrastowe krwią. Szkiełka Brightfield wybarwione pod kątem CD20 zostały zeskanowane przy oryginalnym powiększeniu 40x (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Obszar wybarwiony immunologicznie został określony ilościowo w podejściu opartym na pikselach z interaktywnie ustawionym progiem przy użyciu platformy do analizy obrazów typu open source (QuPath, wersja 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Ten sam próg zastosowano dla wszystkich Sekcje. Każdy skrawek był kontrolowany pod kątem jakości barwienia, progu i poprawności adnotacji przez dwóch patologów zaślepionych pod względem barwienia, diagnozy i przypadku. Artefakty (np. fałdy tkanek, nieprawidłowości chromogenu) zostały wykluczone z analizy. Grupy podzielono według gęstości komórek B powyżej i poniżej mediany na początku terapii.
Wybrane próbki wybarwiono do obrazowania konfokalnego przy użyciu wtórnego koziego antymysiego anty-AF488 (Invitrogen) i anty-SMA sprzężonego z Cy3 (1A3, Sigma). Nałożono barwienie kontrastowe 4,6-diamidyno-2-fenyloindolu (DAPI, Invitrogen) i szkiełka osadzono w pożywkach do zamykania immunoselectantifading (Dianova). Obrazy uzyskano za pomocą laserowego mikroskopu konfokalnego Leica TCS SP8 i obiektywu wielozanurzeniowego 20x (Leica). Analiza została przeprowadzona z NIH ImageJ i GIMP (wersja 2.8)
2.4|Statystyka
Analizę statystyczną przeprowadzono przy użyciu Prism 8. Dane wyrażono jako średnią ± SEM. Test rozkładu Gaussa przeprowadzono za pomocą testu D'Agostino i Pearsona. Dwie zmienne porównano za pomocą testów t lub Kruskala-Wallistest dla próbek o nienormalnym rozkładzie. Porównania wielokrotne przeprowadzono za pomocą jednokierunkowej ANOVA z testami wielokrotnych porównań Dunna lub Dunnetta, jak wskazano. Regresję wielu zmiennych przeprowadzono przy użyciu SAS 9.4 (SAS Institute). Wartości p mniejsze niż 0,05 uznano za istotne, wartości p oznaczono następująco:*p < 0,05,="" **p="">< 0,01,="" ***p=""><>
3|WYNIKI
3.1|Nacieki limfocytów B i mediatory organizacji tkanki limfoidalnej w chorobie nerek
Barwienie immunologiczne dla markera komórek B CD20 i markera strukturalnego SMA oceniano w biopsjach ludzkiej nerki z nefropatią błoniastą (Figura 1A). Potwierdzając wcześniejsze wyniki nacieków limfocytów B,9,10 dodatkowo ujawniono zorganizowane struktury, które odpowiadają definicji TLS.
Aby zająć się szerszym zakresem chorób nerek, mediatory tworzenia TLS CXCL131,8 i limfotoksyny B (LTB)7,9 w śródmiąższu nerek analizowano w zestawach danych dotyczących ekspresji genów z 195 biopsji ludzkich (Figura 1B, C26). Oczekuje się, że oba te objawy wzrosły w stanach zapalnych, takich jak półksiężycowe kłębuszkowe zapalenie nerek, toczeń rumieniowaty układowy nerki i nefropatia IgA w porównaniu ze zdrowymi nerkami od żywych dawców narządów. Ponadto nastąpił również znaczny wzrost bardziej przewlekłych schorzeń, w tym nefropatii cukrzycowej i błoniastej glomerulopatii.
Pomiary te są zgodne z obecnością trzeciorzędowych struktur limfoidalnych u człowiekanerkachoroba, a mianowicie błoniasta glomerulopatia.
3.2|Nacieki limfocytów B w błoniastych kłębuszkach nerkowych wiążą się z obniżoną czynnością wydalniczą nerek
Aby zbadać funkcjonalne znaczenie nacieków komórek B w nefropatii błoniastej, oceniliśmy ich zasięg za pomocą cyfrowej analizy obrazu (ryc. 2A, B). Pacjentów podzielono według liczebności nacieków z komórek B na początku terapii deplecyjnej z komórek B. Proteinuria, główny objaw błoniastej glomerulopatii, nie różniła się znacząco między grupami (ryc. 2C), ani w stadium błoniastej glomerulopatii (2,1 ± 0,8 vs. 2,5 ± 0,7, p{{10 }} .3, test Manna–Whitneya). Jednak liczniejsze nacieki limfocytów B w tkance nerek są związane ze znacznie gorszym wydalaniemnerkafunkcjonować(Rysunek 2D).
