Interwencje metaboliczne w odporności nowotworowej: skupienie się na inhibitorach podwójnego szlaku

Proste podsumowanie:

Przeprogramowanie metaboliczne jest jedną z najważniejszych zmian metabolicznych komórek nowotworowych i odpornościowych. Co więcej, szlaki sygnałowe związane z metabolizmem, takie jak kinazy 3-fosfoinozytydowe (PI3K), będące ssaczym celem rapamycyny (mTOR), mogą indukować wzrost, proliferację i angiogenezę komórek nowotworowych. Dlatego hamowanie tych szlaków metabolicznych można uznać za potencjalną strategię terapeutyczną w leczeniu nowotworów złośliwych u ludzi. Z drugiej strony, zgodnie z wcześniejszymi badaniami, farmakologiczne hamowanie szlaków metabolicznych za pomocą inhibitorów o podwójnym szlaku może znacznie zahamować wzrost i progresję nowotworu, bardziej niż tłumienie każdego szlaku z osobna. Celem tego przeglądu jest podsumowanie najnowszych interwencji metabolicznych przy użyciu inhibitorów podwójnego szlaku oraz omówienie osiągnięć i ograniczeń tej taktyki terapeutycznej.

Korzyści z cistanche tubulosa-przeciwnowotworowego

Abstrakcyjny:

Metabolizm nowotworów i komórek odpornościowych w mikrośrodowisku nowotworu (TME) może wpływać na losy nowotworu i reakcje immunologiczne. Przeprogramowanie metaboliczne może nastąpić po aktywacji szlaków sygnałowych związanych z metabolizmem, takich jak kinazy 3-fosfoinozytydowe (PI3K) i ssaczy cel rapamycyny (mTOR). Co więcej, różne metabolity immunosupresyjne pochodzące z nowotworu po przeprogramowaniu metabolicznym również wpływają na przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. Dowody wskazują, że interwencja w szlaki metaboliczne nowotworów lub komórek odpornościowych może stanowić atrakcyjną i nową opcję leczenia raka. Na przykład podawanie inhibitorów różnych szlaków sygnałowych, takich jak kinazy 3-fosfoinozytydowe (PI3K), może poprawić przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną za pośrednictwem limfocytów T. Jednakże inhibitory podwójnego szlaku mogą znacząco hamować wzrost guza w większym stopniu niż hamują każdy szlak osobno. W tym przeglądzie omówiono najnowsze interwencje metaboliczne za pomocą inhibitorów podwójnego szlaku, a także zalety i wady tego podejścia terapeutycznego.

Słowa kluczowe:

interwencja metaboliczna; podwójny inhibitor; przeprogramowanie metaboliczne; terapia nowotworowa

1. Wstęp

Procesy metaboliczne przekształcają składniki odżywcze w cząsteczki zwane metabolitami poprzez złożoną sieć reakcji biochemicznych, generujących energię, ekwiwalenty redoks i makrocząsteczki, takie jak RNA, DNA, białka i lipidy niezbędne do funkcjonowania i przetrwania komórek [1,2]. Glikoliza cytozolowa w warunkach beztlenowych i mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna w warunkach tlenowych są odpowiednio źródłami energii dla normalnych komórek [3]. Natomiast zgodnie z „efektem Warburga” komórki nowotworowe pragną pozyskiwać energię poprzez glikolizę cytozolową niż fosforylację oksydacyjną, nawet w warunkach tlenowych [4,5]. Po aktywacji glikolizy, glikolityczne komórki nowotworowe wytwarzają mleczan, który jest uważany za paliwo energetyczne dla utleniających komórek nowotworowych. Transportery monokarboksylanów (MCT) katalizują połączony z protonami transport mleczanu i innych monokarboksylanów przez błony komórkowe [6] (ryc. 1). Uzasadnieniem tej tendencji komórek nowotworowych jest ich niekontrolowana proliferacja i potrzeba szybkiej podaży ATP, dostępnego jedynie poprzez glikolizę [7,8]. Z drugiej strony w komórkach nowotworowych różne główne szlaki metabolizmu mogą ulec rozregulowaniu [1]. Według dostępnej wiedzy odpowiedzi immunologiczne są powiązane ze znaczącymi zmianami w metabolizmie tkanek, takimi jak wyczerpanie się składników odżywczych, zużycie tlenu oraz wytwarzanie reaktywnych półproduktów tlenu i azotu [9–11].

Rysunek 1. Efekt Warburga. Większość komórek nowotworowych wytwarza energię, głównie poprzez glikolizę w cytozolu, wytwarzając kwas mlekowy nawet w obecności tlenu. MCT katalizują transport protonowy wytwarzanego mleczanu przez błony komórkowe. Z drugiej strony normalne komórki wykorzystują fosforylację oksydacyjną w mitochondriach do wytwarzania energii w warunkach tlenowych

Ponadto w TME liczne metabolity mogą wpływać na różnicowanie komórek odpornościowych i funkcję efektorową [12]. Jednakże w TME zawsze istnieje ostra konkurencja między komórkami odpornościowymi a komórkami nowotworowymi w zakresie spożywania składników odżywczych, a komórki nowotworowe zwykle wygrywają tę konkurencję ze względu na ich siłę proliferacyjną i agresywną charakterystykę [13]. Odpowiednio interwencje metaboliczne mogą stanowić potencjalne podejście terapeutyczne w leczeniu nowotworów. Odkryto, że różne szlaki sygnałowe, takie jak kinaza białkowa aktywowana mitogenami (MAPK), kinaza białkowa aktywowana AMP (AMPK), ssaczy cel rapamycyny (mTOR), czynnik indukowany hipoksją 1-alfa (HIF{ {6}} ), PI3K/AKT, Ras i receptor insuliny biorą udział w metabolizmie komórkowym. Co ciekawe, te szlaki i regulacja krzyżowa mogą wpływać na wzrost nowotworu i odporność zależną od limfocytów T [14,15]. W tym względzie kilka badań wykazało, że interwencja farmakologiczna z wykorzystaniem różnych inhibitorów tych szlaków może określić sprawność metaboliczną limfocytów T i trwałość tych komórek odpornościowych [16]. Na przykład analogi syrolimusa, takie jak inhibitory mTOR, są obecnie badane w badaniach klinicznych fazy II i III, ponieważ dysfunkcja sygnalizacji mTOR indukuje proliferację komórek i jest powiązana z różnymi nowotworami złośliwymi u ludzi [17]. Jednak pomimo korzyści płynących z tej metody terapeutycznej, stosowanie tych inhibitorów może powodować działania niepożądane, takie jak nefrotoksyczność i zwiększone ryzyko infekcji wymagających świadomego monitorowania leczenia [18]. PI3K jest niezbędnym mediatorem wzrostu, proliferacji i przeżycia komórek nowotworowych, ponieważ nadmierna aktywacja PI3K alfa (PI3KA) po mutacjach nowotworowych ma kluczowe znaczenie dla dalszych sygnałów receptora tyrozyny. Dane te wskazują, że podawanie selektywnych inhibitorów PI3KA może być atrakcyjnym środkiem terapeutycznym w leczeniu raka. mTOR jest kinazą leżącą poniżej PI3K, kluczową we wzroście i metabolizmie komórek. Dlatego hamowanie mTOR jest korzystne w warunkach klinicznych w przypadku kilku typów nowotworów [19].

Co więcej, inhibitory podwójnego szlaku mogą być skuteczniejsze niż oddzielne kontrolowanie szlaków metabolicznych. Jednoczesne hamowanie glikolizy i fosforylacji oksydacyjnej, a także PI3K/AKT/mTOR i innych szlaków oraz zaangażowanych cząsteczek za pomocą podwójnych inhibitorów wykazało, że strategia ta jest skuteczna w większości przypadków i pomaga zapobiegać wzrostowi i rozwojowi guza [20–23 ] Jednakże odpowiedź na leczenie może być różna w przypadku różnych nowotworów. W tym przeglądzie podsumowano metabolizm komórek nowotworowych i odpornościowych oraz ich wzajemny wpływ. Ponadto omówiono krytyczne szlaki sygnalizacyjne zaangażowane w metabolizm nowotworu i komórek odpornościowych, powiązane interwencje terapeutyczne z podwójnymi inhibitorami, ale nie z podwójnym hamowaniem szlaków metabolicznych za pomocą schematów skojarzonych, a także zalety i wady tych podwójnych inhibitorów.

Cistanche korzyści dla mężczyzn-wzmocnienie układu odpornościowego

2. Metabolizm komórek nowotworowych i odpornościowych

2.1. Komórki nowotworowe

Ze względu na duże tempo proliferacji komórek nowotworowych, niezależnie od tego, czy mają one charakter tlenowy, czy beztlenowy, preferowaną metodą dostarczania ATP do ich wzrostu jest glikoliza cytozolowa [24]. Naukowcy wykazali, że komórki nowotworowe wytwarzają pirogronian w warunkach niedotlenienia poprzez szlak glikolizy, wytwarzając kwas mlekowy przez kinazę pirogronianową typu M2 zamiast wchodzić w mitochondrialną fosforylację oksydacyjną i tworzyć acetylo-CoA [25]. Komórki nowotworowe wytwarzają również makrocząsteczki biologiczne, które mogą się replikować przy użyciu metabolizmu seryny i szlaku pentozofosforanowego (PPP) [26,27]. Warunki środowiskowe i stężenie składników odżywczych dla komórek nowotworowych determinują, jaką drogę i jakie makrocząsteczki wykorzystują, aby znaleźć optymalne warunki dla swojego wzrostu i rozwoju. Dlatego oprócz rozkładu glukozy komórki nowotworowe mogą wykorzystywać inne makrocząsteczki, takie jak aminokwasy, lipidy i kwasy tłuszczowe, do wytwarzania energii i wzrostu [28–30].

Co ciekawe, gdy stężenie glukozy lub glutaminy jest niskie (deprywacja składników odżywczych), komórki nowotworowe indukują c-Myc, aby promować ich przeżycie poprzez regulację ekspresji enzymów metabolicznych na szlaku syntezy seryny, w tym dehydrogenazy fosfoglicerynianowej (PHGDH), aminotransferazy fosfoserynowej 1 (PSAT1) ), fosfatazę fosfoserynową (PSPH), aktywującą syntezę seryny de novo i zachowującą homeostazę redoks [31]. Ponadto w warunkach niedoboru składników odżywczych komórki nowotworowe są w stanie wykorzystać acetooctan do produkcji acetylo-CoA i kwasów tłuszczowych, które gwarantują im przeżycie [32–34]. Rozkład ciał ketonowych przez komórki nowotworowe generuje również metabolity, które mogą wejść do cyklu kwasów trikarboksylowych (TCA), zapewniając ATP niezbędne do ich przeżycia [30]. Zatrzymanie cyklu komórkowego, autofagia, anoikis i entoza to cztery formy przeżycia niezależnego od zakotwiczenia [35]. Niedawno przeprowadzone badanie wykazało, że komórki nowotworowe przedkładają metabolizm energetyczny TCA wywodzący się z glutaminy nad glikolizę, aby wspierać ATP i tłumić zwiększony stres oksydacyjny poprzez interakcję z cysteiną, zachowując przeżycie niezależne od zakotwiczenia [36]. Odkrycia te wskazują, że w zależności od różnych warunków rządzących TME, komórki nowotworowe mogą inteligentnie dostarczać niezbędną energię poprzez przeprogramowanie metaboliczne i wykorzystanie różnych ścieżek w celu przedłużenia swojego przeżycia.

