Zarządzanie minerałami i zaburzeniami kości po transplantacji nerki

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*i inni

Abstrakcyjny

Cel przeglądu—Zaburzenia mineralno-kostne (MBD), nieodłączne powikłania o nasileniu umiarkowanym i zaawansowanymprzewlekłą chorobę nerek(PChN), występują często wnerkaprzeszczepodbiorców. Jednak istnieje wiele niejasności dotyczących klinicznego zastosowania narzędzi diagnostycznych i strategii zapobiegawczych lub terapeutycznych w celu skorygowania utraty masy kostnej lub zaburzeń mineralnych u pacjentów po przeszczepie. Dokonaliśmy przeglądu ostatnich danych naukowych dotyczących częstości występowania i konsekwencji MBD wnerkaprzeszczepodbiorców i zbadano w tym celu możliwości diagnostyczne, profilaktyczne i terapeutyczne.

Najnowsze odkrycia—Choroba niskoobrotowa kości występuje częściej ponerkaprzeszczep według badań biopsji kości. Ryzyko złamań jest wysokie, szczególnie w pierwszych kilku miesiącach po przeszczepieniu nerki. Obserwuje się zmiany w minerałach (wapń, fosfor i magnez) i biomarkerach metabolizmu kości (PTH, fosfataza alkaliczna, witamina D i FGF-23), które mają różny wpływ na wyniki po transplantacji. Inhibitory kalcyneuryny są powiązane z osteoporozą, podczas gdy terapia sterydami może prowadzić zarówno do osteoporozy, jak i różnych stopni martwicy kości. Sirolimus i ewerolimus mogą mieć wpływ na proliferację i różnicowanie osteoblastów lub zmniejszać resorpcję kości za pośrednictwem osteoklastów. Wybrane interwencje farmakologiczne w leczeniu MBD u chorych po przeszczepie obejmują odstawienie sterydów, stosowanie bisfosfonianów, pochodnych witaminy D, kalcymimetyków, teryparatydu, kalcytoniny i denosumabu.

Streszczenie—Obserwacja MBDnerkatransplantacja jest powszechna i charakteryzuje się utratą objętości kości i zaburzeniami mineralizacji, często prowadzącymi do choroby o niskim obrocie kości. Chociaż nie ma ugruntowanych podejść terapeutycznych do postępowania w MBD wnerkowybiorców przeszczepu, klinicyści powinni kontynuować indywidualizację terapii w razie potrzeby.

Słowa kluczowe:Nerkowyosteodystrofia; bisfosfoniany; pęknięcie; inhibitor kalcyneuryny; adynamiczna kość

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

CistancheDeserticola zapobieganerkachoroba

Wstęp

Transplantacja narządów miąższowych jest powszechną i skuteczną metodą leczenia schyłkowej niewydolności tych narządów. Thenerkajest zdecydowanie najczęściej przeszczepianym narządem litym zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na całym świecie.1 Postęp w terapii immunosupresyjnej i technikach przeszczepów w ciągu ostatnich dziesięcioleci poprawił przeżycie przeszczepu allogenicznego i pacjentów, chociaż korzyści w zakresie długoterminowego przeżycia niektórych z tych środków nadal pozostaje do wykazania.2 Udana transplantacja jest w stanie odwrócić wiele powikłań schyłkowego stadiumnerkachoroba; jednak zaburzenia metabolizmu kości i minerałów, określane również jako „zaburzenia mineralne i kostne” (MBD), mogą się utrzymywać, podczas gdy nowe zaburzenia kości mogą również pojawić się w wyniku stosowania leków związanych z przeszczepem. MBD jest nieodłączną cechą przewlekłej choroby nerek (PChN) i jest często obserwowana zarówno u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek niepodlegającą dializie, jak i u pacjentów poddawanych dializie podtrzymującej.4 Chociaż choroba kości została uznana za częste powikłanie u biorców przeszczepu nerki, rutynowe stosowanie odpowiednie narzędzia diagnostyczne i strategie profilaktyki lub leczenia w celu skorygowania utraty masy kostnej lub zaburzeń mineralnych mogą często być nieoptymalne. W niniejszym przeglądzie podsumowujemy zaktualizowane informacje na temat częstości występowania i konsekwencji zaburzeń mineralno-kostnych (MBD) u biorców przeszczepu nerki oraz analizujemy opcje diagnostyczne, zapobiegawcze i terapeutyczne tych schorzeń.