Sugeruje to hipotezę, że nacieki limfocytów B mogą mieć znaczenie funkcjonalne poza indukcją białkomoczu.
Cistanche może się poprawićfunkcja nerki
3.3|Wpływ długotrwałej deplecji limfocytów B na błoniastą glomerulopatię
Następnie zbadaliśmy funkcjonalne konsekwencje długotrwałej deplecji limfocytów B w tej kohorcie nefropatii błoniastej. W naszej placówce III stopnia opieki 35 pacjentów z glomerulopatią błoniastą było leczonych z powodu deplecji limfocytów B, miało obserwację przez co najmniej 12 miesięcy, a początkowy eGFR był powyżej 15 ml/min/1,73 m2 i zostały uwzględnione w tej analizie. Podobnie jak w poprzednich doniesieniach, 80% zmniejszyło białkomocz o ponad 25% w ciągu 12 miesięcy po pierwszym podaniu rytuksymabu i zostało sklasyfikowanych jako osoby odpowiadające na leczenie zgodnie z definicją badania MENTOR21 (tabela 1). Zmniejszenie białkomoczu u reagujących było wykrywalne po 6 miesiącach deplecji limfocytów B (Figura 3A).
Jeśli akumulacja limfocytów B ma znaczenie patofizjologiczne, długotrwałe zmniejszenie powinno poprawić eGFR poza wpływ na białkomocz. Rzeczywiście,funkcja nerkimierzony ilościowo przez eGFR poprawił się, ale osiągnął istotność dopiero po 18 miesiącach (Figura 3B). Dalej zajęliśmy się czynnikami klinicznymi, które mogą wpływać na regenerację czynności nerek. Odstawienie inhibitora kalcyneuryny może poprawić eGFR, a leki te były przepisywane 54% naszej kohorty w różnym czasie przed podaniem rytuksymabu. Jednak terapia ta nie wiązała się istotnie z przywróceniem funkcji wydalniczej nerek (tab. 2). Wyraźna poprawa opóźnienia eGFR również przemawia przeciwko efektom hemodynamicznym.
Wcześniejsza immunosupresja i wiek, zarówno w momencie rozpoznania, jak i przy pierwszym deplecji limfocytów B, ujemnie związane z regeneracją nerek. Poprawa eGFR istotnie odwrotnie skorelowana z wiekiem w momencie rozpoznania (ryc. 3C). Wiek i wcześniejsze terapie, ale nie czas od rozpoznania do deplecji komórek B, pozostały istotnym czynnikiem w analizie regresji liniowej wielu zmiennych (Tabela 3).
Wyniki te wskazują na poprawę czynnościową z długoterminową deplecją limfocytów B w przypadku glomerulopatii błoniastej u ludzi.
3.4|Poprawa czynności nerek z długotrwałym niedoborem limfocytów B w PChN o nieznanym pochodzeniu
Nacieki limfocytów B zostały znalezione w różnych stanach nerek poza nefropatią błoniastą. Jako przykład niegłównie za pośrednictwem przeciwciałnerka choroba, wykryliśmy duży trzeciorzędowy narząd limfatyczny, w tym ośrodek rozrodczy w próbce z nefrektomii od pacjenta ze oksalozą (ryc. 4A). Jeśli jest to istotne funkcjonalnie, ich usunięcie powinno przynieść korzyści poza dobrze zdefiniowaną chorobą autoimmunologiczną.
Aby zacząć odnosić się do tej hipotezy, zbadaliśmy pacjentów hospitalizowanych z eGFR otrzymujących przewlekłą deplecję limfocytów B z powodu schorzeń neurologicznych z eGFR wynoszącym 70 ml/min/1,73 m2 lub mniej. Z metodyki wykluczono pacjentów z formalnym rozpoznaniem choroby nerek, czyli kłębuszkowego zapalenia nerek. Charakterystykę kliniczną i laboratoryjną przedstawiono w Tabeli 4. eGFR znacznie wzrósł po dwóch latach leczenia (ryc. 4B). Wzrost ten jest prawdopodobnie nawet niedoszacowany z powodu poprawy funkcji neurologicznych i masy mięśniowej.
