Długoterminowa, podłużna obserwacja kohorty AD-HIES: wpływ wczesnej diagnozy i zapisania się do ośrodków IPINet na historię naturalną zespołu Joba

Abstrakcyjny

Zespół Joba, czyli autosomalny dominujący zespół hiperimmunoglobuliny E (AD-HIES, STAT3-dominujący ujemny), to rzadkie wrodzone zaburzenie odporności (IEI) z zajęciem wielu narządów i długotrwałymi uszkodzeniami poinfekcyjnymi. Rejestry podłużne mają pierwszorzędne znaczenie w poszerzaniu naszej wiedzy na temat historii naturalnej i leczeniu tych rzadkich zaburzeń. Celem tego badania było opisanie historii naturalnej 30 włoskich pacjentów z AD-HIES zarejestrowanej we włoskiej sieci rejestru pierwotnych niedoborów odporności (IPINet). Badanie to pokazuje częstość występowania objawów występujących w momencie rozpoznania w porównaniu z objawami, które wystąpiły podczas obserwacji w ośrodku referencyjnym IEI. Średni czas opóźnienia rozpoznania wyniósł 13,7 lat, natomiast wiek zachorowania – 13,7 lat<12 months in 66.7% of patients. Respiratory complications, namely bronchiectasis, and pneumatoceles, were present at diagnosis in 46.7% and 43.3% of patients, respectively. Antimicrobial prophylaxis resulted in a decrease in the incidence of pneumonia from 76.7% to 46.7%. At the time of diagnosis, skin involvement was present in 93.3% of the patients, including eczema (80.8%) and abscesses (66.7%). At the time of follow-up, under therapy, the prevalence of complications decreased: eczema and skin abscesses reduced to 63.3% and 56.7%, respectively. Antifungal prophylaxis decreased the incidence of mucocutaneous candidiasis from 70% to 56.7%. During the SARS-CoV-2 pandemic, seven patients developed COVID-19. Survival analyses showed that 27 out of 30 patients survived, while three patients died at the ages of 28, 39, and 46 years as a consequence of lung bleeding, lymphoma, and sepsis, respectively. Analysis of a cumulative follow-up period of 278.7 patient years showed that early diagnosis, adequate management at expertise centers for IEI, prophylactic antibiotics, and antifungal therapy improve outcomes and can positively influence the life expectancy of patients.

Korzyści z cistanche tubulosa-wzmocnić układ odpornościowy

Słowa kluczowe

AD-HIES, zespół Joba, niedobór odporności, wrodzone wady odporności, STAT3, pneumatocele, zakażenia gronkowcowe, kandydoza błon śluzowych i skóry, COVID-19

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Wstęp

Autosomalny dominujący zespół hiperimmunoglobuliny E (IgE) (AD-HIES) to złożony, rzadki wrodzony błąd odporności (IEI), występujący rocznie z częstotliwością około jednego na milion populacji [1]. AD-HIES STAT3-Dominujący wynik ujemny (DN) jest chorobą wieloukładową, mającą zarówno cechy immunologiczne, jak i nieimmunologiczne, wyróżniającą się badaniem klinicznym dotyczącym egzemy, nawracających gronkowcowych infekcji skóry i płuc oraz podwyższonego poziomu IgE w surowicy ( powyżej 2000 UI/ml) w wyniku mutacji utraty funkcji (LOF) w genie przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT3) [2]. Zaburzenie to zostało po raz pierwszy opisane przez Davisa i wsp. w 1966 roku i nazwano go zespołem Hioba [3], ponieważ ból i rany związane z AD-HIES przypominały im wysycające rany i krosty skóry, których doświadczał biblijny Hiob (Job 2:7). Sześć lat później Buckley i in. opisali podobną chorobę z nawracającymi infekcjami, ciężkim zapaleniem skóry, podwyższonym poziomem IgE w surowicy i charakterystycznymi rysami twarzy i nazwali ją „zespołem Buckleya” [4]. Dwa lata później, po zidentyfikowaniu podwyższonego poziomu IgE, Hill zaproponował kontrowersyjną nazwę „zespół hiper-IgE” (HIES) [5]. Obecnie termin AD-HIES (OMIM #147060) opisuje pacjentów, u których podczas infekcji i innych objawów wieloukładowych innych niż niedobór odporności występuje niski poziom markerów stanu zapalnego. W 1999 Grimbacher i in. zbadali 70 z krewnych 30 pacjentów z HIES i opisali zaburzenie wieloukładowe z dziedziczeniem AD w jednym miejscu [6]. W 2007 roku Meneghishi i in. zidentyfikowali przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji-3 (STAT3) jako gen powodujący chorobę AD-HIES z powodu dominujących negatywnych mutacji w domenie wiążącej DNA [2, 7]. Białko STAT3 jest dalszym efektorem cytokin indukcyjnych pomocniczych T 17 (T17), w tym interleukiny (IL)-6, IL-12 i IL-23 i jest niezbędne do różnicowania Komórki T17, które są ważne w eliminacji pozakomórkowych grzybów i bakterii poprzez produkcję cytokin, takich jak IL-17 i IL-22. Mutacja w tym genie może powodować słabą aktywację komórek T17 i w konsekwencji wadliwe reakcje zapalne przeciwko patogenom [8–10] oraz brak krążących komórek B pamięci [11, 12]. Zrozumienie szlaków molekularnych AD-HIES mogłoby wyjaśnić wysoką częstość występowania zakażeń wywołanych przez gatunki Staphylococcus i Candida charakterystyczne dla tej choroby [13]. Nowe spostrzeżenia na temat szlaku STAT3 mogą pogłębić naszą wiedzę na temat lepszego leczenia pacjentów z AD-HIES. Ostatnio donoszono o fenokopii AD-HIES (autosomalny recesywny niedobór ZNF341, częściowy niedobór wspólnego łańcucha receptora gp130 kodowanego przez IL6ST i mutacje w ERBB2IP) [14–16]. W oparciu o rozszerzony fenotyp choroby opracowano system punktacji poprawiający diagnozę kliniczną, zwany skalą NIH HIES [17]. Zmodyfikowana skala opracowana w 2010 roku pozwala przewidzieć prawdopodobieństwo, że u osoby z wysokim poziomem IgE w surowicy będzie mutacja w genie STAT3 [8]. Konwencjonalne metody leczenia obejmują profilaktykę przeciwdrobnoustrojową i terapie mające na celu kontrolę nawrotów i ciężkości infekcji, natomiast badane są nowe strategie leczenia, takie jak przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko objawom alergicznym i przeszczep szpiku kostnego [1]. Doniesiono o kilku krajowych lub międzynarodowych analizach pacjentów z AD-HIES, badających defekty molekularne i komórkowe, w tym 60 pacjentów z Francji [18], 85 pacjentów z USA [19], dwie chińskie kohorty liczące 17 i 20 pacjentów [20, 21] , 19 Irańczyków [22] i 103 pacjentów z Indii (27 potwierdzonych genetycznie) [23]. W artykule opisano historię podłużną i naturalną 30 genetycznie potwierdzonych włoskich pacjentów z AD-HIES STAT3-DN zarejestrowanych w rejestrze włoskich pierwotnych sieciowych niedoborów odporności (IPINet), dostarczając danych klinicznych, które uzupełniają wiedzę kliniczną w tej dziedzinie . Badanie podkreśla znaczenie rejestru IEI dla długoterminowego gromadzenia danych na temat AD-HIES i poprawy stanu pacjentów objętych opieką w ośrodku referencyjnym.

