Leczenie melatoniną w chorobach nerek Ⅱ

4. Rola melatoniny w chorobach nerek

4.1. Rola melatoniny w przewlekłej chorobie nerek

Przewlekłą chorobę nerek(CKD) jest obecnie jednym z głównych problemów zdrowia publicznego na świecie. Dotyka prawie 13% światowej populacji [65]. PChNwiąże się z wieloma powikłaniami, takimi jak niedożywienie; niedokrwistość; hiperlipidemia; nadmierne nawodnienie; i endokrynologiczne, mineralne kości i zaburzenia metaboliczne [65–67] U pacjentów z PChN, zwłaszcza leczonych terapią nerkozastępczą, często występują zaburzenia snu [68] Donoszono, że 80% pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek skarży się na zaburzenia snu [69–72] Powikłania PChN nasilają bezsenność, a także depresję, stany lękowe i swędzenie, które często dotykają pacjentów zzmniejszona czynność nerek [73–75] Chroniczny niedobór snu może prowadzić do zaburzeń metabolicznych izaburzenia endokrynologiczne, e.g., cukrzyca, otyłość, Lubnadciśnienie [76–81] Interwencje behawioralne i leczenie farmakologiczne często nie są wystarczające [82] Istnieją przekonujące dowody na to, że melatonina skutecznie przyspiesza zasypianie; reguluje czas trwania czuwania; poprawia koncentrację, refleks i funkcje poznawcze [83–88] Udokumentowano, że u pacjentów hemodializowanych występują zaburzenia rytmu dobowego cyklu snu i czuwania oraz stężenia melatoniny [89,90] Melatonina synchronizuje rytmy dobowe, poprawia jakość snu i bierze udział w przetrwaniu neuronów [91] Stwierdzono, że zapobiega dalszym następstwom bezsenności, takim jak choroby neurodegeneracyjne [83,92] Podawanie melatoniny jest zalecane w przypadku różnych typówzaburzenia snu, ponieważ synchronizuje rytmy dobowe w zależności od pory dnia, w której lek jest zażywany [93] Edalat-Nejad i in. przeprowadzili 6-tygodniowe randomizowane, podwójnie ślepe, krzyżowe badanie kliniczne z udziałem pacjentów poddawanych hemodializie. Melatoninę podawano pacjentom przed snem. W rezultacie poprawiła się jakość snu [94] Nie należy zapominać, że suplementacja melatoniną jest dobrze tolerowana i wiąże się z niewielką liczbą skutków ubocznych.87,88,91] W dostępnych badaniach klinicznych egzogenna melatonina jest skutecznym lekiem o niskim ryzyku wystąpienia niebezpiecznych działań niepożądanych u pacjentów z PChN [68,95,96] Ramelteon, agonista receptora melatoniny, jest również zatwierdzony do leczenia bezsenności. Donoszono, że jest bezpieczny i skuteczny [97]

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POBRAĆ 25% ECHINAKOZYDU 9% AKTEOZYDU CISTANCHE W LECZENIU CHOROBY NEREK

