Utrzymanie terapii deprywacji androgenów lub suplementacja testosteronem w leczeniu opornego na kastrację raka prostaty: oto jest pytanie

Rak gruczołu krokowego jest chorobą zależną od androgenów, a terapia deprywacji androgenów (ADT) jest podstawą leczenia pacjentów z nawrotem lub przerzutami. Biologia raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) nadal zależy od sygnalizacji receptora androgenowego (AR) poprzez amplifikację genu AR, nadekspresję i wytwarzanie wariantów niezależnych od liganda [1].

Kliknij, aby cistanche herba dla testosteronu

Oznacza to, że pacjenci z CRPC często uzyskują stałą korzyść z podawania środków hormonalnych nowej generacji (NGHA), takich jak enzalutamid, abirateron, enzalutamid i darolutamid. Jednak po przejściu na te leki znaczenie terapeutyczne celowania AR w dalszym leczeniu choroby wydaje się być nieuchwytne, ponieważ retrospektywne [2], jak również prospektywne [3] dane kliniczne pokazują, że NGHA w tym ustawieniu są słabo skuteczne, z szacowanym ogólny wskaźnik odpowiedzi 12–13 procent.

Ostatnio, w oparciu o wyniki kilku prospektywnych randomizowanych badań klinicznych, które wykazały niezwykłą skuteczność NGHA u pacjentów z HSPC, obecne stosowanie tych leków zmieniło się z CRPC na HSPC. Zmienił się więc fenotyp CRPC i NGHA nie będą już skuteczne w tym kontekście.

Podczas gdy nowsze strategie leczenia koncentrują się na celach innych niż AR (tj. inhibitorach PARP, radioligandach i immunoterapii), międzynarodowe wytyczne nadal zalecają utrzymywanie kastracyjnego poziomu testosteronu u leczonych wcześniej pacjentów z CRPC [4]. Zalecenie to opiera się jednak na wątpliwych dowodach, pochodzących z pojedynczego badania retrospektywnego, wykazującego niewielką przewagę w zakresie przeżycia całkowitego u pacjentów podtrzymujących ADT w związku z przestarzałym schematem chemioterapii [5].

Warto zauważyć, że ta korzyść w zakresie przeżycia nie została potwierdzona w 4 kolejnych badaniach retrospektywnych [6–9]. Na podstawie tych rozważań, czy nadal istnieje rola kastracji u pacjentów z CRPC otrzymujących leczenie niezależne od AR po progresji do NGHA? Metaanaliza przeprowadzona przez Clapsa i in. [10] wykazali, że korelacja między testosteronem w surowicy a rokowaniem w raku prostaty jest różna w różnych warunkach klinicznych w naturalnym przebiegu choroby.

Autorzy zaobserwowali odwrotną zależność między stężeniem testosteronu w surowicy a rokowaniem pacjentów, zarówno pod względem przeżycia wolnego od progresji (PFS), jak i OS, u pacjentów z HSPC z przerzutami po kilku miesiącach ADT. I odwrotnie, u pacjentów z CRPC wyższy poziom testosteronu był związany z dłuższym PFS i OS, niezależnie od rodzaju otrzymanego leczenia (NGHA lub docetaksel).

Zaobserwowany pozytywny efekt prognostyczny stężenia testosteronu u chorych na CRPC może postawić pod znakiem zapytania zasadność utrzymywania ADT w tej fazie choroby, głównie w połączeniu z niehormonalnymi metodami leczenia, takimi jak chemioterapia. Kwestię tę poruszono w badaniu PON-PC, niedawno opublikowanym badaniu klinicznym, w którym pacjentów z CRPC losowo przydzielono do grupy otrzymującej docetaksel z leczeniem podtrzymującym ADT lub bez niego [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml w fazie wyłączenia terapii, w przeciwieństwie do zgłaszanego czasu do normalizacji testosteronu wynoszącego około 3 miesięcy u pacjentów z HSPC w fazie wyłączenia przerywanych schematów ADT [12].

Zanik jąder, spowodowany długotrwałą ekspozycją na ADT u większości pacjentów z PON-PC, może być wiarygodnym wyjaśnieniem tego zjawiska [13–15]. Pomimo tych ograniczeń, badanie PON-PC wykazało, że pacjenci przydzieleni losowo do grupy, w której odstawiono ADT, osiągając poziom testosteronu powyżej zakresu kastracyjnego, nie mieli gorszego rokowania niż ich rówieśnicy.