pacjenci i metody

Rejestr IPINet

The IPINet Registry, built-in 1999 [24], collects all the "historical" patients who have been cared for since 1970 even before their rare disorder had been genetically identified. Patients are entered directly by attending physicians in an online electronic database that runs a dedicated server managed by the Interuniversity Computing Centre (CINECA; https://www.cineca.it/en/ progetti/aieop) [25]. All enrolled patients were diagnosed with AD-HIES according to the 2014 protocol by the IPINet group of the Italian Association of Pediatric Haematology Oncology (AIEOP) [26], where definitions, signs, symptoms, diagnostic, and inclusion criteria have been extensively reported. Patients aged>W tym badaniu osoby w wieku 18 lat uważa się za osoby dorosłe. Wszyscy pacjenci podpisali formularz świadomej zgody. Lokalna komisja etyczna zatwierdziła badanie protokołu rejestru.

Analiza mutacji

Pacjentów analizowano pod kątem mutacji STAT3 za pomocą sekwencjonowania Sangera lub NGS. Próbki krwi wysłano do laboratorium referencyjnego IPINet w Instytucie Medycyny Molekularnej Angelo Nocivelli w Brescii we Włoszech. U jednego pacjenta zdiagnozowano na Uniwersytecie w Pawii [27]. Sześciu pacjentów zakwalifikowano do UCL College w Londynie. Pacjenci ci włączyli się do międzynarodowej kohorty, która umożliwiła identyfikację genu powodującego chorobę STAT3 [8]. Wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę na analizę genetyczną i otrzymali poradę genetyczną.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Analiza statystyczna

Cechy kliniczne i dane laboratoryjne każdego pacjenta zbierano w ujęciu podłużnym od urodzenia do 2019 lat (lub śmierci). Wszystkie testy statystyczne były dwustronne i obliczone przy użyciu programu IBM SPSS Statistics 22.0 (IBM, Nowy Jork, NY).

Wyniki

Demografia

W 2019 dziewięciu z 62 ośrodków IPINet włączono 30 włoskich pacjentów (17 mężczyzn i 13 kobiet) z AD-HIES, co stanowi 0,089% z wszystkich 3352 pacjentów w rejestrze IPINet, co potwierdza że AD-HIES jest bardzo rzadkim IEI [24]. Kohorta obejmuje także ośmiu „historycznych” pacjentów, których obserwowano przez kilka lat przed rozpoczęciem rejestracji. Dwudziestu włoskich pacjentów to dorośli, a dziesięciu to dzieci. Według wieku pacjentów podczas ostatniego spotkania w 2019 r. średni wiek w kohorcie wyniósł 24,7 lat (SD±14,2 lat; mediana 23,6; zakres od 3,2 do 49,2). Średni wiek wystąpienia objawów wynosił 12 miesięcy (mediana 4 miesiące; zakres 0–6,1 lat), a u 66,7% pacjentów objawy wystąpiły przed pierwszym rokiem życia. Średni wiek w chwili rozpoznania klinicznego wynosił 16,6 ± 13,9 lat (mediana 12,1; zakres od 4 miesięcy do 45,8 lat). Opóźnienie diagnostyczne obliczono jako czas, jaki upłynął od pojawienia się pierwszego objawu do daty rozpoznania genetycznego lub klinicznego (ryc. 1). Jeżeli dostępne były obie daty, przyjęto datę najwcześniejszą. Średni czas opóźnienia rozpoznania wyniósł 13,7±13,2 lat (mediana 10,1; zakres od 4 miesięcy do 44,8 lat), przy czym u ośmiu pacjentów diagnozę przeprowadzono w trzeciej lub czwartej dekadzie życia (ryc. 1). Czas obserwacji, liczony od momentu wystąpienia objawów do 2019 r., wyniósł 721,1 lat dla całej kohorty, przy średnim okresie obserwacji po rozpoznaniu wynoszącym 9,3±7,9 lat/pacjenta (mediana czasu obserwacji 6,7; zakres, 2 miesięcy do 36,6 lat) i skumulowany okres obserwacji wynoszący 278,7 lat dla wszystkich 30 pacjentów.

Przetrwanie

W 2019 r. zgłoszono, że 27 pacjentów (90%) przeżyło, a trzech zmarło (10%). Jeden pacjent zmarł z powodu masywnego krwotoku płucnego w wieku 28 lat z powodu erozji żyły oskrzelowej w kontekście ciężkiego rozstrzenia oskrzeli po 17 latach obserwacji. Kolejna pacjentka zmarła w wieku 39 lat, zaledwie 3 lata od rozpoznania AD-HIES i przyjęcia do ośrodka, z powodu współistniejącej progresji chłoniaka i wtórnego raka głowy i szyi. Trzeci pacjent zmarł w wieku 46 lat z powodu niekontrolowanej ciężkiej sepsy, z pośmiertnym rozpoznaniem AD-HIES, co potwierdzono analizą genetyczną. U obu tych ostatnich pacjentów rozpoznano AD-HIES po rozpoznaniu ich dzieci. U tych pacjentów występował „pełny fenotyp AD-HIES”: typowe rysy twarzy, ciężkie nawracające infekcje, przewlekły, ciężki, nieuleczalny wyprysk i ropnie skórne.