rozregulowanie rytmu dobowegoNeCTCG W7 zapalniczka isk olsercowo-naczyniowezdarzenia (98-102). Silny związek między reakcjami serca a porą dnia jest przyczyną częstszego występowania zawału mięśnia sercowego (MI), nagłej śmierci sercowej i udaru niedokrwiennego mózgu wczesnym rankiem [103–105]. Istnieją także badania oceniające gojenie po zawale serca w zależności od rytmu dobowego [106,107]. Udowodniono, że wszelkie zakłócenia powodują zmiany w odpowiedziach immunologicznych, które są kluczowe dla powstawania blizn i funkcjonowania serca w przyszłości. Podczas badania klinicznego na myszach w fazie proliferacyjnej, 1 tydzień po zawale, w obszarze objętym zawałem utworzyło się mniej naczyń krwionośnych w porównaniu z grupą kontrolną. Echokardiografia po 14 dniach wykazała zwiększone poszerzenie lewej komory i ekspansję zawału [106]. Dowodzi to, że stabilizacja zegara biologicznego jest konieczna do utrzymania homeostazy w całym organizmie i wspomagania powrotu do zdrowia [108]. Stwierdzono, że melatonina zapewnia ochronę poprzez aktywację cichego regulatora informacji 1 (SIRT1), który działa w sposób zależny od receptora. Powoduje zmniejszenie ekspresji białka apoptotycznego i wzrost białka antyapoptotycznego [109]. Ponadto melatonina chroni komórki przed reaktywnymi formami tlenu [110,111]. Powoduje poprawę czynności serca, zmniejszenie uszkodzeń oksydacyjnych i spadek apoptozy mięśnia sercowego [112,113]. Stres oksydacyjny powoduje uszkodzenia komórkowe układu naczyniowego i indukuje procesy zapalne [114,115]. Jest bezpośrednio zaangażowany w patogenezę chorób układu krążenia [98]. Wśród pacjentów we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych jest znacznie większa. Co więcej, częstość występowania wzrasta proporcjonalnie do postępu pogorszenia czynności nerek [116]. Niestety, choroby układu krążenia są częstą przyczyną zwiększonej zachorowalności i śmiertelności w tej grupie pacjentów [43, 117–120]. Poszukuje się nowych terapii zapobiegających powikłaniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z PChN. Prowadzone są terapie antyoksydacyjne i badania kliniczne [121]. Udokumentowano, że melatonina uczestniczy w kontrolowaniu stresu oksydacyjnego i ma pozytywny wpływ na układ sercowo-naczyniowy [98,122,123].

Częstymi powikłaniami PChN są także miażdżyca i nadciśnienie tętnicze [120,124]. Z drugiej strony nadciśnienie może prowadzić do pogorszenia czynności nerek i jest drugą najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek [125]. Istnieje kilka mechanizmów nadciśnieniowego uszkodzenia nerek, takich jak układ renina–angiotensyna–aldosteron (RAAS), stres oksydacyjny, dysfunkcja śródbłonka i determinanty genetyczne. Zapalenie i zwłóknienie prowadzą do stwardnienia kłębuszkowego, zaniku kanalików i zwłóknienia śródmiąższowego [126]. Ponadto zaawansowana choroba nerek może powodować trudności w normalizacji ciśnienia krwi [127]. Udowodniono, że melatonina może odgrywać rolę w obniżaniu ciśnienia krwi w dzień i w nocy, wpływając na zmiany w śródbłonku oraz na funkcjonowanie autonomicznego układu nerwowego i układu renina-angiotensyna. Ponadto zmniejsza stres oksydacyjny [68,128]. Badanie kliniczne, którego celem była obserwacja regulacji ciśnienia krwi przez melatoninę, wykazało, że po usunięciu szyszynki oraz w innych przypadkach, gdy stężenie melatoniny w osoczu spada, pacjenci powinni otrzymywać suplementację melatoniną w celu utrzymania prawidłowych wartości ciśnienia krwi [129]. . Melatonina bierze także udział w opóźnianiu rozwoju miażdżycy [130–132]. Stopień zmian w naczyniach krwionośnych jest większy proporcjonalnie do stopnia zaawansowania choroby nerek. Patogeneza jest powiązana z ogólnoustrojowym stanem zapalnym i zwiększoną ilością reaktywnych form tlenu [120,133]. Zwiększona grubość błony środkowej i środkowej tętnicy szyjnej, sztywność ściany tętnicy szyjnej i zwapnienie tętnicy wieńcowej są również częste u dzieci z przewlekłą chorobą nerek [134]. Badanie Zhanga wykazało, że melatonina zmniejsza blaszkę miażdżycową w aorcie [135]. Jest to bardzo ważne, ponieważ stopień zaawansowania miażdżycy jest silnym czynnikiem predykcyjnym śmiertelności z powodu chorób układu krążenia u pacjentów z PChN [133,136]. Korzystne mogą być strategie leczenia przeciwzapalnego [137].