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

Kliknij tutaj, aby wyświetlić produkty Cistanche Enhance Immunity

【Zapytaj o więcej】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Komórki odpornościowe

Ogólnie rzecz biorąc, zużycie energii w komórkach odpornościowych jest inne w stanach aktywnych i nieaktywnych. Co więcej, podobnie jak komórki nowotworowe, komórki odpornościowe również korzystają ze szlaków metabolicznych wspomnianych w poprzedniej sekcji [37]. Różne wzorce metaboliczne mogą wpływać na różnicowanie komórek odpornościowych. Poprzednie badania wykazały, że makrofagi M1, aktywowane neutrofile i komórki dendrytyczne (DC) wykazujące ekspresję indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS)-- wykorzystują głównie glikolizę do dostarczania energii [38]. W stanie spoczynku DC wolą wykorzystywać fosforylację oksydacyjną do dostarczania energii, jednak aktywacja tych komórek wiąże się ze zwiększoną glikolizą i zmianami metabolizmu lipidów, co wpływa na ich funkcję [39,40]. Ponadto neutrofile korzystają ze szlaków fosforanu pentozy i tlenowej glikolizy, a glikoliza bierze udział w regulacji kilku funkcji neutrofilów, takich jak chemotaksja i wybuch oddechowy [41].

Limfocyty T odgrywają wyjątkową rolę w obronie przeciwnowotworowej wśród komórek odpornościowych i zgodnie z różnymi sygnałami mikrośrodowiska ich fenotypy różnią się metabolicznie od innych komórek odpornościowych. Dowody wykazały, że wzorzec metaboliczny komórek T naiwnych i komórek pamięci opiera się na pobieraniu podstawowych składników odżywczych, szybkość glikolizy jest zmniejszona, proliferacja jest na poziomie minimalnym, a podaż ATP zależy głównie od fosforylacji oksydacyjnej [42]. W stanach patologicznych, takich jak rak, naiwne komórki T muszą różnicować się w efektorowe komórki T, aby bronić się przed komórkami nowotworowymi, które wymagają zmian metabolicznych i zwiększonej proliferacji. Te zmiany metaboliczne nasilają wchłanianie składników odżywczych i tempo glikolizy oraz zwiększają syntezę niezbędnych makrocząsteczek, takich jak nukleotydy, białka i lipidy. Równolegle z tymi zmianami metabolicznymi, mitochondrialne zużycie tlenu ulega kondensacji, wywołując proliferację efektorowych limfocytów T [2].

Natomiast regulatorowe limfocyty T (Tregs) i makrofagi M2 głównie wykorzystują fosforylację oksydacyjną w wyniku utleniania kwasów tłuszczowych (FAO), aby zapewnić potrzebną im energię [43]. Komórki B to inne komórki odpornościowe biorące udział w odporności ramiennej. Donoszono, że aktywowane komórki B wolą stosować glikolizę. Jednakże po aktywacji limfocytów B przez lipopolisacharyd (LPS) lub inne antygeny, w komórkach tych następuje zwiększenie metabolizmu mitochondriów i glikolizy [44,45]. Niedawno odkryto, że zwiększenie poziomu onkogenu c-Myc i zwiększona glikoliza mają kluczowe znaczenie dla wytwarzania funkcjonalnych regulatorowych limfocytów B (Bregs) [46].

2.3. Konkurencja żywieniowa między komórkami nowotworowymi a komórkami układu odpornościowego

Istotnym wyzwaniem dla przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej jest rywalizacja między komórkami nowotworowymi a komórkami odpornościowymi o pobieranie glukozy, aminokwasów, kwasów tłuszczowych, czynników wzrostu i innych metabolitów w TME. Ekspresja powiązanych transporterów na powierzchni tych komórek może również wpływać na losy nowotworów i odpowiedź układu odpornościowego [13]. Najważniejszym składnikiem odżywczym spożywanym i wchłanianym przez komórki nowotworowe jest glukoza, która służy również jako niezbędna substancja energetyczna do różnicowania, aktywacji i funkcjonowania naciekających komórek odpornościowych w TME, takich jak limfocyty naciekające guz (TIL) [47–49 ] Konkurencyjny wychwyt glukozy przez komórki nowotworowe w celu supresji funkcji TIL jest jednym z mechanizmów ucieczki nowotworu i immunosupresyjnego mechanizmu nowotworu [50]. Co więcej, zwiększona aktywność glikolityczna komórek nowotworowych i wytwarzane metabolity, takie jak mleczan, mogą hamować zużycie glukozy przez TIL, ich wyczerpanie i uszkodzenie ich funkcji [51,52]. Dodatkowo heterogeniczność nowotworu, wysoka kwasowość, niedotlenienie oraz wysokie stężenie mleczanu i RFT w TME stymulują ucieczkę immunologiczną i rozwój nowotworu [52]. W związku z tym ukierunkowanie na różne zaangażowane szlaki metaboliczne wpływające na odpowiedzi przeciwnowotworowe za pośrednictwem limfocytów T może stanowić potencjalne podejście do przezwyciężenia destrukcyjnych skutków konkurencji metabolicznej między komórkami odpornościowymi i nowotworowymi [53] (ryc. 2).

Rycina 2. Konkurencja metaboliczna pomiędzy komórkami nowotworowymi i komórkami układu odpornościowego w TME. Istnieje konkurencja między komórkami nowotworowymi a komórkami odpornościowymi w pobieraniu glukozy, aminokwasów, kwasów tłuszczowych, czynników wzrostu i innych metabolitów w TME. Najważniejszym składnikiem odżywczym spożywanym i wchłanianym przez komórki nowotworowe jest glukoza, która służy również jako niezbędna substancja energetyczna do różnicowania, aktywacji i funkcjonowania naciekających komórek odpornościowych w TME, takich jak TIL. Konkurencyjny wychwyt glukozy przez komórki nowotworowe w celu tłumienia funkcji TIL. Zwiększona aktywność glikolityczna komórek nowotworowych i wytwarzane metabolity, takie jak mleczan, mogą hamować zużycie glukozy przez TIL i ich wyczerpanie

3. Najważniejsze szlaki metaboliczne w chorobie nowotworowej i interwencje terapeutyczne

3.1. Szlak PI3K/AKT/mTOR

PI3K jest grupą kinaz lipidowych związanych z błoną komórkową. Kinazy te obejmują podjednostki p55 (regulacyjna), p110 (katalityczna) i p85 (regulacyjna) [54]. PI3K dzieli się na klasy PI3KI, PI3KII i PI3KIII w oparciu o różne struktury i podłoża [55]. Podjednostka regulatorowa p85 może wiązać i integrować sygnały z kinazy białkowej C (PKC), receptorów związanych z kinazą tyrozynową, receptorów hormonalnych, zawierającej domenę homologii Src 2 białkowej fosfatazy tyrozynowej 1 (SHP1), Src, zmutowanych Ras, Rac i Rho, aktywując podjednostkę katalityczną p110 i inne cząsteczki znajdujące się poniżej [56]. Stabilizacja podjednostki p110 zależy od jej dimeryzacji z podjednostką p85. Jako bodźce zewnątrzkomórkowe, hormony, cytokiny i czynniki wzrostu aktywują PI3K w normalnych i fizjologicznych warunkach [57]. Aktywowany PI3K indukuje fosforylację 4,5-bisfosforanu fosfatydyloinozytolu z wytworzeniem 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3), stymulując dalsze kinazy, takie jak AKT i 3-fosfoinozytydową kinazę białkową zależną -1 (PDK1) i indukowanie wzrostu komórek i szlaków przeżycia komórek [58,59]. Odkryto, że fosfataza i homolog tensyny (PTEN) regulują szlak PI3K poprzez defosforylację PIP3 do PIP2, hamując dalszą aktywację kinazy [56].

Jednym z wiodących dalszych efektorów sygnalizacyjnych PI3K jest mTOR, kinaza białkowa serynowo/treoninowa, która reguluje wzrost, proliferację i metabolizm komórek [60,61]. W oparciu o dostępną wiedzę, kompleks mTOR 1 (mTORC1) i kompleks mTOR 2 (mTORC2) to dwie struktury mTOR. Kompleksy te mają różne funkcje; na przykład mTORC1 indukuje anabolizm komórkowy, promując syntezę kwasu nukleinowego i białka, jednocześnie zapobiegając procesom, w których pośredniczy katabolizm komórkowy, takim jak autofagia. Z drugiej strony mTORC2 indukuje wychwyt glutaminy poprzez aktywację kinaz AGC, co skutkuje regulacją powierzchniowych transporterów glutaminy w komórce [60]. Ponadto mTORC1 indukuje syntezę glutaminy poprzez pozytywną regulację dehydrogenazy glutaminianowej (GDH) i tłumienie sirtuiny 4 (SIRT4), która jest odpowiedzialna za hamowanie GDH [62,63]. Ponieważ tlenowa glikoliza jest cechą charakterystyczną komórek nowotworowych, glutamina dostarcza azotu i węgla, aby ułatwić procesy anaboliczne i wzrost komórek [64]. W komórkach nowotworowych wykazano, że szlak mTOR jest odpowiedzialny za stymulację powstawania nowotworów, indukowanie ekspresji cząsteczek hamujących, takich jak ligand programowanej śmierci komórkowej-1 (PDL-1) i tłumienie przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych [65].

W przypadku niektórych nowotworów złośliwych u ludzi zgłaszane są mutacje genu mTOR, ponieważ nowotwory te mogą konstytutywnie aktywować mTOR. Według zbiorów danych dotyczących sekwencjonowania genomu nowotworu zidentyfikowano trzydzieści trzy mutacje mTOR związane z nowotworem. Odkryte mutacje podzielono na sześć odrębnych regionów w C-końcowej połowie mTOR. Odpowiadają za utrudnianie interakcji między mTOR a białkiem oddziałującym z mTOR zawierającym domenę DEP (DEPTOR) (endogenny inhibitor mTOR), hiperaktywując szlak mTOR [66]. Inne mutacje są również powiązane ze specyficznymi składnikami mTORC1 i mTORC2- oraz elementami poprzedzającymi, w tym onkogenami i supresorami nowotworów [67,68]. Co więcej, opisano kilka mutacji wywołanych nowotworem w szlaku PI3K, powyżej mTORC1 i mTORC2 [69]. Na przykład donoszono o mutacjach w genie PIK3CA, który koduje podjednostkę katalityczną p110 PI3K w kilku ludzkich nowotworach złośliwych, takich jak rak prostaty, piersi, endometrium, okrężnicy i górnego odcinka przewodu pokarmowego [70].