Ryc. 1 Wiek całej kohorty AD-HIES w chwili wystąpienia choroby, rozpoznanie i czas obserwacji. Wykres słupkowy przedstawia wiek pacjentów w 2019 r. Trzy części słupków składają się z wieku wystąpienia choroby (czarny), czasu opóźnienia diagnostycznego (jasnoszary) i czasu obserwacji (ciemnoszary). Symbol „Ŧ” identyfikuje trzech zmarłych pacjentów

Mutacje STAT3

Twenty-nine of the 30 patients underwent genetic analysis of STAT3. The remaining patient died before STAT3 genetic testing became available, but her diagnosis was based on the clinical presentations (typical facial features, high palate, dysodontiasis, recurrent abscesses, recurrent severe pulmonary infections, very large pneumatoceles, necrotizing cellulitis, chronic dermatitis, onychomycosis, and very high serum IgE levels), and an NIH score>70. Jedenaście przypadków (36,7%) miało charakter rodzinny (w tym 5 spokrewnionych), żaden nie był pokrewny, pozostałe sporadyczne. Wszystkie zidentyfikowane mutacje były zmiany sensu, z wyjątkiem delecji (V463del) i dominującej negatywnej heterozygotycznej mutacji LOF STAT3 [28], która spowodowała zmiany w białkach, jak szczegółowo przedstawiono na ryc. 2 i tabeli 1. Dwie wcześniej zgłoszone mutacje STAT3 (R382W i V637M) zidentyfikowano odpowiednio u pięciu i siedmiu pacjentów. Wariant P639L STAT3 wykryto u dwóch pacjentów tego samego rodzaju, u których występował typowy fenotyp kliniczny AD-HIES. Ojciec zmarł na chłoniaka nieziarniczego trzy lata po rozpoznaniu AD-HIES. Asano i in. opisali patogenne mutacje w tej samej reszcie (P639) [28]. Odmianę M660A STAT3 zidentyfikowano u pacjenta z noworodkową wysypką skórną i egzemą, infekcjami i typowymi nieprawidłowościami twarzy, a znane mutacje w tej samej reszcie (M660) uznano za patogenne [28, 29]. Warianty Te STAT3 zidentyfikowane w tej kohorcie zostały wcześniej ocenione pod kątem aktywności biologicznej przez naszą grupę i innych autorów, co ujawniło, że działają one w sposób dominująco-negatywny (tabela 1) [28, 29].

Ryc. 2 Cała kohorta AD-HIES: mutacje zidentyfikowane w genie STAT3

Tabela 1 Zidentyfikowane warianty STAT3

Dane laboratoryjne w chwili rozpoznania

W chwili rozpoznania poziom IgE w surowicy wahał się od 961 do 54 805 kU/ml, przy medianie poziomu powyżej 5000 kU/ml (średnia 10 253,2 kU/ml; SD±13 225,03). Mediana bezwzględnej liczby eozynofili we krwi wyniosła 438,9 komórek/µl w zakresie od 128 do 18 543 komórek/µl (średnia 1537 komórek/µl; SD±3587,7). U dwóch pacjentów z niedoborem IgG2 poziom IgG w surowicy był niższy niż dwa odchylenia standardowe. U jednego pacjenta stwierdzono selektywny niedobór IgA.

Objawy kliniczne na początku, rozpoznanie i obserwacja Na początku choroby (ryc. 3)

Wywiad pacjenta był niezwykły i dotyczył zajęcia skóry u 93,3% (28/30). Noworodkowa wysypka skórna była pierwszym objawem klinicznym u 50% (15/30) pacjentów, a u 61,5% (16/26) wystąpiła ciężka egzema. Na początku choroby u 96,7% pacjentów (29/30) wystąpiła co najmniej jedna infekcja, z czego 60% wystąpiło przed 30. miesiącem życia. Nawracające zapalenie ucha i zatok występowało odpowiednio u 46,7% (14/30) i 30% (9/30) pacjentów. Zapalenie kości i szpiku (2/30) i posocznica (2/30) występowały na początku choroby u 6,7% pacjentów.

W momencie rozpoznania choroby (ryc. 3)

Persistent eczema was reported in 80.8% (21/26) of the patients at diagnosis. Of these, 66.7% (20/30) had a medical history of skin abscesses. Pyodermitis was reported at diagnosis in 33.3% of the patients (10/30). Post-infective pneumatoceles were observed in 43.3% (13/30) and bronchiectasis in 46.7% (14/30) of the patients due to severe pulmonary involvement. Invasive pulmonary fungal infection was found in 13.3% (4/30) of the patients. Before diagnosis, a patient had a pulmonary Staphylococcus abscess that required lobectomy at 1 year of age, another had a kidney abscess at 8 years of age, and a third had a rectal abscess during the neonatal period. The "characteristic face" was the most commonly observed skeletal sign, recognized in 83.3% of the patients. Retained primary teeth were the second most frequently observed (56.7%, 17/30), while a high palate was found in 50% (15/30) of the patients. Scoliosis was diagnosed in 33.3% (10/30) of the patients. Hyper-extensive joints were recognized in 30% (9/30), and another 30% (9/30) experienced bone fractures (only two patients had both hyper-extensive joints and fractures). Osteoporosis was identified in four adults at the time of AD-HIES diagnosis. Allergic manifestations were reported in several patients: two (6.7%) presented with food allergies and two (6.7%) had allergic asthma. One patient had a history of anaphylactic shock (a patient with a STAT3 mutation in the linker domain) [27]. Under suspicion of allergic manifestations, 13 patients (43.3%) underwent both blood allergen-specific IgE and cutaneous prick tests. The RAST results were positive in 11 patients, ranging between 30 and 100% for the allergens tested (six patients>90%). Testy punktowe odpowiednich alergenów dały wynik pozytywny tylko u czterech pacjentów: u trzech pacjentów u 10% i u jednego u 40%.