I odwrotnie, w tej podgrupie zaobserwowano nieistotny wzrost przeżycia o 4 miesiące, na podstawie wyników metaanalizy przeprowadzonej przez Clapsa i wsp. [10]. Wyniki badania PON-PC pokazują, że u większości pacjentów z CRPC nie dochodzi do całkowitego przywrócenia poziomu testosteronu po samym odstawieniu ADT, co sugeruje, że konieczna jest terapia zastępcza testosteronem [16].

Rzeczywiście, skuteczność i bezpieczeństwo suplementacji testosteronem w warunkach CRPC badano w badaniach dotyczących tak zwanej dwubiegunowej terapii androgenowej (BAT). BAT to strategia terapeutyczna polegająca na okresowym iniekcyjnym podawaniu testosteronu w połączeniu z ADT [17]. Wynikające z tego alternatywne ponadfizjologiczne i zbliżone do kastracji stężenia hormonów wywierają działanie antyproliferacyjne poprzez upośledzoną regulację ekspresji AR w odpowiedzi na wahania hormonalne i późniejsze przerwanie relicencji DNA wymaganej do podziału komórki [18].

BAT, jako pojedyncza terapia przeciwnowotworowa, wykazała klinicznie istotną aktywność zarówno pod względem odpowiedzi PSA, jak i kontroli choroby w czterech jednoramiennych badaniach fazy I/II z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z CRPC [19]. W pierwszym randomizowanym badaniu klinicznym z BAT (TRANSFORMER), opublikowanym niedawno przez Denmeade i wsp., porównano BAT z enzalutamidem u pacjentów z CRPC z progresją na abirateronie i wykazano podobne wyniki skuteczności dla dwóch przeciwstawnych strategii terapeutycznych [20].

Warto zauważyć, że jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL) i wyniki zgłaszane przez pacjentów (PRO) znacznie faworyzowały BAT w porównaniu z enzalutamidem, co wskazuje na potencjalną korzyść kliniczną przywrócenia testosteronu w zakresie zmęczenia, dysfunkcji seksualnych i ewentualnie innych metabolicznych zaburzeń związanych z hipogonadyzmem. toksyczności [21–23]. Dane te są zgodne z wcześniej cytowanymi badaniami fazy I/II i wyraźnie pokazują, że testosteron można bezpiecznie podawać pacjentom z CRPC, z możliwością uzyskania odpowiedzi na chorobę i konsekwentnej poprawy HRQoL.

Wracając do badania PON-PC, zaobserwowano inne istotne zjawisko u pacjentów, u których doszło do przywrócenia gospodarki hormonalnej: opisano, że 4 osoby badane, u których stężenie testosteronu w surowicy osiągnęło normalny poziom po odstawieniu agonisty hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRHa), osiągnęły trwałą kontrolę choroby dzięki Wznowienie ADT jako jedynego środka aktywnego w dalszej linii leczenia [24].

Szczegółowo, trzech z czterech pacjentów wykazało 50-procentowy spadek PSA, aw jednym przypadku zgłoszono odpowiedź radiologiczną. Czas trwania kontroli choroby do ponownego wprowadzenia LHRH-A w tej małej serii wynosił odpowiednio 4, 9, 14 i 28 miesięcy. Ta oryginalna, choć anegdotyczna obserwacja sugeruje, że powrót testosteronu może przywrócić wrażliwość na poprzednie terapie ukierunkowane na AR.

W trzech z wyżej wymienionych nierandomizowanych badań oceniano wyniki skuteczności ponownej prowokacji enzalutamidem i abirateronem po progresji do BAT i obserwowano odpowiedź PSA w zakresie od 16 do 88 procent oraz PFS w zakresie od 4 do 6 miesięcy [19]. Ponadto w badaniu TRANSFORMER około 40 procent pacjentów przydzielonych losowo do grupy BAT w porównaniu z enzalutamidem przeszło do leczenia alternatywnego w momencie progresji, co umożliwiło eksploracyjne porównanie dwóch różnych sekwencji.

Co ciekawe, pacjenci, którzy otrzymali sekwencję leczenia BAT, a następnie enzalutamid, mieli istotnie dłuższy skumulowany PFS niż sekwencja przeciwna (28,2 vs 19,6 miesiąca). Pełną listę opublikowanych danych opisujących skuteczność ponownej prowokacji ADT/NGHA po przywróceniu poziomu testosteronu przedstawiono w Tabeli 1. Trwające badania oceniają związek między BAT a chemioterapią (karboplatyna, NCT03522064), immunoterapią (niwolumab, NCT03554317) i inhibitorami PARP (olaparib, NCT03516812).