Dane te sugerują, że przewlekła deplecja komórek B może mieć korzystny wpływ na CKD (Chronicznynerkachoroba)niezależne od określonej jednostki patologicznej.
Cistanche może się poprawićfunkcja nerki
4|DYSKUSJA
Nasze dane wykazują poprawę wnerkafunkcjonowaćz długotrwałym zubożeniem komórek B. Biorąc pod uwagę, że zorganizowane nacieki limfocytów B rozwijają się w wielu chorobach nerek o różnej etiologii, wyniki te zachęcają do dalszych badań jako celów terapeutycznych wykraczających poza choroby autoimmunologiczne.
W glomerulopatii błoniastej zaobserwowano poprawę wydalanianerkafunkcjonowaćpo 18 miesiącach wyczerpania komórek B. Zgadza się to z innymi doniesieniami.28-31 Poprawę NoeGFR odnotowano u uczestników badania MENTOR leczonych rytuksymabem.21 Jednak ci pacjenci otrzymali ostatnią deplecję limfocytów B w 6 miesiącu badania. Podobne rozważania odnoszą się do badania GEMRI TUX, w którym stwierdzono stabilną czynność nerek wydalania po 6 miesiącach22 i pojedynczej dawki rytuksymabu podanej w badaniu STARMEN.32 Podkreśla to potrzebę dalszych obserwacji sukcesu terapeutycznego w nefropatii błoniastej po zmniejszeniu liczby limfocytów B. Nasze dane od pacjentów z PChN (Chronicznynerkachoroba)niewiadomego pochodzenia sugerują, że może to dotyczyć także innych postaci chorób nerek, jak sugerują mysie modele eksperymentalne.16 Zgadza się to ze znamienną regulacją w górę ekspresji genu TLS, również nieludzką RPGN, nefropatią IgA i nefropatią cukrzycową stwierdzoną w naszej analizie. Potrzebne jest lepsze zrozumienie mechanizmów powstawania TLS, w tym interakcji z naczyniami krwionośnymi i bodźcami specyficznymi dla narządów1,9,16, aby rozszerzyć podejście terapeutyczne poza deplecję komórek B.
Schematy terapeutyczne w nefropatii błoniastej rozwinęły się szybko w ostatnich latach.20,33 Odsetek odpowiedzi białkomoczu w naszej kohorcie III stopnia odpowiada podobnym doniesieniom28,29,34 i był wyższy niż u innych, którzy otrzymywali mniejsze dawki rytuksymabu.30,35 badań, żadna pojedyncza cecha kliniczna nie jest związana z odpowiedzią białkomoczu na rytuksymab. Co ważne, podobnie jak w większości36, ale nie we wszystkich doniesieniach,35 niższy eGFR nie wpływał niekorzystnie na odpowiedź białkomoczową ani na zaawansowany wiek.37 Nasza obecna analiza jest ograniczona niekompletnymi pomiarami PLA2R, które wiązano z odpowiedzią białkomoczową w błoniastym kłębuszkowym zapaleniu nerek.22,35,38 Jednoczesne leczenie, w tym kortykosteroidy, które są również podawane z rytuksymabinfuzją, mogą mieć wpływ na odpowiedź. Odstawienie inhibitora kalcyneuryny może ostro poprawić czynność nerek, co opisano w przypadku nefropatii błoniastej w badaniu MENTORtrial i innych.21,31,39 Inhibitory kalcyneuryny są częścią skojarzonych metod immunosupresyjnych, także w ciężkiej nefropatii błoniastej. Uspokajające jest to, że nie wykluczały one długotrwałej rekonwalescencji nerkowej u pacjentów z naszej kohorty. Łącznie nasze obserwacje dodatkowo wzmacniają dowody na skuteczną redukcję białkomoczu i niski odsetek zdarzeń niepożądanych podczas deplecji limfocytów B w pierwotnej glomerulopatii błoniastej.