Podczas obserwacji (przebieg kliniczny, leczenie i procedury) (ryc. 3)

Podczas ostatniej obserwacji częstość występowania infekcyjnego zajęcia dróg oddechowych wynosiła 56,7%. Wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu ostrych infekcji lub powikłań na podstawie badań mikrobiologicznych, stosując odpowiednie, zalecane antybiotyki lub leki przeciwgrzybicze [26]. Po postawieniu diagnozy, ze względu na charakterystyczne dla tej choroby nawracające zakażenia, u 70% (21/30) chorych włączono przewlekłą profilaktykę (miejscową lub ogólnoustrojową). Profilaktykę antybiotykową zastosowano u 21 pacjentów, w tym 18 pacjentów leczonych trimetoprimem sulfametoksazolem i 2 pacjentami leczonymi amoksycyliną z klawulanianem. Pozostałemu pacjentowi w profilaktyce rozstrzeni oskrzeli podano azytromycynę. (patrz plik dodatkowy 1: tabela S1). W okresie obserwacji ogólnej liczba pacjentów z zlokalizowanymi ropniami skórnymi zmniejszyła się z 76,7% do 56,7% (ryc. 3), a odsetek pacjentów z zapaleniem płuc spadł z 76,7% do 46,7%, szczególnie jeśli pacjent dobrze przestrzegał zaleceń z długoterminową terapią i regularną obserwacją. Podczas ostatniej wizyty kontrolnej u kolejnych dwóch pacjentów stwierdzono poinfekcyjne rozstrzenie oskrzeli, a u kolejnego pacjenta pomimo profilaktyki antybiotykowej rozwinęła się odma płucna (ryc. 3). Krwotok płucny wystąpił u dwóch pacjentów z ciężką poinfekcyjną miąższową chorobą płuc, która u jednego z pacjentów zakończyła się śmiercią. Zakażenie płuc wywołane przez Aspergillus fumigatus wystąpiło po rozpoznaniu u czterech pacjentów, z których jeden miał aspergilloma.

Ryc. 3 Oznaki i objawy na początku, rozpoznanie i obserwacja. Wykres słupkowy pokazuje częstość występowania (%) objawów przedmiotowych i podmiotowych na początku, rozpoznaniu i obserwacji w całej kohorcie

Profilaktykę przeciwgrzybiczą włączono u 12 chorych z powodu nawracających inwazyjnych zakażeń grzybiczych (Aspergillus fumigatus); sześciu pacjentów leczono flukonazolem, czterech itrakonazolem, a pozostałych dwóch worykonazolem. U 15 pacjentów z powodu egzemy wdrożono przewlekłe terapie miejscowe, pozostałych leczono jedynie na żądanie. W okresie obserwacji liczba pacjentów z utrzymującym się przez całe życie ciężkim i bardzo swędzącym wypryskiem wymagającym przewlekłego leczenia przeciwhistaminowego zmniejszyła się z 16 do 8. Częstość występowania kandydozy błon śluzowych i grzybicy paznokci zmniejszyła się w okresie obserwacji odpowiednio z 70 do 56,7% (17/30) i 56,7 do 40% (12/30). W okresie obserwacji zaobserwowano kilka epizodów głębokich infekcji; u jednego pacjenta wystąpił nawracający ropień prostaty związany z nawracającym bakteryjnym zapaleniem dróg żółciowych i zapaleniem kości i szpiku. U innego pacjenta wystąpiły ropnie wątroby i trzustki. U dwóch pacjentek występowały nawracające ropnie piersi, a u jednej pacjentki nawracające zapalenie wyrostka sutkowatego. Infekcje i powikłania zębów były częste w tej kohorcie i, jak wcześniej informowano, skutkowały poważnymi skutkami [30]. Objawy zajęcia układu kostnego, takie jak typowe rysy twarzy, rozpoznano u 86,7% (26/30) pacjentów, skoliozę rozpoznano u 43,3%, a hiperrozszerzone stawy obserwowano po okresie dojrzewania. Wśród dorosłych pacjentów u 50% (10/20) rozwinęła się osteoporoza (zidentyfikowana metodą DXA), która stała się klinicznie widoczna po 30. roku życia. W rejestrze nie gromadzono szczegółowych danych dotyczących płodności. Zarejestrowaliśmy jednak siedmiu dorosłych pacjentów, trzy kobiety i czterech mężczyzn, w tym dziewięcioro dzieci, z których sześcioro było dotkniętych chorobą, a troje było zdrowych. Ciążę obserwowano prospektywnie. U jednej pacjentki, u której wystąpiły nawracające ropnie piersi, wystąpiły one również w czasie ciąży. Po porodzie naturalnym przerwano karmienie piersią z powodu nawracających ropni piersi. Po 6 miesiącach u pacjentki rozwinął się rak piersi i poddano ją mastektomii oraz terapii hormonalnej. U 13,3% (4/30) pacjentów rozpoznano nowotwór złośliwy. U dwóch pacjentów rozwinął się chłoniak nieziarniczy, który został zdiagnozowany w momencie postawienia diagnozy. Jedna pacjentka miała raka piersi (jak wspomniano powyżej). U jednego pacjenta stwierdzono nowotwór neuroendokrynny błony śluzowej żołądka. Szczepionkę przeciw pneumokokom podano po rozpoznaniu u 8/30 (26,7%) chorych, w tym dwóch dorosłych, bez żadnych działań niepożądanych. U pacjentów z grupy drzew, u których nie wystąpiła odpowiedź przeciwciał na jedno lub więcej szczepień oraz na jedno z niskim mianem IgG2, rozpoczęto terapię zastępczą immunoglobulinami. Wielu pacjentów zgłaszało zabiegi chirurgiczne, w tym chirurgiczne ekstrakcje zębów, drenaż ropni skórnych lub innych miejsc, a także biopsje przewodu pokarmowego, węzłów chłonnych, wątroby i płuc. Głównym zabiegiem chirurgicznym zaobserwowanym u czterech pacjentów była lobektomia, w tym u dwóch pacjentów lobektomię wykonano dwukrotnie. Wskazaniem do lobektomii było rozpoznanie ropni płuc u dwóch chorych i dużych odmy płuc u pozostałych dwóch, w tym jednego powikłanego aspergilloma, o którym już wcześniej informowaliśmy [31]. W latach po lobektomii jeden pacjent przeszedł hemikolektomię z powodu ropni, a drugi cholecystektomię i prostatektomię z powodu przewlekłego zapalenia dróg żółciowych i nawracającego zapalenia gruczołu krokowego. U jednego pacjenta wykonano mastoidektomię. Inny pacjent przeszedł nefrektomię w dzieciństwie z powodu ropnia nerki, w momencie rozpoznania w wieku 20 lat stwierdzono niewydolność nerek i 2 lata później wymagał przewlekłej hemodializy.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Choroba Covid-19