Rodzaje zaburzeń kości u biorców przeszczepu nerki

Cechą charakterystyczną MBD jest osteodystrofia nerek, znana również jako „nerkachoroba kości”4, którą podzielono na cztery główne grupy (ryc. 1): (1) choroba o wysokim obrocie kostnym, (2) adynamiczna lub o niskim obrocie kostnym, (3) mieszana osteodystrofia nerkowa i (4) osteomalacja.5, 6 Najnowsze dowody sugerują, że osteodystrofia nerek i jej główne przyczyny, w tym zaburzenia czynności przytarczyc i zaburzenia w witaminie D i FGF-23 są związane z chorobami sercowo-naczyniowymi i śmiertelnością.Tabela 1 przedstawia główne cechy 4 tradycyjnych typów mocznicowej choroby kości .7 Wyniki wcześniejszych doniesień na temat nieprawidłowości kości u pacjentów po przeszczepieniu nerki są nieco sprzeczne.8-15 W tych wczesnych badaniach odnotowano niejednorodność zmian kostnych,9,13, podczas gdy inne badania donoszą o szerokim zakresie wyników badań histopatologicznych, w tym wysoka częstość występowania dużego obrotu kostnego związanego z utrzymywaniem się wtórnej nadczynności przytarczyc;8,10,11,16 prawidłowe tworzenie kości;9 lub niski obrót kostny (patrz Tabela 1).14,15 Przedłużona mineralizacja bez osteoidu akumulację stwierdzono również w niektórych badaniach,8,14,15, podczas gdy szczerą osteomalację rzadko obserwowano u biorców przeszczepu nerki.12,13,17

Wyniki badań biopsji kości

W badaniu przeprowadzonym przez Monier-Faugere i wsp.18 w 56 przypadkachnerkau pacjentów po przeszczepie, którzy przeszli biopsję kości, objętość kości gąbczastej/objętość tkanki była poniżej normy u większości pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną dobraną pod względem wieku i płci. Podobne wyniki biopsji kości odnotowano w długoterminowym badaniu przeprowadzonym przez Cruz i wsp.19 z udziałem 20 pacjentów przed, a następnie 6 miesięcy ponerkaprzeszczep. Rozpoznanie histomorfometryczne kości przed przeszczepem obejmowało adynamiczną chorobę kości (n=12); mieszana choroba kości (n=3); łagodna choroba (n=3); i osteoitisfibrosa (n=2). Po przeszczepie większość pacjentów (n=11) miała adynamiczną chorobę kości.

19 Rojas i wsp.20 wykazali, że objętość i grubość osteoidu, powierzchnia resorpcji osteoidów i powierzchnia osteoklastów były powyżej normalnego zakresu przed przeszczepem i pozostały takie same około 35 dni po przeszczepie; jednak powierzchnie osteoidów i osteoblastów znacznie się zmniejszyły w ciągu 35 dni po przeszczepie. 20 Zaobserwowano również zahamowanie tworzenia i mineralizacji kości, a także apoptozę, co korelowało z dawką podawanych glikokortykosteroidów. 20 W przeciwieństwie do powyższych ustaleń, badanie podłużne Lehman i wsp.21 opisali bardziej niejednorodne wyniki biopsji.

Łączenie badań biopsyjnych kości wnerkabiorców przeszczepów, choroby o niskim obrocie kostnym, w tym dynamiczne kości i osteomalacja wydają się być powszechne. Większość biorców przeszczepu nerki wykazuje zmniejszony wskaźnik przyłożenia minerałów i opóźnioną mineralizację, którym może towarzyszyć dramatyczny spadek poziomu PTH, w tym u pacjentów ze stosunkowo łagodną chorobą kości przed przeszczepem14 i otrzymujących duże dawki glikokortykosteroidów.18 Wiele badań wykazuje głównie spójne zmiany. z dynamiczną chorobą kości i zwiększonym odkładaniem żelaza na froncie mineralizacji;15 jednak niektóre badania sugerują zmniejszone tworzenie kości i wydłużony czas opóźnienia mineralizacji w obecności utrzymującej się resorpcji kości.8,22,23 Stąd, pomimo rozbieżności między różnymi kośćmi W badaniach biopsyjnych główną zmianą w przebudowie kości po przeszczepie nerki jest zmniejszenie tworzenia i mineralizacji kości w obliczu utrzymującej się resorpcji kości, co może prowadzić do braku równowagi w przebudowie sprzyjającej resorpcji. Podobnie, wadliwe tworzenie kości może być konsekwencją zmian w funkcji osteoblastów, zmniejszonej osteoblastogenezy lub zwiększonej śmiertelności osteoblastów. Potrzebne są dalsze badania biopsji kości u większej liczby biorców przeszczepu nerki, aby lepiej zrozumieć łączny wpływ wcześniejszej choroby kości i reżimu immunosupresyjnego na histologię kości w tej populacji pacjentów.