Otyłość i cukrzyca to stany, które często współistnieją z PChN i pogłębiają uszkodzenie nerek [138–140]. Nefropatia cukrzycowa występuje u jednej trzeciej chorych na cukrzycę [141]. Adipocyty wyzwalają uwalnianie cytokin prozapalnych [138,142]. Za przewlekłe zapalenie odpowiada stężenie w surowicy białka C-reaktywnego, adiponektyny, oporności, interleukiny-6, czynnika martwicy nowotworu alfa, białka chemoatraktanta monocytów-1 i CD68 [143]. Chociaż poziomy tych cząsteczek w krążeniu krwi są wysokie, wiążą się one z receptorami zlokalizowanymi w błonach komórkowych tkanek nerek. W wyniku tego połączenia dochodzi do uszkodzenia nerek [144]. Melatonina, dzięki swoim właściwościom przeciwutleniającym i przeciwzapalnym, wpływa na ten proces poprzez kilka mechanizmów, takich jak łagodzenie NF-κB i sygnały NLRP3-inflammasomów, zmniejszając ekspresję białek prozapalnych w surowicy, regulując konwersję metaboliczną i bilans energetyczny, aktywując receptory w adipocytach i uwrażliwianie adipocytów na insulinę i leptynę [145,146]. Otyłość wiąże się ze zmianami hemodynamicznymi, strukturalnymi i histologicznymi nerek [138]. Obserwuje się przerost kłębuszków i kanalików. Możliwa jest również ogniskowa segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych lub stwardnienie cebulowe. Stopniowy postęp nefropatii wiąże się ze zmianami hemodynamicznymi nerek, insulinoopornością i zaburzeniami metabolizmu lipidów [147]. Efekty te mają kluczowe znaczenie dla progresji chorób nerek, a także wiążą się z zaawansowaniem powikłań sercowo-naczyniowych. Melatonina ma działanie hipolipidemiczne poprzez wzmocnienie endogennych mechanizmów usuwania cholesterolu [148,149]. Bierze udział w wytwarzaniu kwasu bilirubiny i hamuje aktywność receptorów lipoprotein o małej gęstości. Powoduje także wzrost poziomu iryzyny i przyspiesza wydalanie cholesterolu z kałem [150]. W eksperymencie na myszach akumulacja lipidów różniła się znacznie podczas podawania melatoniny. Został on zmniejszony, a ekspresja genów metabolizmu lipidów została zminimalizowana [151]. Melatonina nie tylko wpływa na przyczyny hipercholesteremii, ale także chroni tkanki przed toksycznym działaniem utlenionych lipoprotein [152]. Przyjmuje się, że jest to efekt oddziaływania melatoniny na błony komórkowe [153,154]. Udowodniono również, że leczenie melatoniną jest korzystne u pacjentów z cukrzycą [155–157]. Brak tego hormonu powoduje zmniejszenie ekspresji genu transportera glukozy typu 4 (GLUT4), co skutkuje rozwojem nietolerancji glukozy i insulinooporności [156]. Ponadto melatonina zwiększa wydzielanie insuliny i funkcjonowanie komórek b. Wrażliwość wysp na cAMP jest większa podczas suplementacji melatoniną, co skutkuje zwiększeniem wydzielania insuliny [158]. Jednocześnie melatonina stymuluje uwalnianie glukagonu [155]. Udokumentowano, że sporadycznie zachodzą zmiany w kodzie genu receptora melatoniny MTNR1B [155,157]. To w konsekwencji powoduje zahamowanie wiązania melatoniny i przekazywania informacji. Ostatecznie wiąże się to z większym ryzykiem cukrzycy typu 2 [155–157, 159–161]. Obniżony poziom melatoniny jest również powiązany z patogenezą cukrzycy typu 2 [160,161]. Badanie Moka obejmujące liczne badania kliniczne ze stosowaniem suplementacji melatoniną u chorych na cukrzycę wykazało, że podawanie melatoniny może stanowić nową metodę terapeutyczną poprawiającą stan cukrzycy i zmniejszającą częstość występowania powikłań cukrzycy [159,161].