Podczas redagowania tego artykułu infekcja SARS-CoV-2 spowodowała chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19), a pandemia wystąpiła i miała ogromny wpływ we Włoszech. Spośród 27 pacjentów, którzy przeżyli, dwoje dzieci i pięciu dorosłych pacjentów (w wieku<40 years) were infected with SARS-CoV-2. The two children were not previously vaccinated; one contracted COVID-19 in November 2021 and was treated with the monoclonal antibody banlavimib+etesevimab and became negative after 28 days; the second was infected in January 2022 and was completely asymptomatic and negative after ten days without any specific treatment. Of the five adults who contracted COVID-19, one was infected in October 2020 and did not require hospital admission or treatment; another who was infected in March 2021 required ventilation in the intensive care unit because of underlying severe chronic parenchymal lung damage. He received remdesevir and two doses of hyperimmune plasma, which resulted in slow improvement. He tested negative after 12 weeks, but he developed several multidrug-resistant bacterial lung infections and was only discharged after 14 weeks, with oxygen therapy to be continued at home. Tree more adults were infected in January 2022. All patients had mild disease; two were treated with sotrovimab and one with casirivimab+imdevimab. They recovered within one week. The adult patients were vaccinated against SARS-CoV-2 with BNT162b2, all without complications and with antibody responses similar to those reported for healthy subjects [unpublished data].

Dyskusja

Manuskrypt ten służy jako przegląd historii naturalnej 30 pacjentów z potwierdzonymi negatywnymi mutacjami dominującymi AD-HIES STAT3 we włoskim rejestrze, przy łącznym czasie obserwacji wynoszącym 721,1 pacjentolat (od początku choroby). Stanowi rozwinięcie danych STAT3 przedstawionych w poprzedniej publikacji, która uwzględnia całą grupę pacjentów z HIES z Rejestru IPINet [32]. Badanie to dokumentuje skumulowany okres obserwacji wynoszący 278,7 pacjentolat od postawienia diagnozy, co jest jednym z najdłuższych odnotowanych do tej pory [18, 19], co pozwala nam opisać i lepiej zrozumieć historię naturalną tej intrygującej i rzadkiej choroby. Obecnie zgłoszono 150 wariantów STAT3 u pacjentów z HIES. W jednym z naszych poprzednich badań scharakteryzowaliśmy funkcjonalnie kilka mutacji STAT3 zidentyfikowanych w tej kohorcie [29]. U pacjentów z mutacjami w domenie SH2 (V637M) zaobserwowaliśmy wyraźne zmniejszenie fosforylacji STAT3 w porównaniu ze zdrowymi kontrolami oraz nieprawidłową aktywność wiązania DNA. Zaobserwowaliśmy głęboki brak równowagi cytokin, szczególnie w przypadku upośledzenia sygnalizacji IL-10. W rzeczywistości ekspresja cząsteczek przeciwzapalnych, takich jak SOCS3, IL-1ra i CXCL8 była zmniejszona, a nieprawidłowe dojrzewanie komórek dendrytycznych pochodzących z IL-10-może być przyczyną zwiększonego wytwarzania pro- cytokiny zapalne. Kompleksowe badanie przeprowadzone przez Asano i in. (2021) scharakteryzowali genetycznie warianty STAT3 w HIES. Obejmowało wszystkie warianty znalezione u pacjentów naszej kohorty. Ustalili, że patogenne mechanizmy heterozygotycznych mutacji AD-HIES STAT3 mogą opierać się jedynie na negatywnej dominacji [28]. Wykazali, że 95,3% wariantów STAT3 kodowało białka STAT3 o niewielkiej aktywności lub bez niej.

Dane w tym badaniu przedstawiono poprzez analizę częstości występowania objawów w momencie postawienia diagnozy w porównaniu z okresem obserwacji, wykazując poprawę wyników po interwencji eksperta IEI. Pomimo obecności charakterystycznych cech klinicznych już w bardzo młodym wieku (u 67,7% pacjentów początek choroby wystąpił przed 12. miesiącem życia), mediana wieku w chwili rozpoznania wyniosła 12,1 lat, podobnie jak w kohorcie USIDNET (13,8 lat) [19], i około dwa razy więcej zarówno w grupie francuskiej (6,8 lat) [18], jak i chińskiej (5,8 lat) [20]. Stwierdzone w niniejszym badaniu opóźnienie diagnostyczne wyniosło 16,6 ± 13,9 lat, co jest zgodne z faktem, że większość pacjentów zgłaszających się do ośrodków referencyjnych IEI była już w wieku dorosłym. W tej kohorcie dwóch ojców zdiagnozowano dopiero po skierowaniu ich synów do ośrodka referencyjnego IEI. Choć obaj prezentowali typowy fenotyp, przeszli wiele infekcji i przeszli wiele badań lekarskich, wcześniej nie postawiono diagnozy i w krótkim czasie po przybyciu do ośrodka IEI zmarli. Jest to frustrujące, ponieważ pierwszą pacjentkę w tej kohorcie zdiagnozowano w wieku 10 lat w jednym z ośrodków IPINet w 1977 r., kilka lat po pierwszym opisie przypadku, a diagnozę oparto na typowych cechach klinicznych AD-HIES jeszcze wcześniej. identyfikacja genu wywołującego chorobę STAT3. Jednak lekarze pierwszego kontaktu, pediatrzy, pulmonolodzy i dermatolodzy, którzy nie są świadomi pierwotnych niedoborów odporności, często nadal nie rozpoznają patognomonicznych objawów AD-HIES (ryc. 4) i często błędnie diagnozują podwyższone IgE i egzemę jako objawy alergii lub przewlekłej pokrzywki. nawet jeśli w wywiadzie występowały nawracające infekcje, nawet tak poważne, jak ropnie skórne i odmy (ryc. 3). U chorych na AD-HIES, pomimo pozytywnych wyników RAST dla większości badanych alergenów, testy punktowe często dają wynik negatywny i nie potwierdzają alergii na pokarmy i środki wziewne. Rzeczywiście wykazano, że IgE, mimo że produkowane w większych ilościach, ma mniejsze powinowactwo do alergenów [33]. Finansowanie podwyższonych IgE w surowicy i ujemnych wyników testów punktowych poddaje w wątpliwość rozpoznawanie alergii. Jest to wskazówka dla AD-HIES: w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić dużą rozbieżność.