Jak omówiono, komórki nowotworowe wymagają przeprogramowania metabolicznego, aby ułatwić ich proliferację, wzrost, funkcje biologiczne i przeżycie. W tym kontekście mTOR odgrywa regulacyjną rolę w metabolizmie komórkowym poprzez zwiększenie ekspresji rybosomalnego białka S6 kinazy beta-1 (S6K1) i białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E (eIF4E) 1 (4E-BP1) [71 ] Ponadto proliferację i wzrost komórek nowotworowych wspomaga metabolizm glukozy zwiększający mTOR poprzez regulację w górę transportera 1 (GlUT1), HIF1- i c-MYC, co skutkuje wzmocnieniem enzymów glikolitycznych, takich jak enolaza (ENO), fosfofruktokinaza (PFK) i fosfoglukoizomeraza (PGI) [72–74]. Sygnalizacja mTORC1 i mTORC2 indukuje wychwyt kwasów tłuszczowych i lipogenezę, wspierając proliferację komórek nowotworowych [74]. Kompleksy te indukują białko 1 wiążące element regulatorowy steroli (SREBP-1) i receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPAR), które biorą udział w promowaniu ekspresji enzymów związanych z homeostazą lipidów i cholesterolu, takich jak transporter kwasów tłuszczowych CD36, karboksylaza 1 acetylo-CoA (ACC1), liaza cytrynianowa ATP (ACLY) i syntaza kwasów tłuszczowych (FASN) [75–77]. Wykazano, że hamowanie niewrażliwego na rapamycynę towarzysza ssaczego celu rapamycyny (RICTOR) jako składnika mTORC2, jak również hamowanie mTORC1, mTORC2 i PI3K, może znacząco przerwać postęp raka trzustki i ostatecznie wydłużyć przeżycie -zaawansowanie nowotworu [78]. Ponadto nadekspresja RICTOR wiąże się z przerzutami do węzłów chłonnych, progresją nowotworu i złym rokowaniem [79]. Stosowanie inhibitorów kinaz lub knockdown RICTOR to inne podejścia terapeutyczne w terapii nowotworów ukierunkowanej na mTORC2-, prowadzące do zahamowania wzrostu, migracji i przerzutów komórek nowotworowych [80,81]. W raku jelita grubego (CRC) niedobór RICTOR może znacząco obniżyć poziom pAktSer473 oraz ograniczyć proliferację i wzrost komórek CRC [82]. Hiperaktywacja AKT jest kolejną konsekwencją zwiększenia ekspresji RICTOR, postępu komórek nowotworowych i zmniejszenia całkowitego przeżycia. W raku piersi z dodatnim receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (EGFR2) skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej HER2/EGFR, takich jak lapatynib, zwiększa się po wyeliminowaniu RICTOR lub zastosowaniu inhibitorów kinaz [68].

cistanche roślina zwiększająca układ odpornościowy

Według dostępnych dowodów reguluje elementy układu odpornościowego, w tym metabolizm komórek odpornościowych, różnicowanie, aktywację, funkcję efektorową i homeostazę w odporności wrodzonej i nabytej [83]. Co więcej, aktywacja PI3K/AKT/mTORC1 jest niezbędna do rozwoju efektorowych limfocytów T CD4+ i CD{4}} do przeprogramowania metabolicznego [84,85]. W następstwie interakcji receptora komórek T (TCR) z prezentowanymi antygenami, dalsze sygnały wysyłane przez TCR, cząsteczki kostymulujące w synapsach immunologicznych, a także sygnały za pośrednictwem cytokin odbierane przez mTORC1 i mTORC2 oraz ich kompleksy regulują szlaki receptorów immunologicznych , czynniki transkrypcyjne, migracja i przeprogramowanie metaboliczne. Ponadto sygnały mTOR biorą udział w określeniu losu limfocytów T oraz tego, jaki fenotyp się w nich uformuje i skieruje do komórek T pamięci, regulatorowych czy efektorowych [85]. W tym względzie badanie wykazało, że limfocyty T z niedoborem Rheb nie mogą różnicować się w pomocniczy T 1 (Th1) i Th17 i generować powiązanych odpowiedzi immunologicznych. Natomiast te limfocyty T mają tendencję do różnicowania się w Th2 [86]. Co ciekawe, celowanie w sygnały mTORC2 poprzez knockdown RICTOR w komórkach T zapobiega ich różnicowaniu do Th2 i zwiększa różnicowanie do komórek Th1 i Th17. Co więcej, wytwarzanie Treg zależy od selektywnej delecji sygnałów mTORC1 i mTORC2, niezależnie od istnienia egzogennego transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-) [86). Dlatego rapamycyna, jako inhibitor mTOR, może tłumić aktywację i proliferację limfocytów T [87]. Badanie eksperymentalne wykazało, że manipulacja metaboliczna naiwnych limfocytów T i TIL podczas ich namnażania in vitro przy użyciu inhibitora Akt VIII może indukować różnicowanie limfocytów T w limfocyty T pamięci o odpowiedniej aktywności przeciwnowotworowej po ponownym wlewie tych limfocytów T myszom z niedoborem odporności z wieloma szpiczak [88].

Interwencje metaboliczne z użyciem środków farmaceutycznych mogą wpływać na sprawność metaboliczną i trwałość limfocytów T [16]. Badanie komórek CD33-chimerycznego receptora antygenu (CAR)-T wykazało, że traktowanie tych zmodyfikowanych komórek LY294002, inhibitorem PI3K, in vitro doprowadziło do mniejszego różnicowania tych komórek w krócej żyjące formy efektorowe o wzmocnionym działaniu przeciwnowotworowym aktywność i trwałość u myszy. Hamowanie PI3K/AKT/mTOR było również powiązane ze wzrostem przepływu glikolitycznego po aktywacji komórek CAR-T [89]. W tych komórkach CAR-T zastosowanie różnych domen kostymulujących, takich jak CD28 lub 4-1BB, może wpływać na metabolizm i trwałość komórek T. Na przykład 4-1BB może indukować biogenezę mitochondriów, fosforylację oksydacyjną i różnicowanie do komórek T pamięci, a także większą trwałość komórek T in vivo, podczas gdy zastosowanie CD28 było powiązane ze zwiększoną glikolizą i różnicowaniem efektorowym komórek T [90 ] Odkrycia te pokazują, że interwencje metaboliczne mogą być powiązane z poprawą skuteczności terapii komórkowej w leczeniu raka; jednakże ze względu na zmiany metaboliczne limfocytów T możliwa jest zmiana funkcji i fenotypu, a ten rodzaj interwencji wymaga dalszych badań.

3.2. Ścieżka AMPK

AMPK jest uważana za kluczową cząsteczkę w regulacji homeostazy energii komórkowej poprzez monitorowanie poziomów AMP, ADP i ATP. AMPK składa się z trzech podjednostek: podjednostki (katalitycznej) i (regulacyjnej) oraz kilku izoform specyficznych dla tkanek/organizmów, w tym 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Wewnątrzkomórkowe jony wapnia poprzez zależną od wapnia/kalmoduliny kinazę białkową 2 (CAMKK2) i nukleotydy adeninowe mogą aktywować szlak AMPK [92]. W warunkach stresowych, w tym niedotlenienia, niskiego stężenia glukozy i niedokrwienia związanego z wyczerpaniem ATP, aktywowany jest również szlak AMPK. Aktywacja ta jest regulowana przez komórkowy AMP/ADP/ATP, który kompetycyjnie wiąże się z podjednostką. Zdarzenia te mogą stymulować fosforylację Thr172 na podjednostce poprzez supresorową kinazę wątrobową B1 (LKB1) lub hamować fosforylację Thr172 poprzez defosforylację podjednostki przez fosfatazy [93,94]. AMPK może być również tłumiony przez fruktozo-1,6-bisfosforan (FBP), metabolit glukozy [91]. Aktywacja AMPK może indukować autofagię i utlenianie kwasów tłuszczowych w celu dostarczenia i ponownego załadowania wewnątrzkomórkowego ATP [95]. Ponieważ glukoneogeneza, synteza białek i lipidów pochłaniają ATP, AMPK negatywnie reguluje procesy biosyntezy w celu zachowania ATP i kontrolowania metabolizmu energetycznego, aktywując komórki odpornościowe [96]. Odkrycia te wskazują, że szlak AMPK kontroluje równowagę między odpowiedziami immunologicznymi a metabolizmem energetycznym [2]. Z drugiej strony aktywacja AMPK hamuje różne szlaki sygnalizacji immunologicznej zaangażowane w proliferację i aktywację immunosupresyjnych komórek odpornościowych, takich jak komórki supresorowe pochodzenia szpikowego (MDSC) [96]. W związku z tym szlak AMPK, jako regulator metabolizmu, może odgrywać rolę przeciwnowotworową w przypadku raka. Natomiast inne badania wykazały, że aktywacja AMPK może być powiązana z supresją szlaków prozapalnych, takich jak NFκB, i różnicowaniem makrofagów z fenotypu M1 do M2, zwiększając ekspresję cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL -10 [97,98]. Aktywacja szlaku AMPK poprzez kontrolowanie metabolizmu energetycznego bierze udział w różnicowaniu limfocytów T, wpływając na funkcję tych komórek odpornościowych [2].

3.3. Szlak adenozyny

Po uszkodzeniu tkanki lub niedotlenieniu TME, poziomy adenozyny nukleozydowej ulegają znacznemu wzmocnieniu i wiążą się z receptorem adenozyny 2A (A2AR) na powierzchni komórek, hamując przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną cytotoksycznych limfocytów T/komórek NK (NK). CD73 i CD39 regulują produkcję adenozyny poprzez katabolizm ATP. CD39 przekształca ATP w AMP, a CD73 przekształca AMP w adenozynę [99]. Komórki immunosupresyjne, takie jak Treg, mogą wyrażać CD39, a aktywacja szlaku A2AR w tych komórkach odpornościowych prowadzi do obniżenia poziomu mediatorów stanu zapalnego i zwiększenia poziomu mediatorów przeciwzapalnych, takich jak IL-10, co skutkuje defosforylacją przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 5 (STAT5), hamując szlak NFκB i redukując sygnały, w których pośredniczy IL-2R w limfocytach T. Tregi wytwarzają adenozynę poprzez koekspresję CD39/CD73, aktywując szlak adenozyny i nadekspresję receptora prostaglandyny E2 (PGE2), receptorów EP2 (EP2R) na powierzchni odpowiadających limfocytów T. Ponadto aktywność cyklazy adenylanowej wzrosła w następstwie aktywacji szlaku adenozyny, co prowadzi do zwiększenia poziomu cAMP i promowania odpowiedzi immunosupresyjnej [100].

4. Inhibitory podwójnego szlaku

Dotychczas przeprowadzono wiele badań nad inhibitorami szlaków metabolicznych w terapii nowotworów i uzyskano stosunkowo zadowalające wyniki. Istnieje jednak również teoria, że ​​stosowanie inhibitorów podwójnego szlaku zwiększa skuteczność terapii nowotworowej. W tej części omówiono właściwości tych podwójnych inhibitorów i konsekwencje ich zastosowania w leczeniu nowotworów (Tabela 1). Strukturę chemiczną i wzór cząsteczkowy podwójnych inhibitorów przedstawiono również w Tabeli 2.

Tabela 1. Lista najważniejszych inhibitorów podwójnego szlaku

Tabela 1. cd.

Tabela 1. cd.

Tabela 2. Struktura chemiczna inhibitorów podwójnego szlaku

Tabela 2. cd

Tabela 2. cd

4.1. Podwójne inhibitory PI3K/AKT/mTOR

PI3K i mTOR należą do rodziny kinaz 3-kinaz fosfatydyloinozytolowych (PIKK). W oparciu o podobieństwa strukturalne i funkcjonalne PI3K i mTOR, a także badania nad inhibitorami mTOR, badacze zsyntetyzowali inhibitory o podwójnych funkcjach, hamujące zarówno PI3K, jak i mTOR [143].

4.1.1. Daktolizyb

Daktolisib (BEZ235) to imidazochinolina celująca w PI3K i mTOR, wykazująca silne działanie przeciwnowotworowe. Daktolizyb hamuje kinazę PI3K i kinazę mTOR na szlaku kinazy PI3K/AKT/mTOR, indukując apoptozę komórek nowotworowych i hamując wzrost komórek nowotworowych wykazujących silną ekspresję PI3K/mTOR. Oprócz powodowania wzrostu, proliferacji i przeżycia komórek nowotworowych szlak PI3K/mTOR odgrywa również kluczową rolę w tworzeniu oporności guza na konwencjonalne terapie, takie jak radioterapia i chemioterapia [101].

Zbadano, czy jednoczesne hamowanie PI3K i mTOR poprawi wyniki terapeutyczne na komórkach niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) o różnym statusie EGFR. W badaniu tym stwierdzono, że BEZ235 hamuje wzrost guza in vitro i in vivo poprzez promowanie zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1 i zmniejszenie ekspresji cykliny D1/D3. Dodatkowo BEZ235 synergistycznie promował apoptozę za pośrednictwem cisplatyny w komórkach NSCLC poprzez nasilanie lub utrzymywanie uszkodzeń DNA. Dane te wskazują, że podwójne hamowanie PI3K/mTOR przez BEZ235 może być potencjalnym środkiem przeciwnowotworowym indukującym skuteczność terapii celowanej lub chemioterapii [102].

Badanie komórek chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) wykazało, że w porównaniu z ewerolimusem (inhibitorem mTOR) lub NVP-BKM120 (inhibitorem PI3K), BEZ235 może skuteczniej hamować szlak PI3K/Akt/mTOR. Ponadto BEZ235 może hamować angiogenezę, migrację i inwazję komórek nowotworowych. Poza tym odkryto, że w chemiooporność zaangażowane są interleukina-4 (IL-4) oraz IL-6/przetwornik sygnału i aktywator szlaku transkrypcji 3 (STAT3). Jeśli chodzi o rolę IL-6 w wywoływaniu oporności na chemioterapię, odkryto, że za tę przeszkodę może odpowiadać ekspansja komórek macierzystych za pośrednictwem IL-6-i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT). Mechanicznie IL-6 indukuje regulację w górę powiązanych mediatorów opornych na wiele leków, takich jak MDR1 i transferaza S glutationu pi (GSTpi). Co więcej, IL-6 chroni komórki nowotworowe przed działaniem cytotoksycznym związanym z paklitakselem i cisplatyną poprzez regulację w dół kaspazy 3 (Cas3) i zwiększenie ekspresji białek antyapoptotycznych, takich jak inhibitory apoptozy połączone z chromosomem X (XIAP), chłoniak z komórek B 2 (Bcl -2) i bardzo duży chłoniak z komórek B (Bcl-xL) w opornych komórkach nowotworowych. Ponadto IL-6 może indukować aktywację szlaku PI3K/AKT w opornych komórkach nowotworowych [144]. Nie ma jasnego wskazania dokładnego mechanizmu, dzięki któremu IL-4 przyczynia się do chemiooporności nowotworów; jednakże dowody wskazują, że podobnie jak IL-6, IL-4 może regulować kluczowe czynniki antyapoptotyczne, które mogą mieć funkcjonalny wpływ na chemiooporność [145].

W przeciwieństwie do ewerolimusu i NVP-BKM120, BEZ235 może hamować sygnały tych cytokin, poprawiając skuteczność chemioterapii [103]. Odkrycia te wskazują, że inhibitory podwójnego szlaku mogą być bardziej skuteczne niż hamowanie pojedynczego szlaku, hamując szlak PI3K/Akt/mTOR na wielu poziomach. Skojarzenie BEZ235 z deksametazonem w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) wykazało, że wraz z hamowaniem szlaku PI3K/AKT/mTOR, działanie przeciwbiałaczkowe deksametazonu uległo poprawie in vitro i in vivo. AKT1 jest odpowiedzialna za hamowanie apoptozy komórek nowotworowych indukowanej deksametazonem. Dlatego BEZ235, hamując AKT i zmniejszając poziom białaczki z komórek szpikowych-1 (MCL-1), może indukować szlaki apoptozy, w których pośredniczy deksametazon, w komórkach złośliwych [104]. Badanie kliniczne fazy Ib polegające na zwiększaniu dawki wykazało, że połączenie ewerolimusu i BEZ235 (doustnie w rosnących dawkach 200, 400 i 800 mg/dzień plus ewerolimus w dawce 2,5 mg/dzień w 28-dniowych cyklach) i ten schemat terapeutyczny było skuteczne wiąże się ze słabą skutecznością i tolerancją. Niezwykłą cechą podawania BEZ235 było to, że podawanie doustne nie mogło być odpowiednią opcją leczenia ze względu na niską biodostępność i toksyczność żołądkowo-jelitową. Natomiast ogólnoustrojowe podawanie tego inhibitora może mieć lepszą skuteczność w sposób zależny od dawki [146]. Kolejna, wieloośrodkowa, otwarta faza I/Ib, polegająca na podawaniu różnych dawek BEZ235 pacjentom z rakiem piersi HER2+, wykazała, że ​​działanie tego leku było częściowo obserwowane jedynie u 13% pacjentek. U pacjentów zgłaszano działania niepożądane, w tym nudności, biegunkę i wymioty. Co więcej, BEZ235 wykazywał większą zmienność i działanie w dawkach większych niż 100 mg, chociaż wysokie dawki wiązały się z toksycznością żołądkowo-jelitową [105].

Z drugiej strony pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki (pNET) leczono ewerolimusem doustnie w dawce 10 mg raz na dobę lub doustnym BEZ235 400 mg dwa razy na dobę w ciągłym schemacie dawkowania. Wyniki wykazały, że mediana czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w grupie leczonej BEZ235-wyniosła 8,2 miesiąca w porównaniu z 10,8 miesiąca u pacjentów leczonych ewerolimusem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z BEZ235 były biegunka, zapalenie jamy ustnej i nudności. Wyniki te pokazują, że BEZ235 nie może być skuteczniejszy niż ewerolimus, przynajmniej pod względem PFS. Z drugiej strony, skutki uboczne tego podwójnego inhibitora są większe niż w przypadku ewerolimusu. Jednak ta odpowiedź na leczenie może się zmienić w przypadku nowotworów i pacjentów z różnymi schorzeniami [147].

cistanche tubulosa – poprawiają układ odpornościowy

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) to podwójny inhibitor działający na kinazy PI3K i mTOR w szlaku sygnałowym PI3K/mTOR, o potencjalnym działaniu przeciwnowotworowym. Dowody wykazały, że po dożylnym podaniu gedatolizybu hamuje on zarówno kinazy mTOR, jak i PI3K, indukując apoptozę i hamując wzrost komórek nowotworowych z nadekspresją PI3K/mTOR. Ponadto gedatolisib może zwiększać wrażliwość na promieniowanie i chemioterapię poprzez hamowanie szlaków PI3K/AKT/mTOR w celu zmniejszenia mechanizmów naprawy uszkodzeń DNA [106]. Niedawno w badaniu wykazano, że łączenie PKI-587 z kofetuzumabem pelidotyną, koniugatem przeciwciało-lek na bazie aurystatyny, ukierunkowanym na białkową kinazę tyrozynową 7 (PTK7), u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC) z przerzutami, było związane z obiecującą aktywność kliniczną, medianę PFS wynoszącą dwa miesiące i umiarkowaną toksyczność (anoreksja, nudności, zapalenie błon śluzowych i zmęczenie) [107]. PKI-587 może zwiększać uwrażliwienie na promieniowanie. Badanie wykazało, że w modelach ksenoprzeszczepu raka wątrobowokomórkowego (HCC) SK-Hep1 wzrosło uszkodzenie DNA, połączenie promieniowania jonizującego z PKI-587 oraz zatrzymanie cyklu komórkowego G0/G1, a także apoptoza, były indukowane w komórkach nowotworowych . W związku z tym tłumienie szlaków naprawy uszkodzeń PI3K/AKT/mTOR i DNA przez PKI-587 może stymulować uwrażliwianie komórek HCC na promieniowanie [108]. Rokowanie u pacjentów z ALL z komórek T (T-ALL) jest złe. Zmiany w szlaku sygnałowym PI3K/mTOR są odpowiedzialne za nawroty i niepowodzenie leczenia, ponieważ szlak PI3K/mTOR jest nadaktywny u pacjentów z T-ALL z nawrotem choroby. Badanie to wykazało, że PKI-587 hamuje proliferację linii komórkowej T-ALL i tworzenie kolonii poprzez selektywne tłumienie szlaku PI3K/mTOR bez zakłócania szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) in vitro i in vivo. Co więcej, PKI-587 zmniejsza obciążenie nowotworem i progresję, wydłużając wskaźniki przeżycia w modelach ksenoprzeszczepów myszy z niedoborem odporności, nie powodując utraty masy ciała u myszy leczonych inhibitorem [109]. Wydaje się, że PKI-587 może być odpowiednią opcją w leczeniu nowotworów złośliwych u ludzi. Jednakże terapia skojarzona z wykorzystaniem PKI-587 może zwiększyć skuteczność leczenia poprzez wywołanie reakcji synergistycznych.

4.1.3. Wokstalisib

Woxtalisib (SAR245409) jest silnym inhibitorem PI3K, mTORC1 i mTORC2 klasy I [148]. Donoszono, że wokstalisib może hamować fosforylację PI3K i kontrolować wbudowywanie efektora mTOR w komórkach nowotworowych [149]. W badaniu klinicznym fazy Ib z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi podano 90 mg pimasertibu (inhibitor MEK1/2) i 70 mg wokstalisybu, a wyniki wykazały, że ten schemat skojarzony nie był dobrze tolerowany i nie miał istotnego wpływu na przeżycie pacjentów z zaawansowanym guzem litym. Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi w tym badaniu były biegunka, nudności i zmęczenie [110]. Wydaje się, że tolerancja leku przez pacjenta zależy od dawki i schematu leczenia wokstalisibem. W badaniu klinicznym I fazy podawano pacjentom z glejakiem o wysokim stopniu złośliwości wokstalisib i temozolomid, z radioterapią lub bez niej. Wyniki wykazały, że maksymalne tolerowane dawki (MTD) wokstalisybu w skojarzeniu z temozolomidem wynosiły 90 mg raz na dobę i 40 mg dwa razy na dobę. Najczęściej występującymi zdarzeniami niepożądanymi w tym badaniu były nudności, zmęczenie, trombocytopenia, biegunka i limfopenia. Badanie to wykazało, że wokstalisib w skojarzeniu z temozolomidem z radioterapią lub bez niej może skutecznie leczyć glejaki o wysokim stopniu złośliwości przy akceptowalnym bezpieczeństwie [111]. 

4.1.4. Bimiralizyb

Bimiralisib (PQR309) jest znany jako antagonista PI3K/mTOR całej klasy I, który silnie tłumi PI3K i mTOR. Według eksperymentów biochemicznych bimiralisib ma mniejszy wpływ na PI3K i nie może w znaczący sposób hamować innych kinaz białkowych [150]. Odkryto, że szlak PI3K/mTOR bierze udział w kilku typach chłoniaków. Dlatego farmakologiczne hamowanie tego szlaku może być korzystne dla pacjentów z chłoniakiem.

Przedkliniczny model chłoniaka wykazał, że bimiralisib wykazywał działanie przeciwchłoniakowe in vitro, sam lub w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, takimi jak panobinostat, wenetoklaks, lenalidomid, ibrutynib, leki ARV-825, rytuksymab i marizomib. Badanie to wykazało, że bimiralizyb może indukować ekspresję HRK, YPEL3 i TP63, podczas gdy ekspresja genów HSPA8 i HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 i MIR155HG uległa obniżeniu po leczeniu [112]. W otwartym badaniu I fazy ze zwiększaniem dawki oceniano działanie przeciwnowotworowe i bezpieczeństwo bimiralizybu (w dawce od 10 do 150 mg) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi. Wyniki wykazały, że u pacjenta z przerzutowym nowotworem grasicy wykrywalna była częściowa odpowiedź na leczenie bimiralizybem.

Co więcej, objętość choroby została zmniejszona do jednej czwartej u pacjenta z rakiem zatok i nosa, a u pacjenta z jasnokomórkowym rakiem gruczołu Bartholina choroba była stabilna przez ponad szesnaście tygodni. Uznano, że MTD i zalecana dawka bimiralizybu w fazie 2 wynosi 80 mg doustnie raz na dobę. Analiza biopsji guza ujawniła, że ​​bimiralizyb wywiera działanie przeciwnowotworowe poprzez regulację w dół fosfoproteiny szlaku PI3K. Ponadto u około 30% pacjentów wykryto częste działania niepożądane, w tym hiperglikemię, zmęczenie, nudności, zaparcia, biegunkę, wysypkę, wymioty i anoreksję [113]. Co ciekawe, bimiralisib może skutecznie przekraczać barierę mózg–krew (BBB) ​​w porównaniu z BEZ235 i wokstalisibem [112,114]. Ta cecha bimiralizybu może ułatwić jego dostarczanie do tkanki nowotworowej w przypadku guzów mózgu i poprawić skuteczność leczenia.

4.1.5. Paksalisib

Paksalisib (GDC-0084) jest znany jako selektywny i silny, doustny, penetrujący mózg podwójny inhibitor kinazy PI3K i mTOR. Paksalisib został opracowany wyłącznie do leczenia nowotworów mózgu, takich jak glejak postępujący lub nawracający, ponieważ może skutecznie przenikać przez barierę krew-mózg, poprawiając dostarczanie leku do mózgu. Badania eksperymentalne wykazały, że paraliż może hamować wzrost komórek nowotworowych w sposób zależny od dawki [115–117]. Z dostępnej wiedzy wynika, że ​​szlak PI3K/Akt/mTOR jest nadaktywny z powodu mutacji PIK3CA w aż 70% przerzutów do mózgu u pacjentów z rakiem piersi. Badanie przedkliniczne wykazało, że paraliż znacząco zmniejsza żywotność komórek i fosforylację kinazy AKT i p70 S6. Co więcej, apoptoza komórek przerzutowych raka piersi z mutacją PIK3CA do mózgu wzrosła po leczeniu liniowym w sposób zależny od dawki [118]. Dlatego stosowanie paraliżu może być skuteczne w przypadku nowotworów mózgu i nowotworów z przerzutami do mózgu. Jednakże ten podwójny inhibitor może być skuteczny w leczeniu innych nowotworów złośliwych, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cSCC). W tym kontekście badanie wykazało, że leczenie paraliżu dawkami nanomolowymi silnie hamuje proliferację i przeżycie linii komórkowych SCC-13, SCL-1 i A431, a także pierwotnych ludzkich komórek cSCC poprzez indukcję apoptozy i zatrzymanie cyklu komórkowego w komórkach cSCC. Co ciekawe, oprócz bardziej zabójczego działania na komórki nowotworowe niż inne inhibitory szlaku PI3K-Akt-mTOR, paraliż był nietoksyczny dla normalnych komórek skóry, w tym keratynocytów i fibroblastów [119]. Mechanizm działania paraliżu polega na hamowaniu fosforylacji podstawowych składników szlaku PI3K-Akt-mTOR, takich jak Akt, S6, p85 i S6K1. Ponadto paraliż utrudnia aktywację DNA-PKc w komórkach cSCC [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) to doustny podwójny inhibitor PI3K/mTOR, który hamuje wzrost i progresję komórek nowotworowych [151]. Wykazano, że leczenie omipalisibem może zapobiegać tworzeniu się kolonii nowotworowych komórek macierzystych i indukować śmierć komórek autofagicznych, ponieważ klonogenność zależy od sygnalizacji podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) za pośrednictwem AKT i szlaki ERK oraz omipalisib w połączeniu z inhibitorem ERK, takim jak MEK162, mogą hamować tworzenie kolonii [121]. Zbadano działanie antyproliferacyjne omipalisybu na linie komórkowe AML i ujawniono, że omipalisib może w znaczący sposób indukować zatrzymanie cyklu komórkowego G0/G1 w liniach komórkowych OCI-AML3 HL60 i THP1. Jak omówiono, omipalisib reguluje w dół fosforylację mTOR, AKT, 4E-BP1 i S6K. Co więcej, analiza wzbogacenia szlaku metabolicznego wykazała, że ​​po leczeniu omipalisibem znacząco zmniejszyła się ilość metabolitów związanych z metabolizmem aminokwasów. Dodatkowo, po leczeniu komórek OCI-AML3 omipalisibem, ekspresja kilku podstawowych genów, w tym PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 i SHMT1/2, w szlaku syntezy glicyny i seryny, została w tych komórkach znacząco obniżona . Ze względu na poziom energii omipalisib prawdopodobnie może wpływać na biosyntezę i funkcje mitochondriów [122]. Ponadto badania na modelach mysich wykazały, że doustne podanie omipalisybu w dawce 0,2 lub 1 mg/kg może znacząco zmniejszyć wzrost guza bez widocznej zmiany masy ciała leczonych zwierząt [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 to skoniugowany z RGD prolek LY294002 o wysokiej rozpuszczalności i właściwościach antyangiogennych, który może wiązać się ze specyficznymi integrynami w TME [152]. Zatem podawanie SF1126 wzmaga dostarczanie do TME i układu naczyniowego nowotworu. Ostatnie badania wykazały, że związek ten może hamować szlaki PI3K/AKT/mTOR i białka 4 zawierającego bromodomenę (BRD4) w komórkach nowotworowych [124,125]. W badaniu za pomocą SF1126 potraktowano linie komórkowe CRC, a także pierwotne ludzkie komórki raka okrężnicy wyizolowane z ludzkich nowotworów, a wyniki wykazały, że lek ten może hamować wzrost komórek nowotworowych i indukować apoptozę. SF1126 może również prowadzić do zatrzymania cyklu komórkowego w komórkach nowotworowych [124]. Inne badanie wykazało, że leczenie SF1126 znosi stabilizację HIF-2 w liniach komórkowych RCC z mutacją VHL w warunkach normoksycznych i niedotlenionych. Ponadto, podskórne podawanie SF1126 myszom z heteroprzeszczepem RCC znacząco hamowało angiogenezę, wzrost nowotworu i progresję. SF1126 może również hamować migrację komórek nowotworowych za pośrednictwem integryny i blokować indukowaną przez integrynę konwersję małej GTPazy 1 (Rac1) z rodziny małych GTPazy 1 (Rac1) do jej stanu aktywnego [126].

4.1.8. PP-04691502

PF-04691502 to kolejny podwójny inhibitor PI3K/mTOR, który może hamować wzrost i progresję nowotworu poprzez indukcję apoptozy. PF-04691502 poprawia także wrażliwość na promieniowanie kilku ludzkich nowotworów [127]. Donoszono, że PF-04691502 może hamować wzrost, proliferację, migrację i inwazję komórek raka pęcherza moczowego. Dodatkowo może nasilać apoptozę tych komórek nowotworowych poprzez szlak wewnętrzny. PF-04691502 zmniejsza ekspresję szlaku PI3K/Akt/mTOR i białaczkę szpikową 1 (MCL-1) ​​w komórkach raka pęcherza moczowego. Podobnie jak w przypadku kilku omawianych podwójnych inhibitorów, PF-04691502 może również zwiększać skuteczność chemioterapii i zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych na radioterapię [128]. Guzy neuroendokrynne żołądka i jelit w zaawansowanym stadium (GEP-NET) wiążą się ze złym rokowaniem pomimo radioterapii i chemioterapii. Traktowanie linii komórkowych NET (QGP-1 i BON) PF-04691502 obniżało ekspresję pAKT do 72 godzin w porównaniu z grupą kontrolną. Co zaskakujące, jednoczesne leczenie PF-04691502 i radioterapią nie wzmagało apoptozy w komórkach NET, natomiast dodanie PF-04691502 48 h po radioterapii znacząco indukowało apoptozę w porównaniu z samą radioterapią lub terapią PF-04691502 [129] . Wyniki te wskazują, że połączenie radioterapii i PF-04691502 może stanowić nowe i potencjalne podejście terapeutyczne w leczeniu NET [153].

U pacjentów z chłoniakami T-komórkowymi (CTCL) i zespołem Sézary'ego (SS) można wykazać nadmierną aktywację szlaku PI3K/AKT/mTOR. Dlatego zablokowanie tego szlaku oznacza potencjalną opcję terapeutyczną przeciwko skórnym CTCL [130]. Leczenie PF-04691502 hamowało wzrost linii komórkowych CTCL i pochodnych komórek nowotworowych od pacjentów z SS. PF-04691502 indukował kaskady apoptozy i zatrzymanie komórek G1 w cyklu komórkowym linii komórkowych CTCL, podczas gdy u pacjentów z SS jego działanie było głównie spowodowane indukcją silnej apoptozy. Warto zauważyć, że PF-04691502 wywierał jedynie łagodny wpływ na zdrowych dawców uzyskanych limfocytami T.

Co więcej, PF{{0}} tłumił rekrutację i migrację komórek związaną z CXCL12- we wszystkich badanych grupach. Po leczeniu, wraz ze wzrostem przeżycia, ujawniono, że objętość guza zmniejszyła się z 936 mm3 w grupie kontrolnej do 400 mm3 u leczonych myszy. Dodatkowo masa guza zmniejszyła się z 0,56 g w grupie kontrolnej do 0,2 g u leczonych myszy [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) jest dostępnym doustnie podwójnym inhibitorem kinaz klasy I PI3K i mTOR [131]. Badania przedkliniczne wykazały, że połączenie samotolizybu z preksasertybem, inhibitorem kinazy punktu kontrolnego 1 (samotolizyb 200 mg doustnie dwa razy na dobę plus preksasertib 105 mg/m2 dożylnie co 14 dni), może mieć działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych i wstępne znaczenie u poważnie leczonych wcześniej pacjentów; jednak połączeniu klinicznemu towarzyszyła toksyczność, co należy uwzględnić w przyszłych badaniach [131]. W badaniu fazy Ib/II z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, łączono samotolizyb z enzalutamidem (niesteroidowy lek antyandrogenowy stosowany w leczeniu raka prostaty) u pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami opornym na kastrację. Badanie to wykazało, że skojarzenie samotolizybu z enzalutamidem było dobrze tolerowane i wyraźnie poprawiało PFS u badanych pacjentów [132]. Dowody wskazują, że zmęczenie, nudności, wymioty i biegunka były najczęstszymi działaniami niepożądanymi po leczeniu samotolisibem [133]. W dysplazji i raku odbytu praktycznym podejściem jest hamowanie szlaku PI3K/AKT/mTOR. U myszy K14E6/E7 leczonych miejscowo samotolizybem, rak płaskonabłonkowy uległ zahamowaniu po 15 tygodniach od rozpoczęcia leczenia w sposób zależny od płci (tylko myszy płci męskiej) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 to kolejny podwójny inhibitor kinazy, który na podstawie testów biochemicznych tłumi PI3K alfa i mTOR. Profilowanie PWT33597 wykazało niewielką lub żadną reaktywność krzyżową z kinazami białkowymi, w tym kinazami tyrozynowymi lub seryną/treoniną [19]. Leczenie aktywowanego mutacyjnie PI3K alfa w komórkach nowotworowych HCT116 i NCI-H460 za pomocą PWT33597 wykazało, że lek ten może hamować białka szlaku mTOR i PI3K. Co więcej, PWT33597 wykazywał obiecujące właściwości farmakokinetyczne w modelach ksenoprzeszczepów wielu nowotworów poprzez trwałą rezerwę sygnalizacji szlaku PI3K i mTOR [19]. Kilka leków hamujących mTORC1 (rapalogs) zostało zatwierdzonych do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) [154]. Jednakże skuteczność tych leków jest ograniczona do określonej podgrupy pacjentów i nie jest trwała. Proponuje się podanie PWT33597 do modeli heteroprzeszczepów nerek, w których zarówno hamowanie mTORC1 i mTORC2, jak i hamowanie PI3K może zwiększyć skuteczność leczenia poprzez bezpośrednie działanie na wiele węzłów sygnalizacyjnych, w tym receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR). PWT33597 badano w ksenoprzeszczepach VHL−/−, PTEN−/− w porównaniu z rapamycyną jako inhibitorem mTORC1 i sorafenibem, inhibitorem VEGFR/RAF. Wyniki wykazały, że pomimo właściwości sorafenibu i rapamycyny hamujących wzrost guza (64%), PWT33597 wykazywał znacznie większe działanie hamujące wzrost guza (93%). PWT33597 był skuteczniejszy niż paraliż (inhibitor pan-PI3K) w hamowaniu wzrostu guza, znacznie zmniejszając masę i rozmiar guza. Ponadto PWT33597 zwiększa rozszczepioną kaspazę 3 (wskaźnik apoptozy) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) to nowy podwójny inhibitor PI3K/mTOR. Leczenie apitolizybem silnie zmniejszało fosforylację AKT i mTOR oraz zmniejszało wzrost w dwóch liniach komórkowych raka dróg żółciowych (CCA), SNU1196 i SNU478. Apitolisib poprawiał także działanie środków chemioterapeutycznych, takich jak cisplatyna czy gemcytabina, in vitro i zwiększał rozszczepianie PARP. Dodatkowo, połączenie apitolizybu z chemioterapią w mysim modelu heteroprzeszczepu CCA zmniejszało tworzenie kolonii przez komórki SNU1196 i SNU478 oraz hamowało wzrost komórek nowotworowych [136]. Rozregulowane sygnały PI3K/AKT/mTOR są odpowiedzialne za powstawanie nowotworów poprzez indukcję wzrostu nowotworu, przerzutów i oporności na terapie przeciwnowotworowe w glejaku wielopostaciowym. Dlatego oś ta może być atrakcyjnym celem terapeutycznym dla manipulacji farmakologicznych. Linie komórkowe glejaka wielopostaciowego (GBM) (A-172 i U-118-MG) leczono apitolizybem, a leczenie było związane z cytotoksycznością i apoptozą zależną od czasu i dawki. Mechanizm działania apitolisybu polega prawdopodobnie na obniżeniu ekspresji kinazy białkowej podobnej do RNA kinazy siateczki endoplazmatycznej (PERK), blokując jej hamujący wpływ na syntezę białek, nasilając translację i indukując apoptozę [137]. Z kolei w randomizowanym, otwartym badaniu II fazy wykazano, że ze względu na działania niepożądane, takie jak hiperglikemia i wysypka, apitolizyb nie może skutecznie leczyć przerzutowego RCC w porównaniu z ewerolimusem [155]. Prawdopodobnie działanie tego inhibitora może być odmienne w przypadku różnych nowotworów.

4.2. Inne potencjalne podwójne inhibitory

Podejście terapeutyczne przeciwnowotworowe polega na podwójnym hamowaniu kluczowych szlaków metabolicznych, takich jak glikoliza i fosforylacja oksydacyjna, które zakłócają plastyczność metaboliczną komórek nowotworowych i ograniczają dostarczaną energię [156,157]. W związku z tym zaprojektowano i skonstruowano sztuczny enzym na bazie aptameru z modyfikowanego aptamerem argininy grafitowego azotku węgla domieszkowanego kropkami węgla (AptCCN) w celu jednoczesnego hamowania glikolizy i fosforylacji oksydacyjnej. Adaptacja jest w stanie wychwytywać wewnątrzkomórkową argininę i przekształcać argininę w tlenek azotu (NO) poprzez utlenianie pod wpływem napromieniowania światłem czerwonym. Dowody wykazały, że wyczerpanie argininy i stresu NO hamują glikolizę i fosforylację oksydacyjną, blokując dopływ energii i indukując apoptozę komórek nowotworowych [138]. Wykazano, że liczne komórki nowotworowe zwiększają ekspresję fosforybozylotransferazy nikotynamidowej (NAMPT), która jest niezbędna do odzyskiwania NAD+. W związku z tym zastosowanie inhibitorów NAMPT może być atrakcyjną opcją w terapii nowotworów [158]. KPT-9274 to podwójny inhibitor/aktywowana NAMPT/p21-kinaza 4 (PAK4), który zmniejsza stosunek NAD+/NADH w komórkach nowotworowych, hamując wzrost nowotworu w mysich modelach mięsaka i RCC [139,159]. KPT-9274 indukuje także przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez poprawę prezentacji antygenu nowotworowego i zwiększenie odpowiedzi na interferony (IFN) i IFN [139]. GMX1778 to kolejny inhibitor NAMPT, który zastosowano w mysim GMB za pomocą mikrocząstek. Badanie na modelach GBM wykazało, że połączenie inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego z GMX1778 zwiększało przeżywalność leczonych zwierząt [160]. GMX1778 zwiększa ekspresję liganu programowanej śmierci komórkowej-1 (PD-L1) poprzez wyczerpanie NAD+ i indukuje rekrutację efektorowych komórek odpornościowych, takich jak limfocyty T CD4+ i CD8+. Częstość występowania M2-makrofagów jako komórek immunosupresyjnych również spadła po leczeniu GMX1778.

Jak omówiono, komórki nowotworowe są zdolne do zmian metabolicznych glukozy od fosforylacji oksydacyjnej do glikolizy cytoplazmatycznej; Kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDK) i dehydrogenaza mleczanowa A (LDHA) są kluczowymi enzymami w tym zjawisku. Dlatego hamowanie tych enzymów może być obiecującym podejściem w terapii nowotworów. W badaniu zaprojektowano dwa inhibitory PDK/LDHA (20e i 20k), które mogą zmniejszać powstawanie mleczanu i zwiększać zużycie tlenu w komórkach A549. Dane te wskazują, że inhibitory te mogą regulować szlaki metabolizmu glukozy w komórkach nowotworowych [140]. Topoizomerazy typu II są odpowiedzialne za zmianę topologii DNA poprzez generowanie przejściowych pęknięć dwuniciowych DNA i są kluczowe dla komórek eukariotycznych [161]. Odkryto, że podwójne inhibitory kinaz i topoizomerazy II mogą stanowić potencjalne podejście terapeutyczne w terapii nowotworów. Zaprojektowanie podwójnych inhibitorów może być również cenną i ekscytującą strategią przezwyciężenia oporności na leki ukierunkowane na topoizomerazę ze względu na podobieństwa strukturalne między topoizomerazą II a innymi białkami, takimi jak białko szoku cieplnego 90 (Hsp90), które bierze udział w mechanizmach naprawy DNA [ 162].

Demetylaza 1A specyficzna dla lizyny (K) (KDM1A) jest zależną od flawiny oksydazą aminową, która bierze udział w demetylacji lizyny 3 i 4 w ogonach histonów 3 (H3K4 i H3K9) [163]. Dowody wykazały, że zwiększenie poziomu KDM1A jest powiązane z wieloma zaburzeniami u ludzi, takimi jak rak, poprzez zmniejszoną metylację H3K4 i H3K9. Co więcej, demetylacja H3K4 i H3K9 prowadzi do kondensacji chromatyny, hamując transkrypcję kilku regionów genów przeciwnowotworowych, takich jak metylotransferaza DNA-1 (DNMT-1), p53, p21, czynnik wiążący GATA (GATA)-1 i GATA-2. W związku z tym hamowanie KDM1A może być korzystne w hamowaniu nowotworów [141]. Z drugiej strony oksydaza sperminy (SMOX) jest oksydazą aminową, która może przekształcić sperminę i spermidynę w spermidynę i putrescynę poprzez deaminację aminopropylu [164]. Sperma i spermidyna biorą udział w funkcjach komórkowych, takich jak kontrola ekspresji genów, wychwytywanie reaktywnych form tlenu (ROS), regulacja cyklu komórkowego, utrzymanie struktury DNA i synteza białek [165]. Co ciekawe, SMOX wykazuje znaczną homologię sekwencji z KDM1A, co ułatwia projektowanie podwójnych inhibitorów do terapii nowotworów [142]. W tym kontekście badanie wykazało, że analogi 3,5-diamino-1,2,4-triazolu można zastosować do podwójnego hamowania KDM1A i SMOX w leczeniu raka trzustki [141].

5. Zalety i wady inhibitorów podwójnego szlaku w terapii nowotworów

Dowody wykazały, że inhibitory wielokierunkowe są obiecującym narzędziem w leczeniu skomplikowanych zaburzeń ze względu na nieodłączną redundancję i niezawodność licznych sieci i ścieżek biologicznych. Jednocześnie projektowanie inhibitorów wielokierunkowych stanowi wyzwanie dla chemików medycznych [166] (ryc. 3). Jednym z bardziej zbadanych krytycznych szlaków metabolicznych jest szlak PI3K/AKT/mTOR, a istotne podwójne inhibitory zaprojektowano w celu hamowania kinaz tego szlaku. Wśród komórek nowotworowych często występuje rozregulowanie szlaku sygnałowego PI3K/AKT/mTOR [167–169]. Istnieją różne klasy inhibitorów PI3K/AKT/mTOR, w tym inhibitory mTOR, inhibitory PI3K/AKT i podwójne inhibitory PI3K/AKT/mTOR. Uzasadnieniem opracowania inhibitora PI3K/AKT/mTOR jest istnienie pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego S6K1, ponieważ trwałe hamowanie mTOR sprzyja aktywacji PI3K/AKT [170].

Rycina 3. Zalety i wady stosowania inhibitorów podwójnego szlaku w terapii nowotworów

Badania kliniczne wykazały, że częstymi działaniami toksycznymi podawanych inhibitorów PI3K/AKT/mTOR były wysypka, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, zmęczenie i osłabienie. Przewidywanie aktywności inhibitorów PI3K/AKT/mTOR stanowi kolejne ograniczenie w rozwoju klinicznym tych podwójnych inhibitorów. Jednakże w przypadku niektórych nowotworów u ludzi, takich jak rak piersi, mutacja PIK3CA jest uważana za biomarker umożliwiający przewidywanie aktywności szlaku PI3K/AKT/mTOR [171]. Co więcej, mutacje PIK3CA, w których pośredniczy szlak WNT/-katenina, mogą zmniejszać wrażliwość komórek nowotworowych na podwójny inhibitor PI3K/mTOR [172].

Badania kliniczne wykazały, że częstymi działaniami toksycznymi podawanych inhibitorów PI3K/AKT/mTOR były wysypka, działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, zmęczenie i osłabienie. Co więcej, ze względu na wpływ sygnalizacji PI3K na metabolizm glukozy, hiperglikemia również jest zmienna [173]. Jednakże po podaniu inhibitorów podwójnego szlaku mogą być zgłaszane także inne działania niepożądane. Indukcja acetylacji RICTOR przez glukozę stanowi kolejne wyzwanie w ukierunkowaniu na szlak PI3K/AKT/mTOR, ponieważ prowadzi do aktywacji mTORC2 i terapeutycznej oporności na inhibitory PI3K/AKT. W komórkach glejaka nadmierna aktywacja mTORC2 po acetylacji RICTOR za pośrednictwem glukozy sprzyja sygnalizacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu vIII (EGFRvIII) [174]. Poza tym wykazano, że monoterapia inhibitorami mTOR, takimi jak rapamycyna, tłumi przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez hamowanie efektorowych limfocytów T CD8+, zwiększenie częstotliwości Treg oraz modulację komórek dendrytycznych i prezentacji antygenu [175]. Dlatego określenie dokładnej roli szlaku mTOR w mikrośrodowisku różnych nowotworów odgrywa kluczową rolę w powodzeniu leczenia inhibitorami PI3K/AKT/mTOR. Na przykład niedawno stwierdzono, że hamowanie szlaku mTOR znacząco stymuluje przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną poprzez zwiększenie częstotliwości długowiecznych komórek T pamięci CD8+ i usprawnienie eradykacji komórek nowotworowych [16]. Co więcej, hamowanie szlaku PI3K/AKT/mTOR może być powiązane ze zmniejszeniem wzrostu, proliferacji, migracji, inwazji i przeżycia komórek nowotworowych. Z drugiej strony, inhibitory PI3K/AKT/mTOR mogą poprawić skuteczność nadzoru immunologicznego nowotworu poprzez regulację w dół szlaków immunosupresyjnych i aktywację przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej w TME.

Transportery leków z kasetą wiążącą ATP (ABC), w tym ABCB1 i ABCG2, biorą udział w oporności wielolekowej [176]. Wykazano, że nadekspresja tych transporterów zmniejsza skuteczność podwójnych inhibitorów PI3K/AKT/mTOR, takich jak LY3023414, w komórkach nowotworowych. Ponieważ LY3023414 jest substratem dla ABCB1 i ABCG2, transportery te, poprzez swoją funkcję usuwania leku, znacząco zmniejszają wewnątrzkomórkowe poziomy LY3023414 w komórkach nowotworowych [177]. Ponadto w przypadku interwencji farmakologicznych, gdy leki te są przepisywane łącznie, należy odnotować zmiany farmakokinetyczne inhibitorów PI3K/AKT/mTOR. Na przykład interakcje lekowe między tymi inhibitorami, takimi jak ewerolimus i BEZ235, mogą wpływać na ich parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym [146]. Wiadomo, że ewerolimus jest substratem enzymu CYP3A4, a także enzymów glikoproteiny P (transportera leków). Lek ten jest wysoce podatny na wszelkie zmiany w poziomie enzymu CYP3A [178]. Dostępne wyniki badań metabolicznych wskazują, że BEZ235 może modulować ekspresję i aktywację CYP3A4. Postawiono hipotezę, że ewerolimus i BEZ235 mogą wchodzić w interakcje ze względu na ich wchłanianie, metabolizm (właściwości farmakokinetyczne) i szlaki farmakodynamiczne [179]. Sposób metabolizowania inhibitorów jest również kluczową kwestią wpływającą na skuteczność leczenia. Niektóre podwójne inhibitory PI3K/AKT/mTOR, takie jak PWT33597, są metabolizowane wolniej in vivo i w mniejszym stopniu oddziałują z enzymem cytochromu P450, co powoduje trwałe hamowanie szlaku PI3K/AKT/mTOR w nowotworach heteroprzeszczepowych. Jednakże podaniu PWT33597 myszom może towarzyszyć przejściowy wzrost stężenia insuliny w osoczu [19]. Dlatego uwzględnienie pozytywnych i negatywnych aspektów leku ma kluczowe znaczenie w zarządzaniu i zwiększaniu powodzenia leczenia raka za pomocą interwencji metabolicznej.

6. Uwagi końcowe

Interwencja farmakologiczna w różne szlaki metaboliczne może prowadzić do zasadniczych zmian w metabolizmie i patologicznych funkcjach komórek nowotworowych, wpływając na odpowiedź immunologiczną w TME. Podwójne inhibitory szlaków metabolicznych mogą skuteczniej zapobiegać wzrostowi i postępowi komórek nowotworowych dzięki jednoczesnemu hamowaniu szlaków takich jak szlak PI3K/AKT/mTOR. Jednakże w przypadku niektórych nowotworów, takich jak zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET), stosowanie inhibitorów każdego szlaku z osobna daje lepszy efekt niż podwójne inhibitory. Pomimo różnych zalet podawanie podwójnych inhibitorów wiąże się z wieloma wyzwaniami i ograniczeniami. Na przykład szlak mTOR może czasami wyzwalać przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną. W takich przypadkach jego hamowanie może być związane z supresją układu odpornościowego, a problem ten może całkowicie zależeć od rodzaju, sygnału i stadium guza. Na przykład w przypadku czerniaka szlaki PI3K/Akt, MyD88 i IKK mogą być zaangażowane w aktywację mTORC1 za pośrednictwem IL-36 -, promując aktywację limfocytów T CD8+ i indukując przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną in vitro i in vivo [180]. Na podstawie dostępnych badań wydaje się, że łączenie podwójnych inhibitorów z innymi chemioterapeutykami (paklitakselem i cisplatyną) lub innymi terapiami celowanymi, takimi jak trastuzumab lub antyimmunologiczne blokery punktów kontrolnych (anty-PD-1 i anty-CTLA{{ 12}}), może zwiększyć skuteczność leczenia [105,181,182]. Jednakże częste działania toksyczne, zwłaszcza ze strony przewodu pokarmowego, oraz dostosowanie dawki leku są również istotnymi czynnikami, które należy wziąć pod uwagę przy opracowywaniu protokołu farmakologicznego z zastosowaniem monoterapii z podwójnymi inhibitorami szlaków metabolicznych lub terapii skojarzonych.

Bibliografia

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Szlaki metaboliczne promujące przeżycie i wzrost komórek nowotworowych. Nat. Biol Komórkowy. 2015, 17, 351–359. [Odniesienie]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Przeprogramowanie metaboliczne raka i odpowiedź immunologiczna. Mol. Rak 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Kataboliczna skuteczność tlenowej glikolizy: powrót do efektu Warburga. System BMC. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Wrażliwość ostrej białaczki szpikowej na inhibitory metaboliczne: Glikoliza okazała się lepszym celem terapeutycznym. Med. Onkol. 2020, 37, 72. [Odn. krzyżowe]

5. Callao, V.; Montoya, E. Czynnik toksohormonopodobny z mikroorganizmów z zaburzeniami oddychania. Nauka 1961, 134, 2041–2042. [Odniesienie]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hee, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Transportery monokarboksylanów w raku. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [Odniesienie]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory’s, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biodegradowalne micele reagujące na pH, zawierające 8-glikokoniugaty hydroksychinoliny do celowania w nowotwór w oparciu o efekt Warburga. EUR. J.Pharm. Biofarm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Słońce, Y.; Hua, R. Zależna od stresu siateczka śródplazmatyczna ekspresja ERO1L promuje tlenową glikolizę w raku trzustki. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Song, B.-l.; Xu, C. Metabolizm cholesterolu w raku: mechanizmy i możliwości terapeutyczne. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [Odniesienie]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Modulacja metaboliczna poprzez szlak mTOR i antyangiogenezę przebudowuje mikrośrodowisko nowotworu za pomocą współdostarczania ukierunkowanego na PD-L1-. Biomateriały 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Niejednorodność wewnątrzguzowa spowodowana niedotlenieniem i unikanie odporności. Rak Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Piroliny-5-karboksylan uwalniany przez komórki raka prostaty hamuje proliferację i działanie limfocytów T poprzez celowanie w oś SHP1/oksydoreduktaza cytochromu c/ROS. J. Immunother. Rak 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Konkurencja metaboliczna w mikrośrodowisku guza jest czynnikiem powodującym progresję raka. Komórka 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Wpływ chitozanu i oligochitozanów na szlak 3-kinazy-AKT fosfatydyloinozytolu w terapii raka. Wewnętrzne J. Biol. makromol. 2020, 164, 456–467. [Odniesienie]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomika: Wpływ chorób współistniejących i stanów zapalnych na zachowania chorobowe osób z ranami przewlekłymi. Adw. Pielęgnacja ran 2021, 10, 357–369. [Odniesienie]

16. Araki, K.; Turnera, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, KP; Ahmed, R. mTOR reguluje różnicowanie komórek T CD8 pamięci. Natura 2009, 460, 108–112. [Odniesienie]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, Massachusetts; Sharifi-Rad, J.; Kalina, D.; Cho, WC. Najnowsze osiągnięcia i ograniczenia inhibitorów mTOR w leczeniu raka. Centrum Komórek Rakowych 2022, 22, 284. [Odn. krzyżowe]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Terapeutyczne zastosowanie inhibitorów mTOR w chorobach nerek: postępy, wady i wyzwania. Med. utleniający. Komórka. Longev. 2018, 2018, 3693625. [Odn.Krzyżowy]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Przedkliniczna charakterystyka PWT33597, podwójnego inhibitora kinazy alfa PI3- i mTOR. Rak Res. 2011, 71, 4485. [Odn. krzyżowe]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Pojedynek o podwójne hamowanie: środki zwiększające skuteczność inhibitorów PI3K/Akt/mTOR w AML. Krew Rev. 2018, 32, 235–248. [Odniesienie]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktywacja szlaku PI3K/Akt/mTOR i podwójne inhibitory PI3K i mTOR w raku endometrium. Aktualny Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [Odniesienie]

22. Bhatt, AP; Bende, premier; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Podwójne hamowanie PI3K i mTOR hamuje autokrynne i parakrynne pętle proliferacyjne w chłoniakach uzależnionych od PI3K/Akt/mTOR. Krew J. Am. Towarzystwo Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [Odniesienie]

23. Sabbah, Da; Brattain, MG; Zhong, H. Podwójne inhibitory PI3K/mTOR lub selektywne inhibitory mTOR: w którą stronę pójdziemy? Aktualny Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [Odniesienie]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Metabolizm energii w komórkach nowotworowych. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Kinaza pirogronianowa typu M2: Kluczowy regulator układu budżetu metabolicznego w komórkach nowotworowych. Wewnętrzne J. Biochem. Biol Komórkowy. 2011, 43, 969–980. [Odniesienie]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulacja szlaku pentozofosforanowego w raku. Protein Cell 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonow, A.; Agostini, M.; Melino, G. Metabolizm seryny i glicyny w nowotworach. Trendy Biochem. Nauka. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, Zelandia; Dang, CV Od Krebsa do kliniki: metabolizm glutaminy do terapii raka. Nat. Ks. Rak 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Celowanie w metabolizm lipidów komórek nowotworowych: obiecująca strategia terapeutyczna w leczeniu raka. Rak Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metabolizm kwasów tłuszczowych i rozwój nowotworów. Nauka. Byk. 2016, 61, 1473–1479. [Odniesienie]

31. Sun, L.; Piosenka, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; Aktywacja szlaku biosyntezy seryny za pośrednictwem He, X. cMyc ma kluczowe znaczenie dla postępu raka w warunkach niedoboru składników odżywczych. Rozdzielczość komórki 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Metaboliczny los octanu w raku. Nat. Ks. Rak 2016, 16, 708–717. [Odniesienie]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Masona, S.; Blyth, K. Syntetaza acetylo-CoA 2 promuje wykorzystanie octanu i utrzymuje wzrost komórek nowotworowych w warunkach stresu metabolicznego. Komórka Rakowa 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, Dania; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Octan jest bioenergetycznym substratem ludzkiego glejaka wielopostaciowego i przerzutów do mózgu. Komórka 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Wszechstronne zrozumienie przeżycia niezależnego od zakotwiczenia i jego wpływu na przerzuty raka. Śmierć komórkowa Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Przeprogramowanie metaboliczne podtrzymuje przeżycie komórek nowotworowych po oderwaniu macierzy zewnątrzkomórkowej. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolizm komórek zrębowych i odpornościowych w zdrowiu i chorobie. Natura 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Rola tlenku azotu w metabolicznej regulacji funkcji odpornościowej komórek dendrytycznych. Rak Lett. 2018, 412, 236–242. [Odniesienie]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurow, A.; Hosseini, P.; Marchell,TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Rekrutacja komórek dendrytycznych CD103+ poprzez dostarczanie chemokin ukierunkowanych na nowotwór zwiększa skuteczność immunoterapii inhibitorem punktu kontrolnego. Nauka. Adw. 2019, 5, eaay1357. [Odniesienie]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porfiran wyizolowany z Pyropia yezoensis hamuje indukowaną lipopolisacharydami aktywację komórek dendrytycznych u myszy. Węglowodany. Polim. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Aktualne zrozumienie metabolizmu neutrofili. Sieć odpornościowa. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, El; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Odporność napędzająca: wgląd w metabolizm i funkcję limfocytów. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Szlaki metaboliczne w aktywacji i spokoju komórek odpornościowych. Immunitet 2013, 38, 633–643. [Odniesienie]

44. Kobayashi, T.; Lam, Pensylwania; Jiang, H.; Bednarska, K.; Chwała, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Zwiększony metabolizm lipidów upośledza funkcję komórek NK i pośredniczy w adaptacji do środowiska chłoniaka. Krew 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Góral, A.; Firczuk, M. ROSprzekraczając granicę: Między korzystnym i szkodliwym działaniem reaktywnych form tlenu w nowotworach złośliwych z limfocytów B. Przód. Immunol. 2020, 11, 1538. [Odn.Krzyż]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Centrum.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glikoliza sterowana c-Myc polaryzuje funkcjonalne regulacyjne limfocyty B, które wyzwalają patogenne reakcje zapalne. Transmisja sygnału. Cel. Tam. 2022, 7, 105. [Odn. krzyżowe]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Modulacja metaboliczna mikrośrodowiska nowotworu prowadzi do hamowania wielu punktów kontrolnych i infiltracji komórek odpornościowych. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [Odniesienie]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM Metabolizm glukozy reguluje aktywację, różnicowanie i funkcje komórek T. Przód. Immunol. 2015, 6, 1. [Odn.Krzyż]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Wartość diagnostyczna 18F-FDG-PET w przewidywaniu stanu odporności nowotworu zdefiniowanego na podstawie limfocytów naciekających nowotwór PD-L1 i CD8+ w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej. br. J. Rak 2020, 122, 1686–1694. [Odniesienie]

50. Qiu, J.; Willa, M.; Sanin, DE; Buck, lekarz medycyny; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grześ, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Octan wspomaga funkcję efektorową komórek T podczas ograniczenia glukozy. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [Odniesienie]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Konkurs na składniki odżywcze: nowa oś immunosupresji nowotworów. Komórka 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW. Konsekwencje immunologiczne mleczanu w mikrośrodowisku nowotworu. W mikrośrodowisku nowotworu; Springer: Berlin/Heidelberg, Niemcy, 2020; s. 113–124.

53. Kareva, I. Metabolizm i mikroflora jelitowa w immunoedycji nowotworów, stosunkach CD8/Treg, homeostazie komórek odpornościowych i (immuno)terapii raka: zwięzły przegląd. Komórki Macierzyste 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hinduyan, A.; Farrell, JJ Integracyjne profilowanie molekularne ludzkiego raka trzustki oparte na przeżyciu Integracyjny profil ludzkiego raka trzustki. Clin. Rak Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Biały, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Funkcja komórkowa kinaz 3-fosfoinozytydowych: implikacje dla rozwoju, odporności, homeostazy i raka. Annu. Wielebny Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [Odniesienie]

56. Hennessy, BT; Smith, DE; Ram, Portugalia; Lu, Y.; Mills, GB Wykorzystanie szlaku PI3K/AKT do odkrywania leków przeciwnowotworowych. Nat. Wielebny Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [Odniesienie]

57. Guo, H.; Niemiecki, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Szlak PI3K/AKT i rak nerkowokomórkowy. J. Geneta. Genom. 2015, 42, 343–353. [Odniesienie]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB sygnalizacja: Żegluga w dół rzeki. Komórka 2007, 129, 1261–1274. [Odniesienie]

59. Yang, J.; Nie, J.; Mama, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Celowanie w PI3K w raku: mechanizmy i postępy w badaniach klinicznych. Mol. Rak 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. kompleks mTOR 2 jest integratorem metabolizmu nowotworów i epigenetyki. Rak Lett. 2020, 478, 1–7. [Odniesienie]

61. Huang, K.; Fingar, DC Rosnąca wiedza na temat sieci sygnalizacyjnej mTOR. Semin. Twórca komórki Biol. 2014, 36, 79–90. [Odniesienie]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, SO; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, SM; Roberts,TM; Blenis, J. Szlak mTORC1/S6K1 reguluje metabolizm glutaminy poprzez zależną od eIF4B kontrolę translacji c-Myc. Aktualny Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, SM; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Czapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Szlak mTORC1 stymuluje metabolizm glutaminy i proliferację komórek poprzez tłumienie SIRT4. Komórka 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, Los Angeles; Thompson, CB Zrozumienie efektu Warburga: wymagania metaboliczne proliferacji komórek. Nauka 2009, 324, 1029–1033. [Odniesienie]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Zastrzyk Li, Q. Astragalus membranaceus hamuje wytwarzanie interleukiny-6 poprzez aktywację autofagii poprzez szlak AMPK-mTOR w makrofagach stymulowanych lipopolisacharydami. Med. utleniający. Komórka. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordania, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Zróżnicowany zestaw mutacji MTOR związanych z nowotworem jest hiperaktywujący i może przewidzieć wrażliwość na rapamycynę związane z rakiem hiperaktywujące mutacje MTOR. Rak Discov. 2014, 4, 554–563. [Odniesienie]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vincentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milela, M.OA06. 06 podatne na leki zmiany obejmujące kluczowe szlaki karcynogenezy wpływają na rokowanie w przypadku płaskonabłonkowego raka płuc (SCLC). J.Toraca. Onkol. 2017, 12, S266–S267. [Odniesienie]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Młody, C.; Williams, M.; Rexera, BN; Sarbasow, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 napędza postęp i oporność terapeutyczną HER2-wzmocnionego raka piersiHER2-nowotworowość pośredniczona wymaga mTORC2. Rak Res. 2016, 76, 4752–4764. [Odniesienie]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, toaleta; Rostamzadeh, D. Regulacja odpowiedzi immunologicznych za pośrednictwem mTOR w mikrośrodowisku nowotworu i nowotworu. Przód. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN i szlak kinazy PI3-w raku. Annu. Wielebny Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [Odniesienie]

71. Lien, WE; Lyssiotis, Kalifornia; Cantley, LC Przeprogramowanie metaboliczne przez szlak PI3K-Akt-mTOR w raku. W metabolizmie w raku; Springer: Berlin/Heidelberg, Niemcy, 2016; s. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, Dakota; Wentylator, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Szlak GSK-3/TSC2/mTOR reguluje wychwyt glukozy i ekspresję transportera glukozy GLUT1. Jestem. J. Physiol. Fizjoterapia komórkowa. 2008, 295, C836–C843. [Odniesienie]

73. Gordan, JD; Thompsona, CB; Simon, MC HIF i c-Myc: rodzeństwo rywalizujące o kontrolę metabolizmu i proliferacji komórek nowotworowych. Komórka Rakowa 2007, 12, 108–113. [Odniesienie]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Halla, sygnalizacja MN mTOR i metabolizm komórkowy są wzajemnymi determinantami w przypadku raka. Nat. Ks. Rak 2018, 18, 744–757. [Odniesienie]

75. Tak, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Tak, D.; Lipowski, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stymuluje wątrobowy SREBP1c i lipogenezę poprzez równoległe szlaki zależne i niezależne od mTORC1-. Metab.komórka. 2011, 14, 21–32. [Odniesienie]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heima, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Wątrobowy mTORC2 aktywuje glikolizę i lipogenezę poprzez Akt, glukokinazę i SREBP1c. Metab.komórka. 2012, 15, 725–738. [Odniesienie]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR sygnalizacja w skrócie. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [Odniesienie]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; wesoły, DM; Jakub, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; i in. Sygnalizacja mTORC2 napędza rozwój i progresję raka trzustki. Rak Res. 2016, 76, 6911–6923. [Odnośnik krzyżowy] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Podwyższona ekspresja Rictora jest związana z progresją nowotworu i złym rokowaniem u pacjentów z rakiem żołądka. Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 2015, 464, 534–540. [Odniesienie]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; i in. Rictor kompleksu mTOR oddziałuje z PKCζ i reguluje przerzuty komórek nowotworowych. Rak Res. 2010, 70, 9360–9370. [Odniesienie]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Celowanie w mTORC2 zapobiega migracji komórek i promuje apoptozę w raku piersi. Rak piersi Res. Traktować. 2012, 134, 1057–1066. [Odniesienie]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, Republika Południowej Afryki; Bowen, Kalifornia; Gao, T.; i in. Ukierunkowane hamowanie ssaczego celu sygnalizacji rapamycyny hamuje powstawanie nowotworu raka jelita grubego. Clin. Rak Res. 2009, 15, 7207–7216. [Odniesienie]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; On, X.; Chen, X.; Li, D. Identyfikacja roli szlaku sygnałowego PI3K / AKT / mTOR we wrodzonych komórkach odpornościowych. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Rola sygnalizacji PI3K/Akt w różnicowaniu komórek T CD8 pamięci. Przód. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Regulacja i funkcja sygnalizacji mTOR w decyzjach o losie komórek T. Nat. Ks. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, dyrektor generalny; Pollizzi, KN; Waickman, Kalifornia; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinaza mTOR reguluje różnicowanie pomocniczych limfocytów T poprzez selektywną aktywację sygnalizacji przez mTORC1 i mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [Odniesienie]

87. Guri, Y.; Nordmann,TM; Roszik, J. mTOR na końcach transmisyjnych i odbiorczych w odporności na nowotwory. Przód. Immunol. 2018, 9, 578. [Odn. Krzyżowe]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Mądry, D.; Gros, A.; Eil, Republika Południowej Afryki; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmera, DC; i in. Hamowanie Akt zwiększa ekspansję silnych limfocytów specyficznych dla nowotworu o charakterystyce komórek pamięci. Rak Res. 2015, 75, 296–305. [Odniesienie]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, Ha; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orkiestracja trwałości in vivo chimerycznych komórek T zmodyfikowanych receptorem antygenu. Białaczka 2018, 32, 1157–1167. [Odniesienie]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; i in. Wyraźna sygnalizacja koreceptorów reguluje specyficzne szlaki metabolizmu i wpływa na rozwój pamięci w komórkach T CAR. Immunitet 2016, 44, 380–390. [Odniesienie]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Tak, J.; Hu, J. Sygnalizacja MAPK i AMPK: wzajemne oddziaływanie i znaczenie w celowanej terapii nowotworów. J. Hematol. Onkol. 2020, 13, 113. [Odn.Krzyż]

92. Hawley, SA; Pan, Da; Musztarda, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Kinaza białkowa zależna od kalmoduliny – jest alternatywną kinazą poprzedzającą kinazę białkową aktywowaną AMP. Metab.komórka. 2005, 2, 9–19. [Odniesienie]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, Republika Południowej Afryki; Witters, Los Angeles; DePinho, RA; Cantley, LC Kinaza supresorowa nowotworu LKB1 bezpośrednio aktywuje kinazę aktywowaną AMP i reguluje apoptozę w odpowiedzi na stres energetyczny. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, Republika Południowej Afryki; Dickerson, K.; Leiper, FC; Frytownica, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 to kinaza poprzedzająca w kaskadzie kinazy białkowej aktywowanej AMP. Aktualny Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, Karolina Południowa; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Tak, MG; Lee, KJ Delecja cereblonu łagodzi indukowane lipopolisacharydami cytokiny prozapalne poprzez aktywację kinazy białkowej/oksygenazy hemowej-1 w komórkach ARPE-19 aktywowanej monofosforanem 5'-adenozyny. Sieć odpornościowa. 2020, 20, e26. [Odniesienie]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Aktywacja AMPK hamuje funkcje komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (MDSC): Wpływ na raka i starzenie się. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; i in. Metformina w małych dawkach przeprogramowuje mikrośrodowisko immunologiczne guza w ludzkim raku przełyku: wyniki badania klinicznego fazy II. Clin. Rak Res. 2020, 26, 4921–4932. [Odniesienie]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenozyna 50 -Kinaza białkowa aktywowana monofosforanem reguluje IL-10 – pośredniczone szlaki sygnalizacji przeciwzapalnej w makrofagach. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [Odniesienie]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, Hiszpania; Haskó, G. CD39 i CD73 w odporności i zapaleniu. Trendy Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [Odniesienie]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Produkcja adenozyny i prostaglandyny E2 przez ludzkie indukowalne regulacyjne komórki T w zdrowiu i chorobie. Przód. Immunol. 2013, 4, 212. [Odn. krzyżowe]