4.2. Rola melatoniny w kłębuszkowym zapaleniu nerek

Kłębuszkowe zapalenie nerek to zbiór różnych typów uszkodzeń nerek na poziomie kłębuszków nerkowych. Ta grupa ma wiele czynników sprawczych. Jednak większość z nich jest następstwem procesów immunologicznych [162].

Etiopatogeneza toczniowego zapalenia nerek nie jest dobrze poznana. Wiąże się to z aktywacją inflamasomu NLRP3, który należy do rodziny NLR (receptory NOD-podobne). Bierze udział w syntezie cytokin prozapalnych [163,164]. Badanie histologiczne ujawnia ciężkie uszkodzenie nerek. Można zaobserwować poszerzenie kanalików i naczyń włosowatych oraz poszerzenie macierzy mezangialnej. Objawia się przerostem mezangium, zanikiem kłębuszków nerkowych, pogrubieniem ścian naczyń włosowatych i błony podstawnej. Udowodniono, że w trakcie leczenia melatoniną opisane zmiany ulegają redukcji [165]. Melatonina, dzięki swoim istotnym właściwościom przeciwfibrotycznym, przeciwutleniającym, przeciwzapalnym oraz pro- i przeciwapoptotycznym, hamuje nefropatię związaną z toczniem i daje szansę uniknięcia powikłań chorób autoimmunologicznych [166,167].

Ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS), które jest innym rodzajem kłębuszkowego zapalenia nerek, zależy od ogniskowego i segmentowego stwardnienia kłębuszków z inwolucją kanalików i zwłóknieniem śródmiąższowym [168]. Jednym z odkrytych genów-kandydatów, który pozwolił badaczom poznać dokładny mechanizm FSGS i znaleźć wytyczne dotyczące diagnostyki i terapii omawianej choroby, jest receptor melatoniny 1A (MTNR1A) [169].

Skuteczność terapii melatoniną oceniano także w grupie pacjentów z nefropatią błoniastą. Leczenie melatoniną miało kilka korzystnych aspektów: znaczne zmniejszenie białkomoczu, złagodzenie uszkodzeń kłębuszków nerkowych, zmniejszone odkładanie kompleksów immunologicznych, zmniejszenie subpopulacji komórek B CD19+ i cytokin prozapalnych w jednoetapowym działaniu wzrost ekspresji cytokin przeciwzapalnych. Ponadto zminimalizowano wydzielanie reaktywnych form tlenu. Wszystkie te odkrycia pokazują, że leczenie melatoniną zapobiega rozwojowi nefropatii błoniastej na wiele różnych sposobów [170]