Jak pokazano na ryc. 5, analiza opóźnienia diagnostycznego w naszej kohorcie wykazała poprawę liczby rozpoznań po roku 2007, w którym zidentyfikowano gen odpowiedzialny za wywoływanie AD-HIES, szczególnie wśród dorosłych, u których nie zdiagnozowano klinicznie w dzieciństwie. Zrozumienie genetyki choroby ułatwiło także rozpoznanie choroby przed ukończeniem 5. roku życia u wielu dzieci, zmniejszając opóźnienia w diagnozie. Obraz kliniczny pacjentów i wyniki tego badania przypominają te z innych zgłoszonych kohort AD-HIES [18–23]. Jednakże zaobserwowaliśmy znaczną zmienność kliniczną u osób z tą samą heterozygotyczną mutacją STAT3, w tym między osobami z tej samej rodziny. Podobnie jak w pozostałych kohortach, w 50% przypadków zaobserwowano wysypkę noworodkową, uznawaną za patognomoniczną [18, 34]. Jak opisano w innym miejscu [18, 20, 22], najczęstszymi objawami na początku były egzema (86,7%) i infekcje (76,7%), takie jak nawracające ropnie skórne, zapalenie płuc i mukokandydoza. Uważa się, że głównymi czynnikami wpływającymi na rokowanie u tych pacjentów są choroba płuc i jej powikłania. Podobnie jak w kohorcie USIDNET [19], u 76,7% naszych pacjentów w momencie rozpoznania odnotowano co najmniej jedno historyczne wystąpienie zapalenia płuc. Odsetek pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli (46,7%) lub odma (43,3%) w momencie rozpoznania był wyższy niż w kohorcie USIDNET [19], ale nie różnił się istotnie od kohorty francuskiej [18]. Dane podłużne wykazały, że odsetek pacjentów, u których w okresie obserwacji wystąpiło co najmniej jedno zapalenie płuc, spadł z 76,7% do 46,7% w wyniku profilaktyki przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej. Niezależnie od tego uszkodzenie płuc postępowało (rozstrzenie oskrzeli+6,6% i odma płucna+3,3%), a czterech pacjentów wymagało lobektomii w celu leczenia śluzówek. Długie opóźnienia diagnostyczne również przyczyniły się do uszkodzenia płuc i słabej naprawy tkanki płucnej z powodu mutacji STAT3-LOF [35].

Aktualne zalecenia dotyczące leczenia AD-HIES są w dużej mierze pomocne i obejmują ciągłą profilaktyczną antybiotykoterapię, leczenie przeciwgrzybicze i wczesne leczenie infekcji. W całej kohorcie 70% pacjentów rozpoczęło profilaktykę przeciwdrobnoustrojową w momencie rozpoznania, co jest porównywalne z wynikami w kohorcie USIDNET [19]. Wśród leczonych pacjentów 95% otrzymywało trimetoprym z sulfametoksazolem lub jego odpowiednikiem, a 57,1% stosowało profilaktykę przeciwgrzybiczą. Zaobserwowaliśmy, że liczba pacjentów otrzymujących profilaktykę przeciwgrzybiczą zwiększała się z czasem, wraz ze wzrostem odsetka pacjentów, którzy zmienili leczenie na itrakonazol i worykonazol z flukonazolu ze względu na oporność Aspergillus i Candida spp. Miejscowe leczenie egzemy w połączeniu z profilaktyką antybiotykową zmniejszyło odsetek pacjentów zarówno z ciężkim wypryskiem (-19,4%), jak i ropniami skórnymi (-20%). STAT3 odgrywa rolę w funkcjonowaniu komórek B, zarówno poprzez zmniejszenie wytwarzania przeciwciał, jak i interakcję z pomocniczymi komórkami pęcherzykowymi T. Szczególną uwagę należy zwrócić na ocenę poziomu podklas IgG w surowicy, procent przełączonej pamięci limfocytów B oraz reakcję na szczepienia przeciwko pneumokokom w momencie rozpoznania (i podczas obserwacji). Pomimo wysokiego wskaźnika uszkodzeń płuc, tylko ośmiu pacjentów otrzymało szczepionkę przeciw pneumokokom. W niedawnym raporcie USIDNET [19] szczepienia przeciw pneumokokom narażały pacjentów na ryzyko owrzodzeń skóry. Nie zaobserwowaliśmy takich działań niepożądanych u naszych pacjentów, ani u dzieci, ani u dorosłych, którzy zostali poddani szczepieniu przeciwko pneumokokom (zarówno polisacharydowym, jak i skoniugowanym). W naszej opinii i doświadczeniu szczepionka przeciw pneumokokom powinna być zdecydowanie zalecana zarówno osobom dorosłym, jak i dzieciom. Konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia działania tych szczepionek. Podczas pandemii COVID-19 w naszej kohorcie szeroko przeprowadzano szczepienia szczepionkami mRNA bez żadnych powikłań i zaobserwowano normalną odpowiedź przeciwciał.

Ryc. 4. Znaki patognomoniczne. Rycina przedstawia charakterystyczne zdarzenia u pacjentów z AD-HIES: przewlekła egzema A i B; C zimny ropień skóry klatki piersiowej; D prawa noga z martwiczym zapaleniem tkanki łącznej po zabiegu liposukcji; E pneumatocele z aspergilloma; F pneumatocele z ropniakiem; G grzybica paznokci;

Ryc. 5 Rozkład rozpoznań ze względu na rok rozpoznania i wiek pacjenta w momencie rozpoznania. Wykres przedstawia wiek pacjentów w chwili rozpoznania w powiązaniu z rokiem postawienia diagnozy. W 2007 roku zidentyfikowano gen STAT3

U pacjentów z grupy Tree rozpoczęto terapię zastępczą immunoglobulinami (Ig RT) z powodu braku odpowiedzi na szczepienie i niskiego poziomu IgG2 w surowicy. Poprzednie doniesienia zarówno kohorty USENET, jak i francuskiej wykazały, że zastosowanie Ig RT u pacjentów z AD-HIES może, jak zaobserwowaliśmy, zmniejszyć liczbę przypadków bakteryjnego zapalenia płuc [18, 19]. Jednakże w dalszym ciągu nie ma badań oceniających skuteczność regularnego stosowania Ig RT u pacjentów z AD-HIES i czy należy ufać jego bezpieczeństwu u pacjentów z hiper-IgG w surowicy, które stwierdzono u czterech dorosłych chorych na AD-HIES. HIES w tej kohorcie. Żaden z pacjentów w tej kohorcie nie przeszedł przeszczepu szpiku. Nadal istnieje wiele kontrowersji dotyczących sposobu leczenia AD-HIES [36, 37] i potrzebne są dalsze dane dotyczące kompleksowości choroby. Wydaje się, że na przeżycie pacjentów wpływają głównie trwałe i nieodwracalne powikłania związane z kilkoma infekcjami, które wystąpiły przed rozpoznaniem. U wielu pacjentów po skierowaniu pacjenta do specjalisty IEI postawiono prawidłową diagnozę i rozpoczęto terapię. Często jednak pacjenci trafiają do ośrodków IEI w wieku dorosłym i mają już wiele trwałych i nieodwracalnych powikłań. Zaobserwowana częstość powikłań związanych z wiekiem, takich jak osteoporoza i nowotwory złośliwe, była większa wraz ze wzrostem wieku pacjentów i może być związana z podstawową wadą genetyczną. Osteoporozę należy oceniać już od dzieciństwa i wdrożyć odpowiednią terapię zapobiegawczą.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