Zmniejszona gęstość mineralna kości i osteoporoza

Utrata masy kostnej ponerkaprzeszczep prowadzący do osteopenii lub osteoporozy występuje głównie w ciągu pierwszych 12 miesięcy, głównie w korze kości. Najszybszy spadek gęstości mineralnej kości (BMD) [nie mylić z MBD] mierzony za pomocą dwuenergetycznej absorpcjometrii rentgenowskiej występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepie i wydaje się zwalniać później, prawdopodobnie odzwierciedlając zmniejszoną dawkę kortykosteroidów. Odnotowano, że BMD znacznie się zmniejsza, średnio od 5,5 do 19,5 procent w ciągu pierwszych 6 miesięcy po przeszczepie,14,24,25, ale tylko 2,6–8,2% między 6. a 12. miesiącem, 26,27 i 0 .4-4,5 procent później.28,29

Ryzyko złamania

Całkowite ryzyko złamań po przeszczepieniu nerki jest 3,6–3,8-razy wyższe niż u osób zdrowych,30,31 io 30 procent wyższe w ciągu pierwszych 3 lat po przeszczepie niż u pacjentów dializowanych.30 W retrospektywie w badaniu z okresem obserwacji do 33 lat, bardziej zaawansowany wiek i historia nefropatii cukrzycowej były niezależnymi predyktorami ryzyka złamań, podczas gdy wyższy stan aktywności miał charakter ochronny.31 Dodatkowe czynniki ryzyka złamań wnerkabiorcy przeszczepu obejmują płeć żeńską i łącznienerka-przeszczep trzustki.32-35 Podobnie jak w przypadku zwiększonego ryzyka zgonu w ciągu pierwszych kilku tygodni po zabiegunerkapo przeszczepie, po którym nastąpił znaczny spadek śmiertelności w porównaniu z pacjentami dializowanymi z listy oczekujących, względne ryzyko złamania szyjki kości udowej było o 34 procent większe w ciągu pierwszych kilku tygodni po operacji przeszczepu w porównaniu z pacjentami dializowanymi, ale zmniejszało się o co najmniej 1 procent miesięcznie aż do szacowanego ryzyko zrównało się dla dializowanych i biorców przeszczepu około 630 dni po przeszczepie. 30 Należy zauważyć, że biorcy przeszczepu nerki są szczególnie narażeni na złamanie kręgów i że ryzyko to jest większe niż ryzyko złamań kończyn dolnych.31

Metabolizm mineralny po przeszczepieniu nerki

Zmiany w metabolizmie minerałów, w tym takie biomarkery choroby kości, jak PTH i fosfataza alkaliczna, są powszechne po udanymnerkaprzeszczep. OstatnieNerkaW wytycznych Disease Initiative Global Outcomes (KDIGO)36 zaproponowano okresowe monitorowanie stężenia wapnia i fosforu w surowicy co 6–12 miesięcy, 3–6 miesięcy, 1–3 miesiące w stadiach PChN odpowiednio 1–3T, 4T i 5T, podczas gdy PTH powinno być również mierzone w 3-12 miesięcznych odstępach w zależności od ciężkości PChN. Pomiary fosfatazy alkalicznej należy wykonywać raz w roku lub częściej w obecności podwyższonego PTH zgodnie z tymi samymi wytycznymi.

Wapń w surowicy

Istnieje kilka czynników, które mogą przyspieszyć lub pogorszyć hiperkalcemię po udanym zabiegunerkaprzeszczep: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dl) stwierdzono u 30% i 12% biorców przeszczepu nerki, odpowiednio 1 rok i 5 lat po przeszczepie.37 W niedawnym badaniu hiperkalcemia po przeszczepie nie była związana ze specyficznymi zaburzeniami obrotu kostnego.38 w jednym badaniu hiperkaliemia wydawała się korelować ze śródmiąższowymi mikrozwapnieniami w alloprzeszczepie nerki i złymi odległymi wynikami przeszczepu.39

Fosfor w surowicy

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dl) występuje częściej u pacjentów przed przeszczepem, podczas gdy hipofosfatemia (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 lub być może dodatkowe czynniki humoralne (inne fosforanowanie) przyczyniają się do fosfaturii we wczesnym okresie po transplantacji.41,42 Zarówno przed transplantacją48, jak i po transplantacji49 wydaje się, że zaburzenia fosforu w surowicy są powiązane z niedokrwistością50 i ryzykiem zgonu wnerkaprzeszczepodbiorców.