4.3. Rola melatoniny w uszkodzeniu nerek wywołanym kontrastem

Ostre uszkodzenie nerek wywołane kontrastem (CI-AKI) to stan, w którym po kilku dniach od podania kontrastu obserwuje się postępujące pogorszenie czynności nerek. Dokładnie należy go opisać jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy większy lub równy 0,3 mg/dl lub większy lub równy 1,5–1,9 razy powyżej normy w ciągu 48–72 godzin po podaniu środka kontrastowego [171 ] Jest to zgodne z definicją AKI zawartą w książce The Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Sytuacja ta wynika z bezpośredniego oddziaływania środka kontrastowego na nerki. Nefrotoksyczność objawia się uszkodzeniem komórek nabłonka kanalików. Ponadto uwalniane są cząsteczki wazoaktywne. Stymulują stres oksydacyjny, prowadząc do uszkodzenia niedokrwiennego [172]. Bezpośredni efekt cytotoksyczny i zmiany hemodynamiczne to dwa kluczowe mechanizmy w patofizjologii CI-AKI [173]. Podczas CI-AKI dochodzi także do apoptozy i zapalenia komórek śródbłonka [174]. Wszystkie te zmiany prowadzą do redukcji eGFR [175]. Aby zapobiec CI-AKI, nadal stosuje się wiele strategii farmakologicznych, zwykle związanych z utrzymaniem prawidłowego nawodnienia. W wielu badaniach próbowano różnych technik zapobiegania uszkodzeniu komórek nerek przez wolne rodniki, ale rola większości z nich, w tym środków przeciwutleniających, pozostaje niejasna [177,178]. Do najintensywniej badanych technik należą N-acetylocysteina, która usuwa z organizmu reaktywne formy tlenu oraz tlenek azotu, który rozszerza naczynia [178]. Rola wolnych rodników jest kluczowa w zwężeniu naczyń nerek. Liczne dane wykazały ochronne działanie melatoniny na renoprotekcję, oceniane na podstawie normalizacji stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy, pozytywnych zmian w badaniu histologicznym tkanek nerek oraz obniżenia poziomu wczesnych wskaźników uszkodzenia nerek i lipidów związanych z żelatynazą neutrofilową ( NGAL) uraz [179]. Zastosowanie melatoniny jako premedykacji w badaniach z kontrastem spowodowało istotne wzmocnienie ekspresji Sirt3 i zmniejszenie poziomu ac-SOD2 K68. W rezultacie stres oksydacyjny został znacznie zmniejszony [180]. Biorąc pod uwagę przeciwzapalną funkcję melatoniny, może ona odgrywać rolę jednej ze skutecznych strategii zapobiegawczych CI-AKI [180].

4.4. Rola melatoniny w nefrotoksyczności wywołanej leczeniem

Ostre uszkodzenie nerek jest częstym powikłaniem stosowania leków. Nefrotoksyczność leków dzieli się na dwa typy, w zależności od patomechanizmu. Pierwszy z nich przebiega pod wpływem stanu zapalnego i jest powszechnie nazywany ostrym śródmiąższowym zapaleniem nerek. Zwykle jest to spowodowane reakcją alergiczną. Drugi typ nazywany jest toksyczną ostrą martwicą kanalików nerkowych. Występuje, gdy środki farmakologiczne lub ich metabolity działają jak bezpośrednie toksyny kanalikowe [181]. Istnieje wiele czynników wpływających na reakcję nerek na leczenie farmakologiczne. Niektóre z nich zależą od pacjenta (płeć, wiek i geny), leku (dawka, rozpuszczalność i bezpośrednie działanie nefrotoksyczne) oraz czynników nerkowych (przepływ krwi i wychwyt leku w kanaliku proksymalnym) [182]. Do najczęstszych czynników ryzyka u pacjentów cierpiących na nefropatię polekową zalicza się podeszły wiek, odwodnienie, istniejącą wcześniej dysfunkcję nerek i jednoczesne stosowanie innych nefrotoksyn [183]. Niestety, u jednej trzeciej pacjentów z nefrotoksycznością polekową obserwuje się niecałkowitą regenerację nerek. Istotny jest czas trwania urazu przed rozpoznaniem [184]. Nie jest łatwo zaobserwować wczesne objawy uszkodzenia nerek, ponieważ niewielkie zmiany w czynności nerek często przebiegają bezobjawowo klinicznie [185]. Metabolizm leków jest procesem koordynowanym przez wiele układów enzymów nerkowych, w tym CYP450 i monooksygenazy zawierające flawinę. Podczas biotransformacji powstają toksyczne metabolity i reaktywne formy tlenu. Nagromadzenie tych cząsteczek prowadzi do stresu oksydacyjnego. Wszystkie te reakcje przyczyniają się do uszkodzenia nerek [186]. Istnieje kilka dobrze udokumentowanych leków powodujących ostrą chorobę nerek. Długotrwałe podawanie cyklosporyny A (CsA) i zmiany w strukturze nerek badano za pomocą mikroskopii elektronowej i morfometrii. Zaobserwowano apoptozę i martwicę kanalików proksymalnych z przesuniętymi brzegami szczoteczkowymi, obrzękiem mitochondriów, licznymi lizosomami, nieuformowanymi błonami podstawnymi kłębuszków i nietypowymi macierzami mezangialnymi. Leczenie melatoniną częściowo zapobiegło tym zaburzeniom/zaburzeniom. Melatonina osłabiała również uszkodzenia powodowane przez CsA [187]. Po leczeniu CsA i ekspozycji na czterochlorek węgla (CCl4) obserwowano zwłóknienie nerek. Melatonina minimalizowała gromadzenie się leukocytów poprzez zmniejszenie ekspresji iNOS i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK). Chroni także nerki przed przepływem komórek jednojądrzastych i zwłóknieniem indukowanym przez CCl4 [188]. Nefrotoksyczność jest także głównym niepożądanym skutkiem podawania wankomycyny. Istnieje również związek pomiędzy wankomycyną a stresem oksydacyjnym. Po podaniu wankomycyny produkcja wewnątrzkomórkowych reaktywnych form tlenu w komórkach LLC-PK1 zlokalizowanych w kanalikach nerkowych była większa i powodowała apoptozę komórkową [189]. Suplementacja melatoniny zmniejszyła liczbę epizodów ostrego uszkodzenia nerek podczas leczenia tym antybiotykiem [190]. Działa to podobnie do terapii cisplatyną. Liczba powikłań nerkowych jest stosunkowo wysoka [191]. Patomechanizmem uszkodzenia nerek podczas leczenia cisplatyną są apoptoza i nekroptoza komórek nerek. Właściwości przeciwzapalne melatoniny pozwalają jej hamować te procesy. Jest to możliwe dzięki regulacji w górę RIPK1, a kompleks wielobiałkowy RIPK3-, który odgrywa kluczową funkcję regulacyjną w inicjacji śmierci komórki, jest znacząco osłabiany przez melatoninę [192].