czynnikiem pozwalającym uniknąć powikłań i wydłużyć oczekiwaną długość życia, szczególnie na etapie przejściowym z ośrodków IEI dla dzieci do ośrodków dla dorosłych. Dostosowane do potrzeb narzędzie do oceny jakości życia pomogłoby ulepszyć zarządzanie pacjentami i wyniki leczenia w tym okresie przejściowym. Podsumowując, poprzez analizę podłużną od diagnozy do obserwacji, badanie to podkreśla kilka kluczowych punktów w przypadku rzadkiego zaburzenia AD-HIES, które chcielibyśmy zaproponować: należy unikać opóźnień w diagnostyce; poprawa wiedzy specjalistów spoza IEI na temat badania klinicznego AD-HIES i jego czerwonych efektów powinna być priorytetem; należy dokładnie przeanalizować wywiad chorobowy i w przypadku podejrzenia AD-HIES należy zawsze zwrócić uwagę na czynniki genetyczne; w chwili rozpoznania wszyscy pacjenci z AD-HIES powinni zostać poddani badaniom przesiewowym i leczeniu pod kątem jakichkolwiek powikłań, w szczególności powikłań płucnych; należy rozpocząć profilaktykę antybiotykową i przeciwgrzybiczą oraz miejscową terapię przewlekłego egzemy i profilaktykę mukokandydozy; należy zaproponować szczepienia, ponieważ aktualne szczepienia przeciwko pneumokokom wydają się być bezpieczne u pacjentów z HIES; Należy wykluczyć defekty limfocytów B i leczyć pacjentów, u których występuje hipogammaglobulinemia; osteoporozę należy oceniać i zapobiegać jej lub leczyć w każdym wieku; Dorosłe kobiety należy dokładnie przebadać pod kątem ropni piersi, a dorosłych mężczyzn pod kątem ropni prostaty. Niezwykle złożona historia medyczna niektórych z tych pacjentów stała się inspiracją do napisania manuskryptu, podobnie jak chęć przyczynienia się do stworzenia podstaw wspólnego międzynarodowego protokołu postępowania i leczenia tej rzadkiej choroby. Dokonano tego w celu złagodzenia cierpienia tych pacjentów, którzy często znoszą wszystko z przysłowiową „cierpliwością Hioba”.

Bibliografia

1. Tsilifs C, Freeman AF, Gennery AR. Aktualizacja zespołu hiper-IgE STAT3 i pytania bez odpowiedzi. J Clin Immunol. 2021;41(5):864–80. https://doi.org/10.1007/s10875-021-01051-1.

2. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ i in. Mutacje STAT3 w zespole hiper-IgE. N Engl J Med. 2007;357(16):1608–19. https://doi.org/10.1056/NEJMoa073687.

3. Davis SD, Schaller J., Wedgwood RJ. Syndrom Joba. Nawracające, „zimne” ropnie gronkowcowe. Lancet. 1996;1(7445):1013–5. https://doi.org/ 10.1016/s0140-6736(66)90119-x.

4. Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ. Skrajna hiperimmunoglobulinemia E i nadmierna podatność na infekcje. Pediatria. 1972;49(1):59–70.

5. Hill HR, Ochs HD, Quie PG i in. Wada chemotaksji granulocytów obojętnochłonnych w zespole Joba polegającym na nawracających „zimnych” ropniach gronkowcowych. Lancet. 1974;2(7881):617–9. https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(74)91942-4.

6. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI i in. Zespół hiper-IgE z nawracającymi infekcjami – dziedziczona autosomalnie dominująco choroba wielonarządowa. N Engl J Med. 1999;340(9):692–702. https://doi.org/10.1056/NEJM199903 043400904.

7. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S i in. Dominujące negatywne mutacje w domenie wiążącej DNA STAT3 powodują zespół hiper-IgE. Natura. 2007;448(7157):1058–62. https://doi.org/10.1038/nature06096.

8. Woellner C, Gertz EM, Schäfer AA i in. Mutacje w STAT3 i wytyczne diagnostyczne dla zespołu hiper-IgE. J Alergia Clin Immunol. 2010;125(2):424-432.e8. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2009.10.059.

9. Al-Shaikhly T, Ochs HD. Zespoły hiper-IgE: charakterystyka kliniczna i molekularna. Immunol Cell Biol. 2019;97(4):368–79. https://doi.org/10. 1111/imcb.12209.

10. Minegishi Y, Saito M. Molekularne mechanizmy nieprawidłowości immunologicznych w zespole hiper-IgE. Ann NY Acad Sci. 2011;1246:34–40. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2011.06280.x.

11. Avery DT, Deenick EK, Ma CS i in. Do ustalenia długotrwałych odpowiedzi przeciwciał u ludzi wymagana jest wewnętrzna sygnalizacja limfocytów B za pośrednictwem receptora IL-21 i STAT3. J Exp Med. 2010;207(1):155–71. https://doi.org/10. 1084/jem.20091706.

12. Avery DT, Ma CS, Bryant VL i in. STAT3 jest wymagany do indukowanego przez IL-21-wydzielania IgE z ludzkich naiwnych komórek B. Krew. 2008;112(5):1784–93. https://doi.org/10.1182/blood-2008-02-142745.

13. Maródi L, Cypowyj S, Tóth B i in. Molekularne mechanizmy odporności śluzówkowo-skórnej na gatunki Candida i Staphylococcus. J Alergia Clin Immunol. 2012;130(5):1019–27. https://doi.org/10.1016/j.jaci. 2012.09.011.

14. Béziat V, Li J, Lin JX i in. Recesywna postać zespołu hiper-IgE wynikająca z zakłócenia transkrypcji i aktywności STAT3 zależnej od ZNF341-. Sci Immunol. 2018;3(24):4956. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat4956.