Magnez w surowicy

Hipomagnezemia, która jest częstym stanem, zwłaszcza w pierwszych kilku tygodniach po przeszczepieniu nerki, jest również niezależnym czynnikiem prognostycznym nowej (de novo) cukrzycy u biorców przeszczepu nerki.51 Siedemdziesiąt do 80 procent magnezu w surowicy jest swobodnie filtrowane przy kłębuszki i większość (do 97 procent) jest ponownie wchłaniana przez nefron. Inhibitory kalcyneuryny, w tym cyklosporyna A, mogą zaburzać metabolizm magnezu, prowadząc do zmniejszonego wchłaniania zwrotnego magnezu, utraty magnezu w moczu i hipomagnezemii u biorców przeszczepu nerki otrzymujących te leki immunosupresyjne. czynność przeszczepu nerki i zwiększony odsetek utraty przeszczepu u biorców przeszczepu nerki z przewlekłą nefropatią cyklosporyną.52 Nie jest jasne, czy hipomagnezemia per se przyczynia się do nefropatii cyklosporyny, czy też suplementacja magnezem może zmniejszyć nefropatię cyklosporyną.

PTH i fosfataza alkaliczna

PTH levels usually decline rapidly (>50%) w ciągu pierwszych 3–6 miesięcy po przeszczepieniu nerki z powodu zmniejszenia czynnościowej masy przytarczyc53, po której następuje stopniowy spadek, prawdopodobnie związany z wolniejszą inwolucją tych gruczołów.16,37 Jednak utrzymujące się podwyższone stężenie w surowicy PTH pomimo normalizacji czynności nerek zgłaszano nawet u 25% biorców przeszczepu nerki rok po przeszczepie.

37,54 Te tak zwane oporne na leczenie (lub trzeciorzędowe) przypadki nadczynności przytarczyc mogą być wynikiem hiperplazji gruczołów monoklonalnych. ,37,57,58 zmniejszenie resztkowej czynności nerek,59 niski poziom 1,25(OH)2-i 25(OH) witaminy D oraz zmniejszenie ekspresji witaminy D i receptorów wyczuwających wapń, a także zmniejszenie ekspresji Receptory FGF-23 w gruczole przytarczycznym. 54,60-62 Zarówno poziom PTH w surowicy przed przeszczepem63, jak i po przeszczepie39 wiąże się z niekorzystnymi wynikami, w tym gorszą funkcją przeszczepu. Należy jednak zauważyć, że w dwóch badaniach oceniano próbki biopsji kości w:nerkabiorcy przeszczepu nie stwierdzili korelacji między stężeniem PTH w surowicy a obrotem kostnym,18,38, a dokładność diagnostyczna PTH nie jest do końca jasna.64 Opcje leczenia nadczynności przytarczyc zostały podsumowane poniżej. Swoista dla kości fosfataza alkaliczna w surowicy jest istotnie skorelowana z kalcytriolem i odpowiednio odzwierciedla zwiększone kościotworzenie po przeszczepie nerki.65 Wyższy poziom fosfatazy alkalicznej, ale nie PTH w miesiącach poprzedzających przeszczepienie nerki, może zapowiadać złe wyniki po transplantacji (Miklos Z. Molnar i współpracownicy, komunikacja osobista).

Cistanche może złagodzić chorobę nerek

Witamina D i FGF-23

Niski poziom 25-OH-D w surowicy jest powszechny po przeszczepieniu narządu litego, zarówno w okresie bezpośrednio po operacji, jak i u długoterminowych biorców przeszczepu.66 Zgodnie z wytycznymi KDIGO36 pacjenci po przeszczepieniu nerki powinni być oceniani na obecność witaminy D niedobór poprzez badanie poziomu 25-(OH) witaminy D (kalcydiolu) we krwi, a niedobór i niedobór witaminy D należy skorygować za pomocą strategii leczenia zalecanych dla populacji ogólnej. Mimo że poziom 1,25(OH)2 witaminy D (kalcytriolu) zwykle wzrasta po udanym wszczepieniu nerki, może nadal być niższy w porównaniu z normalną populacją.7 Najważniejszym czynnikiem prognostycznym niskiego poziomu 1,25(OH)2 witaminy Poziomy D to terapia immunosupresyjna, poziom PTH i resztkowa czynność nerek.45 Badanie Evenepoela i in. stwierdzili, że podwyższone poziomy PTH przed przeszczepem i niskie potransplantacyjne poziomy FGF23 są dodatkowymi predyktorami poprawy potransplantacyjnych poziomów 1,25(OH)2 witaminy D, chociaż były one słabsze niż czynność przeszczepu nerki.45

FGF-23 per se wydaje się być silnym i niezależnym predyktorem śmiertelności u biorców przeszczepu nerki, którzy najczęściej przeszczepiają nerkę.67