W wielu badaniach eksperymentalnych i klinicznych starzenie się niekorzystnie wpłynęło na regenerację nerek.42-44 Biologicznie starzejące się nerki stoją przed wyzwaniem zapewnienia wystarczającej liczby podziałów komórkowych do regeneracji funkcjonalnej. Ponadto wzmożone starzenie się kłębuszków opisano w przypadku choroby kłębuszków, w tym glomerulopatii błoniastej.42,45 Chociaż nie jesteśmy świadomi, że ujemna korelacja wieku i regeneracji była wcześniej zgłaszana w przypadku glomerulopatii błoniastej, nasze dane są zgodne z wynikami pacjentów z zespołem nerczycowym z powodu glomerulopatii błoniastej. inna etiologia, w tym minimalna zmiana choroby oraz ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych.46 W tym przypadku poprawę eGFR obserwowano po roku od deplecji limfocytów B wyłącznie u młodszych pacjentów, głównie dzieci. Nasze dane przemawiają za zależnym od wieku czynnikiem regeneracji po skutecznej terapii, także w glomerulopatii błoniastej. Nasza kohorta respondentów składała się z pacjentów w wieku 28–73 lat w momencie rozpoznania i 33–77 lat w momencie pierwszego leczenia rytuksymabem, z opóźnieniem między rozpoznaniem a deplecją komórek B wynoszącym 0–318 miesięcy (średnio 77 miesięcy). Oczekuje się, że wartości te są silnie skorelowane. Duży przedział wiekowy umożliwił nam rozpoczęcie badania, czy opóźnienie terapii przyczyniło się do upośledzenia poprawy eGFR. Nasze dane nie wskazują na szkodliwy wpływ opóźnionej terapii rytuksymabem.
Nasze badanie jest również ograniczone faktem, że zbyt mało było pacjentów z materiałem biopsyjnym do barwienia limfocytów B i długoterminowej obserwacji pod kątem ilościowego związku ze stopniem odpowiedzi eGFR (n=7). Zastosowaliśmy wspomaganą komputerowo kwantyfikację całego slajdu, aby uzyskać maksymalne informacje na temat liczebności limfocytów B w nerkach. Jednakże, biorąc pod uwagę ich rozproszony charakter, nawet pełna biopsja rdzeniowa może nie odzwierciedlać całkowitego zakresu. Postępy w obrazowaniu i prawdopodobnie specyficzne dla antygenu środki kontrastowe mogą w przyszłości zapewnić nowe podejście do ilościowej oceny i monitorowania nacieków limfocytów B w chorobach nerek w przyszłości.
Podsumowując, nasze dane proponują dodatkowe uzasadnienie stosowania długoterminowej deplecji komórek B wnerkachorobyprzez przerwanie lokalnych struktur zdominowanych przez limfocyty B. Rozszerzone badania kontrolowane, w tym seryjne oceny histologiczne, są niezbędne do walidacji tego podejścia. Nasze wyniki mogą zachęcić do systematycznej analizy rozwoju czynności nerek w dodatkowych kohortach.
PODZIĘKOWANIE
Potwierdzamy wsparcie przez MHH core unit genomics ingene array przygotowywanie danych macierzowych i laserową mikroskopię jednostek podstawowych, D. Kijas i E. Christians z immunobarwieniem. SvV był wspierany przez Deutsche Forschungsgemeinschaft.
AUTORSKIE WKŁADY
Badania zaprojektowali Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz i Sibylle von Vietinghoff. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen i Svjetlana Lovric zebrali dane. Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS i Sibylle von Vietinghoff przeanalizowali dane. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder i Sibylle von Vietinghoff napisali manuskrypt z pomocą wszystkich współautorów, wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili manuskrypt.
Cistanche może się poprawićfunkcja nerki
Od: „Długotrwała deplecja komórek B wiąże się z regeneracją funkcji nerek” przezSusanne V. Fleig i inni
---Wyłączenie zapalenia immunologicznego 2021;9:1479-1488.
BIBLIOGRAFIA
1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, et al. Heterogeniczne fibroblasty leżą u podłoża zależnej od wieku trzeciorzędowej tkanki limfatycznej wnerka. Wgląd JCI. 2016; 1:87680.
2. Rudle NH. Naczynia limfatyczne i trzeciorzędowe narządy limfatyczne. J Clin Invest. 2014;124:953-959.
3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Moser B. chemokina przyciągająca komórki B 1, ludzka chemokina CXC eksprymowana w tkankach limfoidalnych, selektywnie przyciąga limfocyty B przez BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998;187:655-660.