Jeśli chodzi o różne rodzaje terapii, leki nie są jedyną metodą leczenia, która może powodować nefrotoksyczność. Promieniowanie jest również ograniczone przez możliwość uszkodzenia nerek. Zależy to od dawki i czasu ekspozycji. Szacuje się, że po 6 miesiącach radioterapii u pacjentów rozwija się utajone ostre zapalenie nerek, a przewlekłe zapalenie nerek może wystąpić po 18 miesiącach leczenia. Melatonina wymiata rodniki hydroksylowe, hamuje syntazę tlenku azotu oraz zwiększa stymulację enzymów antyoksydacyjnych pełniących istotne funkcje w organizmie, m.in. dysmutazy ponadtlenkowej i dysmutazy glutationowej. Ochronne działanie tego hormonu oceniano za pomocą mikroskopii świetlnej i elektronowej [193].

4,5. Rola melatoniny w ostrym urazie niedokrwienno-reperfuzyjnym

Zabiegi chirurgiczne czasami powodują również ostre uszkodzenie nerek. Kardiochirurgia i przeszczepienie nerki to operacje, podczas których leczenie melatoniną korzystnie wpływa na pogorszenie stanu nerek. Kardiochirurgia powoduje dysfunkcję nerek u około 7,7% pacjentów [194]. Ostre uszkodzenie nerek podczas operacji kardiochirurgicznej wiąże się z większą zachorowalnością i śmiertelnością oraz często wydłuża hospitalizację. Istnieje kilka czynników prowadzących do dysfunkcji nerek po operacji kardiochirurgicznej, takich jak niepulsacyjny przepływ krwi; katecholaminy i mediatory stanu zapalnego krążące we krwi; oraz uszkodzenie nerek spowodowane zatorem i wolną hemoglobiną uwalnianą ze zniszczonych erytrocytów. Wszystkie prowadzą do powikłań nerkowych [195]. Czas niedokrwienia koreluje ze stopniem uszkodzenia nerek i jego nieodwracalnością (tab. 1) [196].

Tabela 1. Zmiany morfologiczne w nerkach w zależności od czasu niedokrwienia.