Istniejąca wcześniej osteodystrofia

Praktycznie wszyscy pacjenci, którzy otrzymują alloprzeszczep nerki, cierpią na pewien stopień wcześniej istniejących zaburzeń kości. Częstość występowania i częstość występowania istniejącej wcześniej choroby kostnej o niskim obrocie kostnym mogła ostatnio wzrosnąć, prawdopodobnie z powodu wyższych stężeń wapnia w dializacie (1,75 mmol/l [3,5 mEq/l]), wysokich dawek zawierających wapń środków wiążących fosforany i potencjalnie nadgorliwej wykorzystanie aktywnych metabolitów witaminy D. Nie jest jasne, czy istniejąca wcześniej MBD ma znaczący wpływ na wyniki po transplantacji; niemniej jednak niektóre ośrodki transplantacyjne uważają pacjentów dializowanych z wysokim poziomem PTH za niekorzystnych kandydatów do przeszczepienia nerki, co jest podobne do polityki dotyczącej wskaźnika masy ciała i otyłości, które zostały ostatnio zakwestionowane.68

Wpływ terapii specyficznych dla transplantacji na kości

Potransplantacyjna terapia immunosupresyjna może mieć duży wpływ na patogenezę choroby kości.69-72 Rola kortykosteroidów jest dobrze znana. W ciągu pierwszych kilku miesięcy po przeszczepie, w kości gąbczastej dochodzi do gwałtownej utraty masy kostnej, wtórnej do wywołanego steroidami przyspieszenia przebudowy kości.14 Badanie, w którym przeprowadzono seryjne biopsje kości w 22. i 160. dniu po przeszczepie, wykazało prawdopodobnie zaburzoną osteoblastogenezę i wczesną apoptozę osteoblastów. do terapii sterydami.20 Etiologia zaburzeń kości wywołanych glikokortykosteroidami jest wieloczynnikowa.73-75 Steroidy mogą być bezpośrednio toksyczne dla osteoblastów i prowadzić do zwiększonej aktywności osteoklastów.75 Inne działania sterydów obejmują zmniejszenie wchłaniania wapnia w jelitach, zmniejszenie produkcja hormonów gonadowych, zmniejszone wytwarzanie insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1), zmniejszona wrażliwość na PTH, wzrost aktywatora receptora ligandu NF-kappa beta (RANKL) i zwiększona osteoklastogeneza.75-77

Inhibitory kalcyneuryny, w tym cyklosporyna i takrolimus, powiązano z osteoporozą.78,79 Badania epidemiologiczne, w których oceniano ryzyko złamań, nie wykazały jednak związku między stosowaniem inhibitorów kalcyneuryny a ryzykiem złamań.31,80 Chociaż mykofenolan mofetylu, syrolimus i azatiopryna nie wpływa na objętość kości u gryzoni,81-83 ostatnie badanie in vitro sugeruje, że syrolimus może wpływać na proliferację i różnicowanie osteoblastów,84 podczas gdy ewerolimus zmniejsza utratę kości gąbczastej u szczurów po usunięciu jajników poprzez zmniejszenie resorpcji kości za pośrednictwem osteoklastów.85 Zespół bólowy wywołany przez inhibitor kalcyneuryny może wystąpić w wyniku martwicy kości, wraz z przejściowym obrzękiem szpiku.86 Te bolesne stany, które można zdiagnozować za pomocą zdjęcia rentgenowskiego, skanu radionuklidów lub rezonansu magnetycznego, są związane z nasileniem ciśnienie śródkostne, upośledzone zaopatrzenie naczyń, obrzęk szpiku i rozwój „zespołu przedziału kostnego”.{{12} } Terapia sterydami jest kolejnym znanym czynnikiem ryzyka martwicy kości u biorców przeszczepu nerki.87 Mechanizmy mogą obejmować różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych do adipocytów, powodujące zwiększone ciśnienie śródkostne i zapadnięcie się sinusoidów szpiku oraz zwiększoną apoptozę osteoblastów i osteocytów. Inhibitory kalcyneuryny, szczególnie cyklosporyna A, mogą zwiększać ryzyko martwicy kości ze względu na działanie zwężające naczynia, a sirolimus może wpływać na rozwój martwicy kości poprzez nasilenie działania inhibitorów kalcyneuryny lub poprzez wpływ na profil lipidowy.86

Przewlekła nefropatia przeszczepiona MBD

Stopniowo nieudane przeszczepy allogeniczne mogą prowadzić do stadium PChN po transplantacji 3-5T, co prowadzi do zwiększonego ryzyka pogorszenia lub rozwoju de novo nadczynności przytarczyc, aktywnego niedoboru witaminy D i całego spektrum „klasycznych” MBD obserwowanych u osób nie przeszczepionych - Pacjenci z PChN.3,59 W badaniu obejmującym ponad 900 pacjentów po przeszczepieniu PTH wykazywał ujemną korelację z szacowanym GFR w stadiach PChN 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Postępowanie w MBD u biorców przeszczepów nerki

Kilka wytycznych praktycznych i przeglądy ekspertów można wykorzystać do opracowania pragmatycznych zaleceń dotyczących zapobiegania, diagnozowania i leczenia chorób kości i zaburzeń mineralnych u biorców przeszczepu nerki.36,91,92 wpływ terapii swoistych dla kości na istotne wyniki kliniczne, w tym śmiertelność, jakość życia lub ryzyko złamań.36 U pacjentów po przeszczepie serca alendronian był tak samo skuteczny jak kalcytriol w zapobieganiu utracie masy kostnej.93 Tabela 2.