4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Interakcje między komórkami fibroblastycznymi siateczki i komórkami B promują limfangiogenezę krezkowych węzłów chłonnych. Społeczność Nat. 2017;8:367.
5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Pęcherzykowe komórki dendrytyczne wyłaniają się z wszechobecnych okołonaczyniowych prekursorów. Komórka. 2012; 150:194-206.
6. Kratz A, Campos-Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Przewlekłe zapalenie wywołane przez limfotoksynę to neogeneza limfoidalna. J Exp Med. 1996;183:1461-1472.
7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P i in. Rekrutacja i aktywacja naiwnych komórek T w wysepkach przez zależną od receptora limfotoksyny strukturę limfoidalną trzeciorzędową. Odporność. 2006;25:499-509.
8. Komórki Segerera S. B i trzeciorzędowe narządy limfatyczne w zapaleniu nerek.Nerkawewn. 2008;73:5-7.
9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, et al. Receptor limfotoksyny jest potencjalnym celem terapeutycznym w zapaleniu nerek.Nerkawewn. 2016;89:113-126.
10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. Nacieki CD20-dodatnie w błoniastym kłębuszkowym zapaleniu nerek u ludzi. J Nefrol . 2005;18:328-333.
11. Brix SR, Noriega M, Herden EM i in. Organizacja nacieków limfocytarnych w kłębuszkowym zapaleniu nerek związanym z ANCA. Histopatologia. 2018;72:1093-1101.
12. Pei G, Zeng R, Han M i in. Naciek śródmiąższowy nerki i neogeneza trzeciorzędowych narządów limfatycznych w nefropatii IgA. CJASN. 2014;9:255-264.
13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B czynnik aktywujący komórki (BAFF) jest wymagany do rozwoju wewnątrznerkowych trzeciorzędowych narządów limfatycznych w eksperymentalnym przeszczepie nerki u szczurów. IJMS. 2020;21:8045.
14. Steinmetz OM, Lange-Hüsken F, Turner J-E, et al. Rytuksymab usuwa wewnątrznerkowe skupiska komórek B u pacjentów z odrzuceniem allogenicznego przeszczepu naczyń nerkowych. Przeszczep. 2007;84:842-850.
15. Kreimann K, Jang M-S, Rong S i in. Uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne wyzwala uwalnianie CXCL13 i rekrutację komórek B po allogenicznymnerkaprzeszczep. Przód Immunol. 2020;11:1204.
16. Cippà PE, Liu J, Sun B i in. Późne działanie limfocytów B w dysfunkcjonalnej naprawie tkanek ponerkauraz i przeszczep. Społeczność Nat. 2019;10:1157.
17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, et al. Etapy rozwoju trzeciorzędowej tkanki limfatycznej odzwierciedlają miejscowe uszkodzenia i stany zapalne w nerkach myszy i człowieka. Nerka wewn. 2020;98:448-463.
18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC i in., Uczestnicy konferencji. Postępowanie i leczenie chorób kłębuszków nerkowych (część 1): wnioski znerkachoroba: poprawa globalnych wyników (KDIGO) Konferencja Kontrowersje. Nerki Int.2019;95:268‐280.
19. Trivin-Avillach C, Beck LH. Postępowanie w nefropatii błoniastej po MENTOR. Clin J Am Soc Nefrol. 2020;15:415-417.
20. Rojas-Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Leczenie idiopatycznej nefropatii błoniastej u dorosłych: cyklofosfamid KDIGO i cyklosporyna A wygasły, nową normą jest rituximab. Clin Kidney J. 2019;12(5):629-638.
21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ i in. Rytuksymab lub cyklosporyna w leczeniu nefropatii błoniastej. N Engl J Med. 2019;381:36-46.
22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, et al. Rytuksymab w ciężkiej nefropatii błoniastej: 6-miesięczne badanie z przedłużoną obserwacją. JASN. 2017;28:348-358.
23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Przeżycie limfocytów B w przeszczepionych narządach limfoidalnych trzeciorzędowych po leczeniu rytuksymabem. Przeszczep. 2008;85:1648-1653.
24. Chang A, Henderson SG, Brandt D i in. In situ odpowiedzi immunologiczne zależne od komórek B i zapalenie cewkowo-śródmiąższowe w ludzkim toczniowym zapaleniu nerek. J Immunol 2011;186:1849-1860.
25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, CKG-EPI Investigators. Szacowanie szybkości filtracji kłębuszkowej z poziomu kreatyniny w surowicy i cystatyny C. N Engl J Med. 2012;367:20-29.
26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN, et al. Szlaki metaboliczne i immunometabolizm rzadkonerkachoroby. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226-1233.
27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA i in. QuPath: oprogramowanie typu open source do cyfrowej analizy obrazu patologii. Sci Rep.2017;7:16878.
28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. Rytuksymab w idiopatycznej nefropatii błoniastej. JASN. 2012;23:1416-1425.
29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB i in., Mayo NephrologyCollaborative Group. Terapia rytuksymabem w idiopatycznej nefropatii błoniastej: badanie 2-letnie. CJASN. 2010; 5:2188-2198.
30. Wang X, Cui Z, Zhang Y-M i in. Rytuksymab w niereagującej idiopatycznej nefropatii błoniastej w kohorcie chińskiej. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2018;33(9):1558-1563.
31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Nefropatia błoniasta: pilotażowe badanie nowego schematu leczenia łączącego cyklosporynę i rytuksymab. Kidney Int Rep. 2016; 1:73‐84.
32. Fernández-Juárez G, Rojas-Rivera J, van de Logt A-E i wsp. Badanie STARMEN wskazuje, że naprzemienne leczenie kortykosteroidami i cyklofosfamidem jest lepsze niż sekwencyjne leczenie takrolimusem i rytuksymabem w pierwotnej nefropatii błoniastej. Nerka wewn. 2021; 99:986-998.
33. Crickx E, Weill J-C, Reynaud C-A, Mahévas M. Deplecja komórek B za pośrednictwem anty-CD20 w chorobach autoimmunologicznych: sukcesy, porażki i perspektywy na przyszłość. Nerka wewn. 2020;97:885-893.
34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F i in. Leczenie rytuksymabem w idiopatycznej nefropatii błoniastej. Clin Kidney J. 2016;9:788-793.
35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, et al. Terapia małymi dawkami rytuksymabu w opornej idiopatycznej nefropatii błoniastej: doświadczenie jednoośrodkowe. Clin Kidney J. 2018;11:337-341.
36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Pierwotna nefropatia błoniasta: kompleksowy przegląd i perspektywa historyczna.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23-31.
37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH i in. Wyniki kliniczne i efekty leczenia u starszych pacjentów z idiopatyczną nefropatią błoniastą. Koreański J Intern Med. 2019;34:1091-1099.
38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B i in. Miano przeciwciał przeciwko receptorowi a2 przeciwko fosfolipazie pozwala przewidzieć wynik nefropatii błoniastej po rytuksymabie. J Am Soc Nefrol. 2015;26:2545-2558.
39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, et al. Rituksymab w małych dawkach jest mało skuteczny u pacjentów z pierwotną nefropatią błoniastą. Przeszczep tarczy nefrolowej. 2016:gfw251.
40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Nefrotoksyczność inhibitora kalcyneuryny. Clin J Am Soc Nefrol. 2009;4:481-508.
41. Kopp JB, Klotman PE. Komórkowe i molekularne mechanizmy nefrotoksyczności cyklosporyny. J Am Soc Nefrol. 1990; 1:162-179.
42. Docherty M-H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA. Starzenie się komórek w nerkach. JASN. 2019;30:726-736.
43. Glassock RJ, zasada AD. Starzenie się i nerki: anatomia, fizjologia i konsekwencje dla definicji przewlekłejnerkachoroba. Nefron. 2016;134(1):25-29.
44. Schmitt R, Melk A. Molekularne mechanizmy starzenia się nerek.Kidney Int. 2017;92:569-579.
45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Przyspieszona ekspresja inhibitora cyklu komórkowego związanego ze starzeniem się p16INK4A w nerkach z chorobą kłębuszków nerkowych. Nerka wewn. 2007;71:218-226.
46. Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rytuksymab w steroidozależnym lub często nawracającym idiopatycznym zespole nerczycowym. JASN. 2014;25:850-863.