Biologiczne uzasadnienie terapii skojarzonych opiera się na uznaniu, że szybko zmieniające się poziomy testosteronu mogą powodować pęknięcia DNA i niestabilność genomu, stan, który można wykorzystać poprzez leczenie ukierunkowane na DNA lub neoantygeny [25]. Niedawno przedstawiono wstępne wyniki badań II fazy BAT plus niwolumab/olaparib, z zachęcającym wskaźnikiem PSA50 wynoszącym 40–47% w podobnych populacjach pacjentów wcześniej leczonych CRPC [26, 27].

Warto zauważyć, że w skojarzeniu olaparybu odpowiedź PSA, jak również obiektywna odpowiedź, były niezależne od stanu mutacji genu naprawy uszkodzeń DNA, co sugeruje synergistyczne działanie BAT z hamowaniem PARP. Dane te zasługują na walidację w ramach randomizowanych badań III fazy, mających na celu znalezienie optymalnego ustawienia (pierwsza vs kolejne linie leczenia), schematu (przerywany vs ciągły) oraz ewentualnego leku towarzyszącego podawaniu testosteronu pacjentom z CRPC.

Podsumowując, dowody sugerują, że testosteron w surowicy odgrywa pozytywną rolę prognostyczną w CRPC, więc utrzymanie ADT u pacjentów z CRPC otrzymujących jednocześnie terapie niezależne od AR jest wątpliwe. Rzeczywiście, obserwacja udanej ponownej prowokacji środkami hormonalnymi po przejściowym przywróceniu poziomu testosteronu wskazuje na możliwość rozszerzenia skuteczności terapii ukierunkowanych na AR w przypadku CRPC, co ma istotne implikacje dla praktyki klinicznej, ponieważ środki te są obecnie stosowane w wczesne leczenie chorób hormonozależnych.

Aby osiągnąć szybki powrót poziomu testosteronu u pacjentów z CRPC, samo odstawienie ADT nie jest wystarczające i konieczna jest hormonalna terapia hormonalna. Testosteron może pozytywnie wpływać na jakość życia pacjenta, co jest kluczowym klinicznym punktem końcowym w późnym CRPC. To, czy suplementacja testosteronem, w połączeniu z aktywnymi terapiami przeciwnowotworowymi u pacjentów z CRPC, powinna być podawana w sposób ciągły, aby osiągnąć stabilny poziom testosteronu w normalnych granicach, czy też postępować zgodnie ze schematem BAT, jest kwestią przyszłych badań.

Mechanizm Cistanche wzmacnia działanie testosteronu

Stwierdzono, że Cistanche zwiększa poziom testosteronu na kilka sposobów. Po pierwsze, zawiera związki znane jako echinakozyd i akteozyd, które, jak wykazano, zwiększają produkcję hormonu luteinizującego (LH) w przysadce mózgowej. LH stymuluje komórki Leydiga w jądrach do produkcji testosteronu. Cistanche zawiera również polisacharydy i glikozydy fenyloetanoidowe, które wykazują właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne. Może to pomóc zmniejszyć stres oksydacyjny i stany zapalne w jądrach, które mogą upośledzać produkcję testosteronu. Ponadto stwierdzono, że Cistanche zwiększa ekspresję genów zaangażowanych w syntezę testosteronu i zmniejsza aktywność enzymów rozkładających testosteron, takich jak {{1} }alfa-reduktaza. Ogólnie uważa się, że połączenie tych mechanizmów przyczynia się do zwiększania poziomu testosteronu przez Cistanche.

Bibliografia

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Oporność na terapię hormonalną w raku prostaty. Handb. Do potęgi. Farmacja. 249, 181–194 (2018). https://doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino i in. Kliniczne wyniki leczenia opornego na kastrację raka prostaty podawanego jako trzecia lub czwarta linia po niepowodzeniu docetakselu i innego leczenia drugiego rzutu: wyniki włoskiego badania wieloośrodkowego. Eur. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg i in. Kabazytaksel kontra abirateron lub enzalutamid w przerzutowym raku prostaty. N. angielski J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers i in. Wytyczne EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG dotyczące raka prostaty. Część II{4}} Aktualizacja: Leczenie nawracającego i przerzutowego raka prostaty. Eur. Urol. S{5}}(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Znaczenie ciągłej supresji jąder w raku prostaty opornym na hormony. J. Clin. onkol. 11, 2167-2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall i in. Wpływ ciągłej terapii deprywacji androgenów i innych czynników prognostycznych na odpowiedź i przeżycie w badaniach chemioterapii fazy II w przypadku hormonoopornego raka prostaty: raport Southwest Oncology Group. J. Clin. onkol. 12 (9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn i in. Rola leczenia deprywacji androgenów u chorych na opornego na kastrację raka gruczołu krokowego otrzymujących chemioterapię opartą na docetakselu. Jestem. J. Clin. onkol. 34(2), 140-144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo i in. Wyniki kliniczne ciągłego dodawania terapii deprywacji androgenów podczas chemioterapii docetakselem u pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację. J.Urol. onkol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha i in. Skuteczność terapii deprywacji androgenów u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, otrzymujących chemioterapię opartą na docetakselu. Świat J. Męskie. Leczyć. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo i in. Poziomy testosteronu i rokowanie w raku prostaty: przegląd systematyczny i metaanaliza. Clin. Genituryna. Rak 16 (3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta i in. Utrzymanie kontra przerwanie terapii deprywacji androgenów podczas ciągłego lub przerywanego podawania docetakselu u pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację: wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy III przeprowadzone przez Piemonte Oncology Network. Eur. J. Rak 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati i in. Zależności między czasem wzrostu testosteronu i antygenu specyficznego dla gruczołu krokowego podczas pierwszego okresu przerwy w leczeniu przerywanej deprywacji androgenów są prognostyczne dla oporności na kastrację u mężczyzn z rakiem prostaty bez przerzutów. Clin. Genituryna. Rak 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo i in. Subkliniczny hipogonadyzm męski. To, co najlepsze. ćwiczyć. Res Clin. Endokrynol. Metab. 26(4), 539-550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Późny początek hipogonadyzmu wyzwaniem dla andrologii. Andrologia 8(6), 1504–1505 (2020). https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann i in. Zalecenia dotyczące diagnostyki, leczenia i monitorowania niedoboru testosteronu u mężczyzn. Starzejący się mężczyzna 24 (1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi i in. Leczenie testosteronem w celu naśladowania fizjologii hormonów w androgenowej terapii zastępczej. Dostępny jest pogląd na żel testosteronowy i inne preparaty. Opinia eksperta. Biol. Ter. 7 (7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen i in. Adaptacyjna autoregulacja receptorów androgenowych stanowi przesłankę do zmiany paradygmatu dla dwubiegunowej terapii androgenowej (BAT) u ludzi opornych na kastrację. Rak prostaty Prostata 72 (14), 1491–1505 (2012). https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Dwubiegunowa terapia androgenowa: uzasadnienie szybkiego cyklu ponadfizjologicznego androgenu / ablacji u mężczyzn z opornością na kastrację. Rak prostaty Prostata 70 (14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi i in. Skuteczność i bezpieczeństwo dwubiegunowej terapii androgenowej w mCRPC po progresji na abirateron lub enzalutamid: przegląd systematyczny. Urol. onkol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, i in. TRANSFORMER: Randomizowane badanie fazy II porównujące dwubiegunową terapię androgenową z enzalutamidem u bezobjawowych mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. J. Clin. onkol. 39 (12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco i in. Wpływ testosteronu na skład ciała, metabolizm kości i profil lipidów w surowicy u mężczyzn w średnim wieku: metaanaliza. Clin. Endokrynol. (Oxf.) 63(3), 280-293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli i in. Wpływ testosteronu na funkcje seksualne u mężczyzn: wyniki metaanalizy. Clin.

Endokrynol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza i in. Androgeny, choroby układu krążenia i osteoporoza. J. Endokrynol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca i in. Odstawienie docetakselu i deprywacji androgenów może przywrócić wrażliwość na terapię analogami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący u pacjentów z rakiem prostaty opornym na kastrację. Endokrynologiczne 54 (3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Uzasadnienie dla dwubiegunowej terapii androgenowej (BAT) w przerzutowym raku prostaty. Cykl komórkowy 16 (18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal i in. COMBATCRPC: jednoczesne podawanie bipolarnej terapii androgenowej (BAT) i niwolumabu u mężczyzn z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami. Plakat zaprezentowany na dorocznym wirtualnym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej 2021, 4–8 czerwca 2021 r.

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Dwubiegunowa terapia androgenowa (BAT) plus olaparyb u mężczyzn z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację (mCRPC). Plakat zaprezentowany na dorocznym spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej 2021, Paryż, 16–21 września 2021 r.