15. Schwerd T, Twigg SRF, Aschenbrenner D i in. Bialleliczna mutacja w IL6ST kodującym koreceptor GP130 powoduje niedobór odporności i kraniosynostozę. J Exp Med. 2017;214(9):2547–62. https://doi.org/10. 1084/jem.20161810.

16. Lyons JJ, Liu Y, Ma CA i in. Niedobór ERBIN łączy defekty szlaków STAT3 i TGF z atopią u ludzi. J Exp Med. 2017;214(3):669–80. https://doi.org/10.1084/jem.20161435.

17. Grimbacher B, Schäfer AA, Holland SM i in. Genetyczne powiązanie zespołu hiper-IgE z chromosomem 4. Am J Hum Genet. 1999;65(3):735–44. https://doi.org/10.1086/302547.

18. Chandesris MO, Melki I, Natividad A i in. Autosomalny dominujący niedobór STAT3 i zespół hiper-IgE: cechy molekularne, komórkowe i kliniczne z francuskiego badania krajowego. Medycyna. 2012;91(4):e1–19. https://doi.org/10.1097/MD.0b013e31825f95b9.

19. Gernez Y, Freeman AF, Holland SM i in. Autosomalny dominujący zespół hiper-IgE w rejestrze USENET. J Allergy Clin Immunol Pract. 2018;6(3):996–1001. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2017.06.041.

20. Wu J, Chen J, Tian ZQ i in. Objawy kliniczne i analiza genetyczna 17 pacjentów z autosomalnie dominującym zespołem hiper-IgE w Chinach kontynentalnych: nowe raporty i przegląd literatury. J Clin Immunol. 2017;37(2):166–79. https://doi.org/10.1007/s10875-017-0369-7.

21. Xiang Q, Zhang L, Liu X i in. Autosomalny dominujący zespół hiper-IgE z jednego ośrodka w Chongqing w Chinach (2009–2018). Skanuj J Immunol. 2020;91(6):e12885. https://doi.org/10.1111/sji.12885.

22. Tavassoli M, Abolhassani H, Yazdani R i in. Pierwsza kohorta irańskich pacjentów z zespołem hiperimmunoglobuliny E: długoterminowa obserwacja i analiza genetyczna. Immunol dla alergików pediatrycznych. 2019;30(4):469–78. https://doi.org/10.1111/pai.13043.

23. Saikia B, Rawat A, Minz RW i in. Profil kliniczny zespołu hiper-IgE w Indiach. Przedni immunol. 2021;12:626593. https://doi.org/10.3389/fmmu. 2021.626593.

24. Lougaris V, Pession A, Baronio M i in. Włoski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności (Włoska Sieć Pierwotnych Niedoborów Odporności; IPINet): dwadzieścia lat doświadczenia (1999–2019). J Clin Immunol. 2020;40(7):1026–37. https://doi.org/10.1007/s10875-020-00844-0.

25. Pession A, Rondelli R. Gromadzenie i przekazywanie danych: model AIEOP. Przeszczep szpiku kostnego. 2008;41(Suppl 2):S35–8. https://doi.org/10. 1038/bmt.2008.52.

26. Pobrano z http://www.aieop.org/web/wp-content/uploads/2018/02/protocollo-HIES_maggio2014.pdf.

27. Merli P., Novara F., Montagna D. i in. Zespół hiper-IgE: anafilaksja u pacjenta z mutacją N567D STAT3. Immunol dla alergików pediatrycznych. 2014;25(5):503–5. https://doi.org/10.1111/pai.12217.

28. Asano T, Khourieh J, Zhang P i in. Ludzkie warianty STAT3 leżą u podstaw autosomalnego dominującego zespołu hiper-IgE poprzez dominację ujemną. J Exp Med. 2021;218(8): e20202592. https://doi.org/10.1084/jem.20202592.

29. Giacomelli M, Tamassia N, Moratto D i in. Mutacje domeny SH2-w STAT3 u pacjentów z zespołem hiper-IgE powodują upośledzenie funkcji IL-10. Eur J Immunol. 2011;41(10):3075–84. https://doi.org/10.1002/eji. 201141721.

30. Esposito L, Poletti L, Maspero C i in. Zespół hiper-IgE: implikacje stomatologiczne. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012;114(2):147–53. https://doi.org/10.1016/j.oooo.2012.04.005.

31. Santambrogio L, Nosotti M, Pavoni G i in. Pneumatocele powikłana grzybiczym ropniem płuc w zespole Joba. Skuteczna lobektomia za pomocą wideotorakoskopii. Scand Cardiovasc J. 1997;31(3):177–9. https://doi.org/10.3109/14017439709058091.

32. Lorenzini T, Giacomelli M, Scomodon O i in. Autosomalnie dominujący zespół hiper-IgE jest powiązany z pojawieniem się infekcji we wczesnym okresie życia i/lub wysypką u noworodków: dowody z włoskiej kohorty 61 pacjentów z podwyższonym poziomem IgE. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(6):2072–5. https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.02.012.

33. Boos AC, Hagl B, Schlesinger A i in. Atopowe zapalenie skóry, zespoły STAT3- i DOCK8-hiper-IgE różnią się pod względem wzorca uczulenia opartego na IgE. Alergia. 2014;69(7):943–53. https://doi.org/10.1111/all.12416.

34. Eberting CL, Davis J., Puck JM i in. Zapalenie skóry i wysypka noworodkowa w przebiegu zespołu hiper-IgE. Arch Dermatol. 2004;140(9):1119–25. https://doi. org/10.1001/archderm.140.9.1119.

35. Sekhsaria V, Dodd LE, Hsu AP i in. Poziomy metaloproteinazy w osoczu są rozregulowane w przetworniku sygnału i aktywatorze zespołu hiper-IgE z mutacją transkrypcji 3. J Alergia Clin Immunol. 2011;128(5):1124– 7. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2011.07.046.

36. Flinn AM, Cant A, Leahy TR i in. Strategie leczenia autosomalnego dominującego zespołu hiper-IgE i wyniki kliniczne. J Clin Immunol. 2016;36(2):107–9. https://doi.org/10.1007/s10875-015-0231-8.

37. Harrison SC, Tsilifs C, Slatter MA i in. Przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych rozwiązuje defekt odporności związany z zespołem hiper-IgE dominująco-negatywnym STAT. J Clin Immunol. 2021;41(5):934–43. https://doi.org/10.1007/s10875-021-00971-2.