Istnieje kilka badań sugerujących potencjalny efekt terapeutyczny melatoniny w minimalizowaniu uszkodzenia nerek podczas niedokrwienia i reperfuzji [197–199]. Ocena histopatologiczna uszkodzenia nerek po leczeniu melatoniną wykazała, że ​​uszkodzenie było mniejsze [197]. Można to wytłumaczyć wieloma szlakami, np. niższym poziomem markera peroksydacji lipidów, dialdehydu malonowego, wyższą aktywnością dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy, zmniejszoną apoptozą w wyniku zminimalizowania uszkodzeń DNA oraz tłumieniem stanu zapalnego, który wyraża się zmniejszeniem stężenia czynnik martwicy nowotworu alfa, interleukina-1, czynnik jądrowy kappa B, cząsteczka uszkodzenia nerek-1, IL-18, metaloproteinaza macierzy i lipokalina związana z żelatynazą neutrofili [200].

U biorców przeszczepu nerki zaobserwowano także przeciwzapalne i przeciwutleniające działanie melatoniny. Podawanie melatoniny doprowadziło do poprawy czynności nerek po przeszczepieniu nerki. Przejawiało się to w stężeniu w surowicy biomarkerów, takich jak lipokalina związana z neutrofilami i żelatynazą, której stężenie uległo istotnemu obniżeniu po podaniu melatoniny [201]. Ponadto podczas leczenia melatoniną zaobserwowano hamowanie stresu oksydacyjnego, apoptozy i wydzielania cytokin prozapalnych oraz impedancję akumulacji neutrofilów i makrofagów, a także zwiększony odpływ autofagiczny [197]. Podsumowując, melatonina, dzięki swoim właściwościom przeciwutleniającym, skutecznie odwraca skutki ostrego niedokrwienia nerek [202].

5. Podsumowanie

Melatonina ma zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ na samopoczucie pacjentów z PChN. Po pierwsze reguluje cykl dnia i nocy oraz utrzymuje prawidłową jakość snu. Zaburzenia snu prowadzą do depresji i powikłań behawioralnych. Niedobór snu wiąże się z osłabieniem fizycznym, podwyższonym poziomem agresji i zaburzeniami uwagi. Ogranicza także życie społeczne i rozwój osobisty ze względu na pogorszenie pamięci lub gorsze wyniki w badaniach fizykalnych. Ponadto nieprawidłowości w produkcji lub wydzielaniu melatoniny są powiązane z patologiami układu nerwowego, takimi jak choroby Alzheimera i Parkinsona. Oprócz kontrolowania rytmu dobowego, profil melatoniny w fizjologii człowieka ma pewne dodatkowe skutki związane z równowagą glukozy, kontrolą ciśnienia krwi, metabolizmem fosfowapniowym i hemostazą. Proces zwyrodnienia nerek jest często konsekwencją częstego występowania nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, miażdżycy i otyłości. Udowodniono, że melatonina ma korzystne działanie we wszystkich tych powikłaniach. Melatonina odgrywa również bezpośrednią rolę renoprotekcyjną. Co więcej, może być pomocny w prawie każdym typie uszkodzenia nerek, ponieważ zapalenie, apoptoza i stres oksydacyjny zachodzą niezależnie od mechanizmu. Melatonina reguluje metabolizm mitochondriów i produkcję ATP oraz chroni mitochondria. Dezaktywuje wolne rodniki poprzez przyłączenie jednego lub większej liczby elektronów, a tym samym zmniejsza stres oksydacyjny. Dzięki tym mechanizmom melatonina umożliwia prawidłowe funkcjonowanie mitochondriów i chroni pacjentów przed późniejszymi konsekwencjami apoptozy i śmiercią komórek nerek. Rolę tego hormonu w chorobie nerek podsumowano na rycinie 3.

Dotychczas przeprowadzono wiele badań dotyczących podawania zwierzętom egzogennej melatoniny. Jednak liczba badań na ludziach z użyciem melatoniny nie jest duża, ale rośnie. Według dostępnych badań klinicznych melatonina może poprawić jakość życia i wydłużyć przeżycie pacjentów z PChN.