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 ml/min/1,73 m2 i niska gęstość mineralna kości oraz rozważenie biopsji kości w celu ukierunkowania leczenia, szczególnie przed zastosowaniem bisfosfonianów, ze względu na dużą częstość występowania dynamicznej choroby kości. Przegląd bazy danych Cochrane wskazuje jednak, że żaden rodzaj leczenia MBD nie był związany z lepszym przeżyciem u biorców przeszczepu nerki, chociaż leczenie zmniejsza ryzyko złamań.92 Wybrane interwencje farmakologiczne w leczeniu MBD u pacjentów po przeszczepie wymieniono w tabeli 3 i obejmują odstawienie sterydów, bisfosfoniany, pochodne witaminy D, kalcymimetyki, teryparatyd, kalcytoninę i denosumab.

Wycofanie lub unikanie sterydów

Uzasadnienie minimalizacji ekspozycji na kortykosteroidy jest przekonujące i oparte na dobrze udokumentowanym ryzyku osteoporozy, jałowej martwicy i innych skutków ubocznych. Niektóre badania wykazały korzystny wpływ wczesnego zmniejszania dawki prednizolonu na BMD.123,124 W przeciwieństwie do tego, randomizowane, kontrolowane badania wykazały, że odstawienie sterydów, gdy przeprowadzane jest kilka tygodni lub miesięcy po przeszczepieniu nerki, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucenia.125,126 , obecne wytyczne KDIGO36 nie zalecają obecnie odstawienia i unikania sterydów jako rutynowego postępowania.

Bisfosfoniany

Bisfosfoniany (znane również jako difosfoniany) składają się z dwóch grup fosfonianowych (PO3) i są stosowane w zapobieganiu utracie masy kostnej oraz leczeniu osteoporozy i innych schorzeń osteopenicznych. Rycina 2 przedstawia przegląd wyników badań nad bisfosfonianami u biorców przeszczepu nerki. W czterech badaniach wielokrotnych dawek pamidronianu w ciągu pierwszych miesięcy po przeszczepie nerki zapobiegano utracie masy kostnej nawet po przerwaniu leczenia.99-102 Większość badań, jeśli nie wszystkie, sugeruje, że podawanie pamidronianu zapobiega utracie masy kostnej wkrótce po przeszczepie. chociaż choroba o niskim obrocie kostnym może rozwinąć się lub pogorszyć u wielu pacjentów.99,100 Podobne wyniki uzyskano po podaniu alendronianu.94,105 Grotz i wsp. zastosowali dożylnie ibandronian 103 u 80 losowo przydzielonych biorców przeszczepów w dawce 1 mg bezpośrednio przed przeszczepu i 2 mg po 3, 6 i 9 miesiącach po przeszczepie i wykazali zapobieganie utracie kości, deformacji kręgosłupa i utracie wzrostu w ciągu pierwszego roku po przeszczepie nerki.103 W innym randomizowanym kontrolowanym badaniu z udziałem 20 biorców przeszczepu nerki wykazano, że zoledronian poprawiła zawartość wapnia w kości gąbczastej.97 Czy ta wczesna, krótkoterminowa interwencja wykazuje utrzymujący się efekt oszczędzania kości w późniejszym czasie, w innym badaniu leczenie zoledronianem nie przyniosło trwałych korzyści w porównaniu z placebo 3 lata po transplantacji.98 Ryzeronian podawany doustnie raz w tygodniu bezpośrednio po przeszczepieniu nerki może poprawić BMD, szczególnie w obrębie szyjki kości udowej w 6- miesięczna obserwacja, bez większych działań niepożądanych.104 Terapia bisfosfonianami może zatem znacząco poprawić gęstość mineralną kości szyjki kości udowej i kręgosłupa lędźwiowego oraz zmniejszyć ryzyko ostrego odrzucenia i może zmniejszyć ryzyko złamań,127 chociaż bisfosfoniany nie występują mieć jakikolwiek wpływ na przeżycie pacjenta lub utratę przeszczepu.92

Pochodne witaminy D i D-mimetyki z dodatkiem wapnia lub bez niego

Kilka postaci pochodnych witaminy D i ich klasyfikację terapeutyczną przedstawiono w tabeli 3. W dobrze kontrolowanym, zaślepionym badaniu Josephson i wsp.110 wykazali, że biorcy przeszczepu nerki, którym podawano wapń i kalcytriol, mieli znacznie mniejszą utratę masy kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i zwiększoną BMD w dystalnej części kości promieniowej i szyjce kości udowej w porównaniu z pacjentami po przeszczepie, którym podawano sam wapń lub placebo. Leczeni pacjenci nie rozwinęli znaczącej hiperkalcemii ani pogorszenia czynności nerek w ciągu dwóch lat badania.110 Torres i wsp. stwierdzili, że terapia suplementami wapnia w małych dawkach przez 1 rok, plus przerywany kalcytriol przez 3 miesiące po przeszczepie była bezpieczna, zmniejszyła się. Stężenie PTH było szybsze i zapobiegało utracie masy kostnej w bliższej części kości udowej.109 W porównaniu z placebo, kalcydiol i wapń podawany doustnie zwiększały BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i szyjce kości udowej. 107,108,128 Parykalcytol, selektywny aktywator receptora witaminy D, znany również jako D-mimetyk, 4129 jest wskazany w zapobieganiu i leczeniu wtórnej nadczynności przytarczyc.

Wstępne wyniki randomizowanego kontrolowanego badania wykazały, że zmiany w profilu peptydów w moczu wystąpiły z powodu leczenia parykalcytolem;111 jednak żadne badanie nie oceniało związku między złamaniem kości, BMD lub wynikami, a podawaniem parykalcytolu.

Kalcymimetyki

W ciągu ostatnich kilku lat środek kalcymimetyczny, cynakalcet, był często oceniany w leczeniu hiperkalcemii u pacjentów po przeszczepie nerki z oporną na leczenie nadczynnością przytarczyc. Jak wykazano w niektórych badaniach poprzeszczepowych, cynakalcet skutecznie koryguje podwyższone poziomy wapnia i PTH w surowicy bez negatywnego wpływu na czynność nerek, 114,115,120,121 i wydaje się być bezpieczny u biorców przeszczepu nerki.117,122 Korzystny wpływ cynakalcetu na BMD u pacjentów po przeszczepie nerki był zgłoszone w kilku małych badaniach (patrz Tabela 2). 116,118,119 Co ciekawe, cynakalcet może również mieć korzystny wpływ na ciśnienie krwi u biorców przeszczepu nerki, ale nie na wyniki.130

Inne potencjalne metody leczenia MBD

Innym środkiem terapeutycznym badanym u pacjentów po przeszczepieniu nerki jest teryparatyd, rekombinowany ludzki PTH. Niedawne badanie wykazało, że teryparatyd podawany pacjentom po przeszczepieniu nerki przez 6 miesięcy był bezpieczny, ale nie zmieniał BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa ani dystalnej kości promieniowej w porównaniu z grupą placebo.131 Jednak BMD szyjki kości udowej pozostawało stabilne w grupie otrzymującej teryparatyd, w porównaniu ze spadkiem w grupie placebo. Ponadto po 6 miesiącach nie wykryto znaczących różnic między tymi dwiema grupami w złamaniach, histologii kości, poziomach witaminy D, stężeniach PTH, czynności nerek lub serologicznych markerach kostnych.131 Teryparatyd można rozważyć jako alternatywne leczenie MBD w nerkach. pacjenci po przeszczepie z niskim stężeniem PTH i oporną na leczenie hipokalcemią [132]. Innym potencjalnym środkiem terapeutycznym jest kalcytonina, chociaż nie ma ona wpływu na śmiertelność, utratę przeszczepu i ryzyko złamań u pacjentów po przeszczepieniu nerki.92,133,134 Trening fizyczny i terapia hormonalna to inne potencjalne interwencje. Wpływ regularnych ćwiczeń lub hormonalnej terapii zastępczej na utratę kości lub ryzyko złamań nie został jeszcze zbadany u biorców przeszczepu nerki, chociaż dane uzyskane od innych pacjentów po przeszczepieniu narządu litego są obiecujące. 135,136 Denosumab, inhibitor liganda RANK w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej;4 teoretycznie może zmniejszać resorpcję osteoklastów struktur beleczkowych, a zatem może być stosowany w leczeniu martwicy kości, ale obecnie nie ma danych dotyczących ludzi. Wczesne stadia martwicy kości są na ogół leczone zachowawczo lub z dekompresją rdzenia, której towarzyszy przeszczep kości, a ostatnio wstrzyknięcie białka morfogenicznego kości, podczas gdy iloprost w celu poprawy przepływu krwi w połączeniu z bisfosfonianami zasługuje na dalsze badania.86

Wnioski

Zaburzenia mineralno-kostne po przeszczepieniu nerki są powszechne i charakteryzują się utratą objętości kości i zaburzeniami mineralizacji, co u większości pacjentów prowadzi do choroby o niskim obrocie kostnym. Istnieje kilka czynników, które przyczyniają się do tego, w tym istniejąca wcześniej osteodystrofia, terapie specyficzne dla przeszczepu i zmniejszona czynność nerek z powodu przewlekłego

nefropatia przeszczepu allogenicznego. W chwili obecnej nie ma ugruntowanych metod terapeutycznych, które zapewniałyby zachowanie kości lub działanie anaboliczne z dużą dozą pewności. Jednak analogi witaminy D i bisfosfoniany są często stosowane w leczeniu MBD po przeszczepieniu nerki. Podczas gdy potrzeba więcej badań, aby zbadać wpływ różnych interwencji terapeutycznych na zaburzenia kości po przeszczepie nerki, klinicyści powinni nadal indywidualizować terapię zgodnie ze swoją wiedzą i najlepszą oceną.

Cistanche deserticola zapobiega chorobie nerek, kliknij tutaj, aby pobrać próbkę

1Harold Simmons Center for Chronic Disease Research & Epidemiology, Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

2 Oddział Nefrologii i Nadciśnienia, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

3David Geffen School of Medicine w UCLA, Los Angeles, CA

4 Wydział Epidemiologii, Szkoła Zdrowia Publicznego UCLA, Los Angeles, CA 5 Instytut Patofizjologii, Uniwersytet Semmelweis, Budapeszt, Węgry 6 Wydział Nefrologii, Uniwersytet Wirginii, Charlottesville, VA, USA 7 Wydział Nefrologii, Salem Centrum Medyczne VA, Salem, VA, USA

8Kaiser Permanente, Kalifornia

9Instytut Nauk Behawioralnych, Uniwersytet Semmelweisa, Budapeszt, Węgry

10Dz. Medycyny, Oddział Nefrologii, McGill Univ. Centrum Zdrowia, Montreal, Quebec, Kanada

Bibliografia

1. System danych nerek Stanów Zjednoczonych (USRDS). Raport roczny USRDS za 2011 rok. Bethesda, MD: Narodowe Instytuty Zdrowia, Narodowy Instytut Cukrzycy oraz Chorób Układu Pokarmowego i Nerek; 2011.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Czy stosowanie inhibitorów mTOR zwiększa długoterminową śmiertelność u biorców z nerkami? Amerykańskie czasopismo transplantacyjne: oficjalne czasopismo American Society of Transplantation i American Society of Transplant Surgeons. 4.11.2011 Epub przed drukiem 2012.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Zaburzenia kostno-mineralne w CKD przed dializą. Urologia międzynarodowa i nefrologia. 2008; 40(2):427–440. [PubMed: 18368510]

4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Choroba kości nerki i śmiertelność w PChN: powrót do roli witaminy D, kalcymimetyków, fosfatazy alkalicznej i minerałów. Nerka Int Suppl. Sierpień 2010 (117): S10–21. [PubMed: 20671739]

5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Osteodystrofia nerek. N Engl J Med. 20 lipca; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Związek między nienaruszonym 1-84 parathormonem a parametrami histomorfometrycznymi kości u pacjentów dializowanych bez toksyczności glinu. Am J Nerki Dis. listopad; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herbert J. Choroba kości po przeszczepie nerki. Recenzje przyrody. Nefrologia. Jan; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Jakie są zmiany kostne u pacjentów z ponad czteroletnim sprawnym przeszczepem nerki? Nefrologia, dializa, transplantacja: oficjalna publikacja Europejskiego Stowarzyszenia Dializ i Transplantacji - European Nenal Association. 1998; 13 (Suplement 3):103–104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD i in. Choroby kości u dzieci i młodzieży po udanej transplantacji nerki. Nerki międzynarodowe. Może; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Zapobieganie utracie kości gąbczastej, ale utrzymywanie się choroby kości nerkowej pomimo prawidłowego poziomu 1,25 witaminy D dwa lata po przeszczepie nerki. Przeszczep. 27 maja; 1995 59(10):1393–1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT i in. Wpływ genotypu receptora witaminy D na zmiany masy kostnej po przeszczepie nerki. Nerki międzynarodowe. listopad; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hipofosfatemia u długoterminowych biorców przeszczepu nerki: wpływ na histologię kości i 1,25-dihydroksycholekalcyferol. Metabolizm mineralno-elektrolitowy. 1986; 12(5-6):333-341. [PubMed: 3543636]