Bibliografia

1. Hardeland, R. Melatonina: Mechanizmy sygnalizacyjne środka plejotropowego.Biofaktory2009, 35, 183–192. [KrzyżRef] [PubMed] 

2. Vasey, C.; McBride, J.; Penta, K. Rozregulowanie i przywrócenie rytmu dobowego: rola melatoniny.Składniki odżywcze2021, 13, 3480. [KrzyżRef] 

3. Bilska, B.; Schedel, F.; Piotrowska, A.; Stefan, J.; Żmijewski, M.; Pyza, E.; Reitera, RJ; Steinbrink, K.; Słominski, AT; Tulić, MK; i in. Funkcja mitochondriów jest kontrolowana przez melatoninę i jej metabolity in vitro w ludzkich komórkach czerniaka.J. Pineal Res.2021, 70, e12728. [KrzyżRef] 

4. Kleszczyński, K.; Kim, Teksas; Bilska, B.; Sarna, M.; Mokrzyński, K.; Stegemann, A.; Pyza, E.; Reitera, RJ; Steinbrink, K.; Böhm, M.; i in. Melatonina wywiera działanie onkostatyczne i zmniejsza melanogenezę w ludzkich komórkach czerniaka MNT-1.J. Pineal Res.2019, 67, e12610. [KrzyżRef] 

5. Opalony, DX; Manchester, Los Angeles; Esteban-Zubero, E.; Zhou, Z.; Reiter, RJ Melatonina jako silny i indukowalny endogenny przeciwutleniacz: synteza i metabolizm.Cząsteczki2015, 20, 18886–18906. [KrzyżRef] [PubMed]

6. Reitera, RJ; Sharma, R.; Ma, Q. Przełączanie chorych komórek z cytozolowej glikolizy tlenowej na mitochondrialną fosforylację oksydacyjną: rytm metaboliczny regulowany przez melatoninę?J. Pineal Res.2021, 70, e12677. [KrzyżRef] 

7. Reitera, RJ; Sharma, R.; Mam, Q.; Rorsales-Corral, S.; de Almeida Chuffa, LG Melatonina hamuje raka zależnego od Warburga, przekierowując utlenianie glukozy do mitochondriów: hipoteza mechanistyczna.Komórka Mol. Nauka życia.2020, 77, 2527–2542. [KrzyżRef] [PubMed]

8. Reiter, RJ; Sharma, R.; Simko, F.; Dominguez-Rodriguez, A.; Tesarik, J.; Neel, Republika Południowej Afryki; Słominski, AT; Kleszczyński, K.; Martin Gimenez, VM; Manucha, W.; i in. Melatonina: podkreślenie jej zastosowania jako potencjalnego leczenia infekcji SARS-CoV-2.Komórka Mol. Nauka życia.2022, 79, 143. [KrzyżRef] 

9. Reiter, RJ Uszkodzenia oksydacyjne w ośrodkowym układzie nerwowym: ochrona przez melatoninę.Wałówka. Neurobiol.1998, 56, 359–384. [KrzyżRef] 

10. Słominski, AT; Hardeland, R.; Żmijewski, mgr; Słomiński, RM; Reitera, RJ; Paus, R. Melatonina: Skórna perspektywa na jej produkcję, metabolizm i funkcje.J. Śledztwo. Dermatol.2018, 138, 490–499. [KrzyżRef]

11. Słominski, AT; Kim, Teksas; Kleszczyński, K.; Semak, I.; Janjetovic, Z.; Sweatman, T.; Skobowiat, C.; Steketee, JD; Lin, Z.; Postlethwaite, A.; i in. Charakterystyka układów serotoniny i N-acetyloserotoniny w ludzkim naskórku i komórkach skóry.J. Pineal Res.2020, 68, e12626. [KrzyżRef] [PubMed]

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Sklep:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop