Interleukiny, chemokiny i ligandy nadrodziny czynnika martwicy nowotworu w patogenezie infekcji wirusem Zachodniego Nilu

Abstrakcyjny: Wirus Zachodniego Nilu (WNV) jest patogenem przenoszonym przez komary, który może prowadzić do zapalenia mózgu i śmierci u podatnych żywicieli. Cytokiny odgrywają kluczową rolę w zapaleniu i odporności w odpowiedzi na zakażenie WNV. Modele mysie dostarczają dowodów, że niektóre cytokiny zapewniają ochronę przed ostrym zakażeniem WNV i pomagają w usuwaniu wirusa, podczas gdy inne odgrywają wieloaspektową rolę w neuropatogenezie WNV i uszkodzeniu tkanek za pośrednictwem układu odpornościowego. Celem tego artykułu jest przedstawienie aktualnego przeglądu wzorców ekspresji cytokin w ludzkich i doświadczalnych modelach zwierzęcych infekcji WNV. Tutaj przedstawiamy zarys interleukin, chemokin i ligandów nadrodziny czynników martwicy nowotworu związanych z infekcją WNV i patogenezą oraz opisujemy złożone role, jakie odgrywają w pośredniczeniu zarówno w ochronie, jak i patologii centralnego układu nerwowego podczas lub po usunięciu wirusa. Rozumiejąc rolę tych cytokin podczas neuroinwazyjnego zakażenia wirusem WNV, możemy opracować opcje leczenia mające na celu modulację tych cząsteczek odpornościowych w celu ograniczenia zapalenia układu nerwowego i poprawy wyników leczenia pacjentów.

Słowa kluczowe: wirus Zachodniego Nilu; cytokiny; interleukiny; chemokiny; ligandy nadrodziny czynników martwicy nowotworu; model infekcji

Zioło chińskie cistanche roślina-przeciwnowotworowa

1. Wstęp

Wirus Zachodniego Nilu (WNV) jest wirusem RNA o dodatniej polarności, należącym do kompleksu serologicznego japońskiego zapalenia mózgu, rodzaju Flavivirus, rodziny Flaviviridae [1]. Jego cykl życiowy obejmuje głównie ptaki i komary, natomiast ludzie, konie i inne kręgowce są uważane za żywicieli przypadkowych [2]. Genom WNV ulega translacji do pojedynczego polipeptydu i poddawanych ko- i potranslacyjnej obróbce na dziesięć białek: trzy strukturalne (kapsyd C, prekursor błony prM i otoczka E), które tworzą wirion; siedem białek niestrukturalnych (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B i NS5) zaangażowanych w cykl replikacji wirusa, unikanie wrodzonej odporności gospodarza i patogenezę WNV [3]; oraz jeden peptyd 2K, który odgrywa rolę w rearanżacji błon cytoplazmatycznych i transporcie białka NS4A w aparacie Golgiego [4]. Podatność na WNV jest bardzo zróżnicowana wśród żywicieli [5]. Większość infekcji WNV u ludzi ma przebieg bezobjawowy lub łagodny i objawia się bólem głowy, osłabieniem i/lub gorączką [6]. Jednak u niewielkiego odsetka pacjentów zakażonych WNV (mniej niż 1% [7]) rozwinie się choroba neuroinwazyjna, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu lub ostre porażenie wiotkie, u których śmierć następuje w 10–30% przypadków [8,9]. . Długoterminowe następstwa fizyczne i neurokognitywne, w tym osłabienie, zmęczenie, bóle mięśni, utrata pamięci lub słuchu, depresja i dysfunkcja motoryczna, mogą również wystąpić u 30–60% pacjentów, u których rozwinie się kliniczna choroba [9–11]. Chociaż obecnie uważa się ją za chorobę odzwierzęcą o najwyższym priorytecie w populacji Stanów Zjednoczonych [12], nie ma standardowych wytycznych dotyczących leczenia poza opieką wspomagającą, ani nie jest dostępny zatwierdzony przez FDA lek lub szczepionka do leczenia lub zapobiegania chorobie neuroinwazyjnej WNV. odpowiednio [8]. Patogenezę wirusa WNV charakteryzują trzy fazy: (1) wczesna faza zakażenia skóry i rozprzestrzeniania się do lokalnych drenujących węzłów chłonnych po ukąszeniu przez zakażonego komara, (2) rozprzestrzenienie się wirusa do narządów obwodowych oraz (3) inwazja na ośrodkowy układ nerwowy. układ nerwowy (OUN) [13]. Aby zwalczyć inwazję WNV, żywiciel ssaków mobilizuje trzy linie obrony: skórę i odporność wrodzoną we wczesnej fazie, a następnie odporność adaptacyjną (humoralną i komórkową) w późniejszych stadiach [13,14]. Cytokiny to białka sygnalizacyjne, które ulegają ekspresji w wielu odpornych i nieimmunologicznych komórkach ssaków (ryc. 1). Ich indukcja i regulacja są ściśle powiązane z replikacją WNV we wczesnej fazie zakażenia [15–20]. Chociaż biorą udział we wszystkich trzech liniach obrony przed WNV, przyczyniają się również do uszkodzeń tkanek w mózgu za pośrednictwem układu odpornościowego. Wśród tych cytokin głównymi czynnikami wpływającymi na odporność przeciwko WNV są ​​interleukiny (IL), chemokiny i ligandy nadrodziny czynników martwicy nowotworu (TNFSF), o czym świadczy profilowanie transkryptomu komórek i tkanek zakażonych WNV przy użyciu mikromacierzy DNA lub sekwencjonowania RNA [21]. Kilka przeglądów rzuciło światło na ich ogólną rolę w infekcjach flawiwirusowych [22–24] oraz w określonych chorobach flawiwirusowych, w tym wirusach dengi [25,26] i Zika [27]. Blisko spokrewnione flawiwirusy wywołują u swoich żywicieli różne profile immunomodulacji [28–30] i w różny sposób antagonizują szlaki przeciwwirusowe [31]; jednakże wydaje się, że patogeneza WNV ma unikalne aspekty w porównaniu z innymi wirusami neurotropowymi [28,32], co zostanie omówione w tym przeglądzie. Dlatego ważne jest, aby zająć się rolą cytokin w konkretnym kontekście zakażenia WNV.

Rycina 1. Cele komórkowe wirusa Zachodniego Nilu i odpowiadająca im odpowiedź cytokin u ssaków. Ilustracja powstała w Biorender.com. Skróty: BAFF: czynnik aktywujący komórki B; FasL: ligand Fas; TNF-: czynnik martwicy nowotworu -, TRAIL: ligand indukujący apoptozę powiązany z TNF.

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że odpowiedź immunologiczna gospodarza, napędzana przez cytokiny, odgrywa kluczową rolę w patogenezie WNV i przebiegu choroby. Po pierwsze, dane kliniczne potwierdzają, że zróżnicowane profile cytokin, w zależności od płci [33], stanu zdrowia [34] i ludzkich polimorfizmów w genach kodujących odporność [35–37] korelują z różnymi skutkami zakażenia, co zachęca do stosowania powiązanych biomarkerów w celu przewidywania ciężkości choroby WNV w warunkach klinicznych [33]. Po drugie, zastosowanie cytokin jako agonistów lub blokowanie ich działania za pomocą środków farmaceutycznych lub genetycznych w modelach mysich wykazało ich zdolność do całkowitej zmiany fenotypów chorób związanych z WNV [16,38–49]. Dlatego lepsze zrozumienie udziału cytokin w patogenezie WNV może nie tylko pomóc w optymalizacji diagnozy i rokowania, ale także ukierunkować badania nad strategiami modulacji układu odpornościowego w leczeniu chorób neurologicznych wywołanych WNV. W tym przeglądzie podsumowujemy wyniki badań klinicznych, a także eksperymentów przeprowadzonych w ciągu ostatnich dwudziestu lat z wykorzystaniem modeli zakażenia WNV in vitro i in vivo w celu podsumowania IL, chemokin i ligandów TNFSF uczestniczących w zakażeniu WNV, wskazując te o znanym znaczeniu w patogenezy WNV i zidentyfikować kandydatów wymagających dalszych badań, aby odkryć ich znaczenie jako celów terapeutycznych.

Korzyści z cistanche tubulosa-przeciwnowotworowego

2. Interleukiny (IL) w zakażeniu WNV

IL to białka modulujące wzrost, różnicowanie i aktywację komórek podczas odpowiedzi przeciwwirusowej [50]. WNV indukuje uwalnianie co najmniej 22 IL u żywicieli-ssaków (Tabela S1). Do tej pory IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 i IL{{ 9}} zostały bezpośrednio zbadane (Tabela 1), chociaż dostępnych jest niewiele informacji na temat pozostałych IL zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną na zakażenie WNV. Tabela 1. Podsumowanie interleukin, chemokin, receptorów chemokin i ligandów czynnika martwicy nowotworu wyzwalanych po zakażeniu wirusem Zachodniego Nilu (WNV), którego patogenezę badano na modelach mysich in vivo.

2.1. Rodzina interleukin-1

Obecnie za członków rodziny IL-1 uważa się 11 cytokin: IL-1 , IL-1 , antagonista receptora IL-1 [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 , IL-36 , IL-36ra, IL-37, i IL-38 [113,114]. Wśród nich IL-1 [19,76,87,115], IL-1 [10,16,51–53,80,94,116], IL-1ra [16,29,77 ], IL-18 [117] i IL-33 [118] są uwalniane w odpowiedzi na infekcję WNV.

IL-1 jest niezwykle silną cytokiną zapalną, wyzwalaną w odpowiedzi na zakażenie WNV zarówno in vitro, jak i in vivo, na obwodzie i w OUN (Tabela S1). Rolę IL-1 w zakażeniu WNV badano głównie na modelach mysich z niedoborem IL-1R1 i niezdolnych do odpowiedzi na IL-1, IL-1 lub IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. Sygnalizacja IL-1R1 zapewniła myszom ochronę przed chorobą WNV i śmiertelnością [16]. Podczas wczesnego zapalenia mózgu WNV IL-1R1 kontrolowała replikację wirusa i późniejszą apoptozę w neuronach [16,115]. Co więcej, IL-1 kontrolowała naciek leukocytów, a także odpowiedź komórek T w OUN [54,66,115] i ograniczała stan zapalny poprzez regulację w dół cytokin prozapalnych, takich jak TNF- i IL-6 [16] i chemokiny, takie jak CCL2 i CCL5 [16,51,54]. Doczaszkowe wstrzyknięcie WNV myszom C57BL/6 typu dzikiego doprowadziło do paradoksalnych wyników dotyczących bezpośredniego wpływu IL-1 na replikację wirusa w mózgu. Chociaż w niektórych badaniach IL-1 nie wpływała bezpośrednio na replikację wirusa w OUN [51,53,115], w innym badaniu stwierdzono, że IL-1 pośredniczy w ograniczeniu wirusa wewnątrz OUN [16]. Rozbieżności między tymi badaniami pomimo zastosowania tego samego modelu zakażenia można częściowo wyjaśnić różnicami w szczepach wirusa stosowanych do zakażania myszy. Wzory ekspresji i rola prozapalnych IL-1 i przeciwzapalnych IL-1ra cytokin podczas zakażenia WNV nadal nie są jasne. W surowicy ludzkiej ekspresja IL-1ra była zmienna u dawców zakażonych WNV przedobjawowych i bezobjawowych [29], ale była zwiększona podczas ostrego zakażenia WNV [16,34]. Chociaż żadne badanie na ludziach nie wykazało jeszcze regulacji IL-1 podczas naturalnego zakażenia WNV, modulacja IL-1 podczas zakażenia WNV różni się w zależności od badań wykorzystujących modele eksperymentalne (Tabela S1). IL-1 odgrywa kluczową rolę we wczesnej, ostrej i ciężkiej patogenezie wirusa WNV. Rzeczywiście, IL-1 jest jedną z najwcześniej wykrytych cytokin po ukąszeniu zakażonego komara w modelach mysich [22,62,119]. Co więcej, migracja komórek dendrytycznych naskórka (DC) i komórek Langerhansa za pośrednictwem cytokin z naskórka do lokalnych drenujących węzłów chłonnych [22,62,119]. W mózgach myszy IL-1 była wydzielana w ostrej fazie, głównie przez naciekające/rezydujące makrofagi [54,63], a nawet później podczas regeneracji, głównie przez astrocyty [63]. Aktualne dowody wskazują, że IL-1 odgrywa podwójną rolę podczas choroby wywołanej WNV: działa ochronnie w ostrej fazie i powoduje następstwa neurologiczne w dłuższej perspektywie. Myszy mają niedobór zarówno sygnalizacji IL-1, jak i związanego z apoptozą białka plamistego zawierającego C-końcową domenę rekrutacyjną kaspazy (ASC), która indukuje zależną od kaspazy aktywację inflamasomu i IL{{76} Stwierdzono, że zwiększają miano wirusa WNV i nasilenie choroby, szczególnie w OUN [16,51]. Co więcej, u ludzi z bezobjawową lub ciężką infekcją WNV w wywiadzie, zmniejszona indukcja IL-1 w komórkach jednojądrzastych i makrofagach krwi obwodowej była cechą charakterystyczną ciężkiej choroby [94]. U dawców krwi, u których po rutynowych badaniach przesiewowych krwi uzyskano pozytywny wynik testu na obecność RNA WNV, poziom IL-1 wzrastał w osoczu przez sześć miesięcy po pierwszym oddaniu krwi i korelował odwrotnie z ładunkiem RNA WNV [16]. U myszy taka utrzymująca się nadekspresja IL-1, indukowana specyficznie przez rozszczepienie inflammasomu białek 3 zawierających receptor piryny typu NOD-podobnego (NLRP3) w astrocytach po okresie rekonwalescencji po zapaleniu mózgu WNV [16,22,63,119], skutkowało wadliwym uczeniem się przestrzennym i odbudową synaptyczną [53,63]. Zatem niewłaściwą aktywację inflamasomu NLRP3 i wydzielanie IL-1 w mózgu uważa się obecnie za prawdopodobny mechanizm rozwoju długotrwałych następstw neurologicznych po zakażeniu WNV [120]. IL-18 jest także cytokiną prozapalną wytwarzaną w wyniku aktywacji inflamasomu [121,122]. Zakażenie WNV ludzkich pierwotnych DC pochodzących z monocytów lub transformowanej linii komórek ludzkiego nerwiaka niedojrzałego (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) nie zwiększało wytwarzania IL-18 [52,117]. Jednakże poziom IL-18 był podwyższony w śledzionie i tkankach płuc myszy zakażonych WNV [76]. Sugeruje się, że IL-18 pogłębia immunopatogenezę DENV [123], ale nie przeprowadzono jeszcze żadnych badań w celu sprawdzenia tego podczas zakażenia WNV. U innego członka rodziny IL-1, IL-33, stwierdzono podwyższoną ekspresję w makrofagach śledziony myszy zakażonych WNV [118]. Przekazywanie sygnałów IL-33 przez receptor ST2 może wywoływać reakcje prozapalne i przeciwzapalne [124,125]. Ogólnie rzecz biorąc, w infekcjach wirusowych IL-33 uważa się za środek ochronny, wzmacniający odpowiedź limfocytów T CD8+ [126] i osłabiający wirusowe zapalenie mózgu poprzez regulację ekspresji iNOS w OUN [127].

Dlatego przy takim zrozumieniu promowanie aktywności lub produkcji tej cytokiny podczas zakażenia WNV może przynieść korzyści terapeutyczne. Konieczne są dalsze prace, aby zbadać funkcje tej cytokiny w kontekście zakażenia WNV.

Superman zioła Cistanche — Anti-zapalny

2.2. Rodzina interleukiny 6

IL-6 to cytokina plejotropowa zaangażowana w wiele procesów biologicznych, w tym odpowiedź immunologiczną, hematopoezę, metabolizm kości i rozwój embrionalny [128]. Jest to jedna z najważniejszych cytokin podczas infekcji wirusowej [129], a badania wykorzystujące różne modele eksperymentalne opisują zmiany IL-6 podczas infekcji WNV (Tabela S1). Badania ludzkich cytokin po zakażeniu WNV zdecydowanie sugerują ważną rolę IL-6. Ostra infekcja u ludzi może indukować wysoką syntezę IL-6 w płynie mózgowo-rdzeniowym [130] i surowicy [130,131] pacjentów z gorączką WNV i chorobą neuroinwazyjną WNV. Co więcej, w innym badaniu poziomy IL-6 w surowicy były niższe u zdrowych osób z wiremią w porównaniu z osobami niezakażonymi przed i po serokonwersji IgM [124]. Donoszono o przedłużonej ekspresji IL-6 w surowicy osób, które doświadczyły poważnego długotrwałego zmęczenia w następstwie objawowej infekcji WNV [132]; jednakże nie przeprowadzono jeszcze żadnych badań potwierdzających związek przyczynowy między poziomem IL-6 a ciężkością choroby związanej z WNV u ludzi. W pojedynczym badaniu in vivo sprawdzano udział IL-6 w zakażeniu WNV [67] i opisano, że po zakażeniu WNV myszy z niedoborem IL-6- wykazywały podobny współczynnik śmiertelności jak myszy typu dzikiego [67] . Konieczne są dalsze prace, aby wyjaśnić, czy wynika to z niewielkiej roli tej cytokiny w zakażeniu WNV, czy też ze specyficznych warunków eksperymentalnych zastosowanych w tym badaniu

2.3. Rodzina Interleukiny 17

Obecnie rodzinę IL-17 reprezentuje 6 cytokin zapalnych, a mianowicie IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E i IL-17F [133]. Wśród nich IL-17A, cytokina prozapalna, ulega zwiększeniu in vitro [43] i in vivo [43,76,85] po zakażeniu WNV (Tabela S1). U ludzi, przy braku objawów, stwierdzono zwiększone poziomy IL-17 u osób zakażonych WNV w porównaniu z poziomami u niezakażonych dawców krwi [29]. Wręcz przeciwnie, bardzo niskie poziomy IL-17A w surowicy, jak również całkowity brak ekspresji IL-17A w płynie mózgowo-rdzeniowym [130] stwierdzono zarówno u pacjentów z gorączką, jak i chorobami neuroinwazyjnymi. U czterech pacjentów z potwierdzoną serologicznie WNV z utrzymującymi się objawami poinfekcyjnymi nie wykryto wzrostu poziomu IL-17 [125]. Odkrycia te, sugerujące związek między ekspresją IL-17A a korzystnym wynikiem zakażenia człowieka WNV, zostały poparte jednym badaniem in vivo na myszach, w którym stwierdzono, że IL{{27}A ułatwia klirens WNV poprzez indukcję ekspresję genów mediatorów cytotoksycznych i promowanie cytotoksyczności limfocytów T CD8+ [43].

2.4. Rodzina interleukiny 12

Rodzina IL-12 obejmuje czterech członków: IL-12, IL-23, IL-27 i IL-35 [134], wśród których IL{{6 }} i IL-23 ulegają zwiększeniu in vivo po zakażeniu WNV (Tabela S1). IL-12 składa się z dwóch kowalencyjnie połączonych podjednostek, p40 i p35, które tworzą się w połączeniu z bioaktywną IL-12p70 [134]. IL-23 składa się również z dwóch podjednostek, p19 i p40, przy czym ta ostatnia jest współdzielona z IL-12 [134]. Obecnie żadne badania na ludziach nie wykazały zmian w IL-23 po zakażeniu WNV, ale donoszono, że IL-12 ulega silnej ekspresji u dawców krwi zakażonych przed i bezobjawowo WNV [29] i nie ulega zmianie u dawców z objawami WNV dawców krwi we wczesnej fazie zakażenia [34]. Analizy cytokin u osób zakażonych WNV potwierdziły, że IL-12p70 może ulegać nadekspresji w surowicy przez miesiące [132], a nawet lata [135] po zakażeniu. Do określenia specyficznej roli każdej cytokiny wykorzystano myszy z niedoborem poszczególnych podjednostek IL-12 (p35) IL-23 (p19) lub wspólnej podjednostki p40. Zwierzęta z niedoborem IL-12p40 lub IL-23p19, ale nie IL-12p35, miały zmniejszone naprowadzanie leukocytów do mózgów i zwiększoną śmiertelność, co potwierdza znaczenie IL-23 w ochronnym nacieku i zasiedlaniu komórek odpornościowych w ostrej fazie infekcji [82].

Uzasadnione są dalsze badania, które rzucą światło na udział tych cytokin w fazie zdrowienia po zakażeniu WNV.

2.5. Rodzina interleukiny 10

Rodzina cytokin IL-10 obejmuje IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 i IL-29 [114], wśród których ekspresja IL-10 i IL-22 jest zwiększona w modelach zakażenia WNV (Tabela S1). Podwyższone poziomy IL-10 wykryto w osoczu ostrych, wiremicznych [124], bezobjawowych dawców krwi, u których zdiagnozowano WNV [29]. Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w IL-10 w próbkach surowicy [130,131] i płynu mózgowo-rdzeniowego [130] od pacjentów z gorączką WNV i chorobą neuroinwazyjną WNV [130]. Genetyczna lub farmakologiczna blokada sygnalizacji IL-10 pomogła zwiększyć przeżycie po śmiertelnej prowokacji WNV u myszy [79], a dodatkowe badania potwierdzają patogenną rolę IL-10 w ostrej infekcji WNV. Po pierwsze, wcześniejsze uczulenie na białka śliny dostarczane przez wielokrotne ukąszenia A. aegypti spowodowało zwiększoną ekspresję IL-10 związaną z zaostrzeniem choroby [136]. Po drugie, u myszy zakażonych szczepem WNV pochodzącym od chomika, zmniejszona produkcja IL-10 korelowała z niższą częstotliwością utrzymywania się wirusa w śledzionie w porównaniu z myszami zakażonymi WNV NY99- [78]. Jedyne badanie oceniające IL-22 opisało minimalny wpływ na obwód, ale myszy z niedoborem IL-22 były bardziej odporne na śmiertelną infekcję WNV, a IL-22 sprzyjała wczesnemu przedostawaniu się wirusa -przenoszenie neutrofili do OUN poprzez regulację chemotaksji (głównie poprzez sygnalizację Cxcr2) na barierze krew-mózg (BBB) ​​[42].

3. Chemokiny w zakażeniu WNV

Chemokiny to cytokiny chemotaktyczne, które wiążą się z receptorami sprzężonymi z białkiem G, aby kierować ruchem komórek podczas homeostazy i stanu zapalnego [114]. Białka te dzieli się na cztery podrodziny: chemokina C, chemokina CC, chemokina CXC i chemokina CX3C, w oparciu o liczbę i położenie konserwatywnych N-końcowych reszt cysteiny [114]. Zmiany w ekspresji chemokin i ich receptorów zaobserwowano w odpowiedzi na infekcję WNV w modelach ssaczych (Tabela S2). Badania skupiające się na receptorach chemokin, w tym Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 i Cx3cr1 w modelach zakażonych WNV, pomogły określić znaczenie chemokin w sposób specyficzny dla czasu i narządu (Tabela 1). Jednakże każdy z tych receptorów może być związany z kilkoma chemokinami i jak dotąd istnieje niewiele doniesień na temat udziału chemokin w zakażeniu WNV, w tym CCL2, CCL7 i CXCL10 (tabela 1). Zatem dokładne znaczenie poszczególnych chemokin podczas zakażenia WNV wymaga dodatkowych badań.

3.1. Chemokiny CC

3.1.1. CCL2, CCL7 i CCL12 (agoniści Ccr2)

Ccr2 i jego ligandy odgrywają ważną rolę w mobilizacji monocytów w stanach zapalnych [137] i można je indukować po eksperymentalnych infekcjach WNV (Tabela S2). Agonista Ccr2 CCL2 ulega silnej ekspresji podczas infekcji ludzkim wirusem WNV. Ekspresja genu CCL2 jest zwiększona w tkankach mózgu pacjentów, którzy ulegli zapaleniu mózgu i rdzenia wywołanego wirusem WNV [56]. W związku z tym produkcja CCL2 była znacznie podwyższona w surowicy pacjentów zakażonych WNV [124], przy czym mężczyźni-dawcy krwi mieli wyższy poziom CCL2 niż kobiety-dawcy krwi w fazie po IgM [33]. Co więcej, podwyższenie poziomu CCL2 w fazie serokonwersji po IgM było powiązane z poprawą wyników leczenia po zakażeniu WNV [33,34]. Podczas zakażenia WNV aktywacja Ccr2 indukowała monocytozę zależną od CCL2 i CCL7, ale nie CCL12, i chroniła myszy przed śmiertelną prowokacją głównie poprzez regulację poziomu monocytów we krwi [44]. Za pośrednictwem CCL2-migracja monocytów do zakażonej skóry właściwej i drenującego węzła chłonnego, a także ich powrót z krwi do szpiku kostnego i ich różnicowanie do DC we wczesnej fazie u myszy zakażonych WNV [89]. CCL2 pośredniczy także w gromadzeniu się zapalnych monocytów w mózgu, a ich różnicowanie do mikrogleju zmniejsza przeżycie, odgrywając w ten sposób patogenną rolę w zapaleniu mózgu WNV [90]. Jednakże w innym badaniu z wykorzystaniem modeli mysich CCL2 tylko częściowo brała udział w rekrutacji monocytów i nie odgrywała kluczowej roli w przeżyciu po śmiertelnej prowokacji [45]. Natomiast niedobór CCL7 powodował zwiększone obciążenie wirusem mózgu, zwiększoną śmiertelność i opóźnioną migrację neutrofili i limfocytów T CD8+ do OUN [45]. CCL7 było znacząco obniżone u ludzi z gorszym wynikiem w porównaniu z tymi z lepszym wynikiem w fazie po IgM [34]. Podczas gdy rola CCL2 w patogenezie WNV pozostaje nierozwiązana, wydaje się, że CCL7 ma korzystne działanie, poprawiając wyniki zakażenia WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4 i CCL5 (agoniści Ccr5)

CCR5 i jego interakcja z ligandami chemokin pośredniczą w aktywności chemotaktycznej leukocytów i biorą udział w hematopoezie i odpowiedzi immunologicznej [138]. Chemokin CCL3, 4 i 5 wiążących się z receptorem chemokin Ccr5 nie można było wykryć w surowicy ludzkiej we wczesnej i późnej fazie infekcji [34,124], ale były one silnie indukowane w OUN myszy po doświadczalnym zakażeniu WNV (Tabela S2). U ludzi niedobór Ccr5 nie predysponuje do zakażenia WNV, ale po zakażeniu pacjenci mogą być szczególnie podatni na wczesne i późne objawy kliniczne, jeśli ich funkcja Ccr5 jest nieobecna lub zablokowana [35,36,139]. Zgodnie z tymi ustaleniami badania na myszach opisują, że niedobór Ccr5 prowadził do zwiększonej liczby objawów choroby i śmiertelności po podskórnym zakażeniu WNV, chociaż Ccr5 nie było wymagane do odporności komórkowej na obwodzie [32,93]. Myszy Ccr5-/- zakażone WNV miały znacznie zmniejszoną zdolność rekrutacji przeciwwirusowych komórek jednojądrzastych specyficznie do mózgu zakażonego WNV, zwiększoną przepuszczalność BBB i podwyższony poziom ligandów Ccr5 [32,93]. Poszczególne role ligandów Ccr5 pozostają niejasne, ponieważ nie zastosowano żadnych modeli in vivo w celu określenia ich udziału w patogenezie WNV. W jednym badaniu in vitro opisano, że indukcja CCL5 w odpowiedzi na zakażenie WNV nie była wystarczająca do promowania transmigracji leukocytów przez warstwę śródbłonka w modelu BBB zawierającym zarówno komórki śródbłonka, jak i astrocyty [140].

3.1.3. CCL19 i CCL21 (agoniści Ccr7)

Interakcje pomiędzy Ccr7 i pokrewnymi mu ligandami biorą udział w indukowaniu odpowiedzi zapalnych i odpowiedzi limfocytów T [141]. Zakażenie WNV w modelach mysich potwierdza, że ​​poziom Ccr7 oraz ligandów CCL19 i CCL21 może ulegać zwiększeniu na poziomach genów [64,76,110] i przyczyniać się do oporności gospodarza na WNV. Receptor chemokin Ccr7 był niezbędny do przeżycia po śmiertelnej prowokacji WNV u myszy [46]. Co więcej, Ccr7 było wymagane do naciekania komórek szpikowych do węzłów chłonnych i ograniczało ich przedostawanie się do mózgu, pomagając w usuwaniu wirusa i zmniejszając patologiczne skutki nadmiernej produkcji cytokin [46].

3.2. Chemokiny CXC

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (agoniści Cxcr2)

Cxcr2 odgrywa niezbędną rolę w pośredniczeniu w transporcie neutrofili, które są sugerowane jako nośnik WNV we krwi [49]. Myszy z niedoborem Cxcr2 miały podobną śmiertelność jak myszy typu dzikiego, chociaż ich czas do śmierci był opóźniony [49]. Cxcr2 wiąże się z CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 i CXCL8 [114], które są modulowane przez infekcję WNV (Tabela S2). Poziom CXCL8 ulega zwiększeniu w pierwotnych hodowlach ludzkich zakażonych WNV [88] i liniach komórkowych [18,52,57,75,88,98], a także w próbkach mózgu i rdzenia kręgowego od eksperymentalnie zakażonych małp rezus (Macaca mulatta) [77]. Geny związane z produkcją i regulacją w górę CXCL8 indukowano u białych królików nowozelandzkich (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 wykrywa się także w dużych ilościach u osób zakażonych WNV [131,135]. Co więcej, pacjenci z poważniejszymi objawami we wczesnej fazie zakażenia mieli znacząco wyższą ekspresję CXCL8 w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną ujemną pod względem WNV [34]. Odkrycia te sugerują ważną rolę tej cytokiny w patogenezie naturalnych infekcji u ludzi. Jednak jak dotąd żadne badania in vivo nie sprawdzały tej obserwacji. Można to wytłumaczyć brakiem prawdziwych homologów CXCL8 u myszy [142], które są obecnie najczęściej używanymi modelami zwierzęcymi do badania patogenezy WNV.

Aby obejść ten problem, konieczne będzie zastosowanie alternatywnych modeli infekcji WNV, które mają ortologiczny gen CXCL8, takich jak króliki [70,143–146] i naczelne inne niż ludzie, [77,147].

Co robi cistanche — Anti-zapalny

3.2.2. CXCL9 i CXCL10 (ligandy Cxcr3)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 miesięcy) po objawowym zakażeniu WNV [132]. Zatem przejście CXCL10 od wywoływania ochronnych odpowiedzi immunologicznych do szkodliwych wymaga dalszych badań jako możliwego celu terapeutycznego.

3.2.3. CXCL12 (ligand Cxcr4)

Cxcr4 jest receptorem chemokin ulegającym największej ekspresji i bierze udział w migracji komórek, hematopoezie i zasiedlaniu komórek [148]. Zmiany w ekspresji Cxcr4 i jego kanonicznych ligandów CXCL12 można indukować po eksperymentalnym zakażeniu WNV (Tabela S2), podczas gdy wzorce ich ekspresji u pacjentów zakażonych WNV są ​​nadal niejasne. Aktualne dowody z infekcji eksperymentalnych sugerują, że CXCL12 sprzyja neurospatogenezie WNV. Ekspresja CXCL12, w której pośredniczy IL-1 w układzie mikronaczyniowym OUN [54], ogranicza wnikanie limfocytów T do BBB i zapobiega usuwaniu WNV przez limfocyty T CD8+ specyficzne dla wirusa w miąższu OUN, co skutkuje zwiększoną śmiertelnością w mysim modelu infekcji [100].

Cistanche desericola – działa przeciwzapalnie

Kliknij tutaj, aby zobaczyć produkty Cistanche

【Zapytaj o więcej】E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Aplikacja Whats: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. Chemokiny CX3C

Chemokina CX3CL1 i jej receptor CX3CR1 mogą wywierać odpowiedź prozapalną lub przeciwzapalną [149]. Ich geny kodujące uległy zwiększeniu in vivo po zakażeniu WNV u myszy B6129PF2 i C57BL6/J [32] i małp Rhesus [77] (Tabela S2). Badania na modelu mysim nie potwierdziły, że odgrywają one rolę pomagającą w przeżyciu infekcji WNV [32].

4. Ligandy nadrodziny czynnika martwicy nowotworu

Interakcje między ligandami TNFSF i pokrewnymi im receptorami kontrolują przeżycie, proliferację, różnicowanie i funkcje komórek odpornościowych [111]. Wśród ligandów TNFSF wyróżnia się TNF- [72,99,103–105], ligand Fas (FasL) [39,76,110], ligand indukujący apoptozę związany z TNF (TRAIL) [69,109,110], CD40L [85,111], czynnik aktywujący komórki B (BAFF) [112], słaby induktor apoptozy związany z TNF (TWEAK) [85], OX40L [117] i członek nadrodziny czynników martwicy nowotworu 14 (LIGHT) [76,150] są zaangażowane w patogenezę WNV (Tabela S3).

4.1. Czynnik martwicy nowotworu

TNF-, cytokina posiadająca właściwości pro- i przeciwzapalne [151], ma niespójne wzorce ekspresji po zakażeniu WNV u ludzi. Analiza surowic ludzkich podczas gorączki WNV i choroby neuroinwazyjnej WNV nie wykazała wykrywalnych zmian w ekspresji TNF [131], ale inni opisują znaczące zwiększenie ekspresji TNF u pacjentów zakażonych WNV w ostrej fazie [124,130] i nawet długo po tym, jak wirus przypuszczalnie zostały usunięte przez układ odpornościowy [125]. TNF- był znacząco wyższy u osób z infekcją WNV w wywiadzie i późniejszym rozwojem przewlekłej choroby nerek w porównaniu do osób zdrowych [135]. Według tych ostatnich raportów na ludziach, prawie wszystkie badania wykorzystujące modele eksperymentalne opisują podwyższony poziom TNF- podczas zakażenia WNV (Tabela S3). Badania badające znaczenie TNF- w patogenezie zakażenia WNV wskazują, że cytokina ta odgrywa ograniczoną rolę w kontrolowaniu zakażenia WNV w narządach obwodowych [38,104], bez konsensusu co do kaskady sygnalizacyjnej i udziału w kontrolowaniu WNV w OUN (Tabela S3 ). Na przykład sugerowano, że sygnalizacja receptora TNF 1 (TNF-R1) znajduje się poniżej receptora Toll-podobnego (TLR)-3, ponieważ niedobór TLR3 prowadził do upośledzonej produkcji TNF podczas zakażenia WNV w mikrogleju [67], ale ta sama obserwacja nie miała miejsca w przypadku DC pochodzących ze szpiku kostnego [152]. Podczas gdy w jednym badaniu śmiertelność myszy z niedoborem TNF-R1 była znacznie większa niż u myszy typu dzikiego po prowokacji WNV [104], w innym badaniu z wykorzystaniem tego samego modelu zaobserwowano odwrotne zjawisko [67]. Pierwsze badanie sugerowało, że interakcja TNF z TNF-R1 chroni myszy przed zakażeniem WNV poprzez regulację migracji komórek zapalnych do mózgu podczas ostrej infekcji [104], podczas gdy drugie sugerowało, że TNF może być odpowiedzialny za wczesną neuroinwazję WNV z powodu zwiększona przepuszczalność BBB [67]. Immunizacja myszy składnikami gruczołów ślinowych doprowadziła do wczesnej produkcji TNF po zakażeniu WNV, co było zgodne z opóźnieniem zakażenia OUN i znacznie niższymi mianami WNV w mózgu w porównaniu z myszami pozornie immunizowanymi [153], co sugeruje ochronną rolę podczas zapalenia mózgu wywołanego WNV. Jednakże w innym badaniu opisano wyższe poziomy TNF, które potwierdziły zwiększoną patogeniczność neuroinwazyjnych wariantów WNV w porównaniu z nieneuroinwazyjnymi wariantami u myszy [73], a TNF- był zaangażowany w neurotoksyczność wywołaną WNV [52]. Konieczne są dodatkowe badania

4.2. TRAIL i FasL

TRAIL i FasL aktywują apoptozę poprzez receptory śmierci na powierzchni komórki [111]. Poziom tych cytokin ulega zwiększeniu na poziomach genów przy użyciu modeli in vivo, w tym myszy (Tabela S3). W modelach mysich TRAIL przyczynia się do ustąpienia choroby [38], podczas gdy rola FasL pozostaje nieuchwytna [28,39]. U myszy niedobór genetyczny TRAIL zwiększył podatność na śmiertelną prowokację WNV, a komórki T CD8+ napotkały trudności w usuwaniu WNV z neuronów [38]. Indukowana przez WNV ekspresja Fas w neuronach, funkcjonalny FasL był wymagany do ochrony myszy C57BL/6 z niedoborem IFN przed śmiertelną infekcją WNV, a komórki T CD8+ wykorzystywały FasL do ograniczania infekcji WNV w neuronach [39]. Jednakże inne badanie z udziałem tych samych myszy z niedoborem Fas lub FasL nie wykazało różnic w śmiertelności ani obciążeniu wirusem w mózgu [28]. Niespójne wyniki tych badań można przypisać różnicom w szczepach wirusa (szczep WNV 3000.0259 [39] w porównaniu ze szczepem WNV Sarafend [28]), a także drodze zakażenia zwierząt (podeszwa łapy [39] w porównaniu z drogą dożylną [28]). .

4.3. CD40L

CD40L jest modulatorem szerokiego zakresu humoralnych i komórkowych odpowiedzi immunologicznych [111] i jest regulowany przez infekcję WNV w mózgu myszy [64]. U myszy interakcje CD40-CD40L były wymagane do ochrony przed śmiertelną prowokacją WNV, wydajną produkcją przeciwciał przez komórki B i migracją komórek T przez BBB [40]. Chociaż istnieją dowody sugerujące rolę CD40L w zakażeniu WNV, potrzebne są dalsze badania.

4.4. BAFF

BAFF jest wymagany do przeżycia i homeostazy obwodowych komórek B i ulega zwiększeniu w neutrofilach i DC myszy po prowokacji WNV [112]. Sygnalizacja BAFF była niezbędna do przeżycia śmiertelnej infekcji WNV u myszy [41]. BAFF z DC, a nie neutrofili, pomógł w utrzymaniu lub promowaniu odpowiedzi humoralnej komórek B na WNV, ponieważ odpowiedzi przeciwciał specyficznych dla WNV były zmniejszone u myszy pozbawionych ekspresji BAFF na DC [112]. Co więcej, myszy z niedoborem receptora BAFF były podatne na zakażenie WNV, ale mogły rozwinąć trwałą odporność ochronną po leczeniu surowicami odpornościowymi myszy typu dzikiego z przeciwciałami przeciwko WNV [41].

cistanche roślina zwiększająca układ odpornościowy

5. Wnioski

Charakterystyka cytokin stanowi poważny postęp w naszym zrozumieniu ogólnej regulacji odpowiedzi immunologicznych wywołanych WNV. Sygnalizacja cytokinowa IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L i BAFF chroni przed ostrą infekcją WNV u myszy; IL-10 i IL-22 pomagają w patogeniczności WNV; IL-6 i IL-12 nie miały widocznego wpływu podczas infekcji; a role CCL2, TNF- i FasL pozostają nieuchwytne. Określenie dokładnej funkcji konkretnej cytokiny może być trudne i podkreśla najważniejsze przesłania tego przeglądu: Po pierwsze, kontekst biologiczny, taki jak źródło komórkowe, cel, faza odpowiedzi immunologicznej oraz obecność lub brak innych cytokin cytokiny wpływają na ich wzór ekspresji i funkcję. Warunki eksperymentalne, różniące się w zależności od badania, takie jak szczepy lub pasaże wirusów, techniki badań laboratoryjnych i punkty czasowe pobierania próbek, mogą również wyjaśniać niespójne, czasami paradoksalne wyniki dotyczące roli cytokin podczas zakażenia WNV. Po drugie, skutki zakażenia WNV zależą nie tylko od eliminacji wirusa, ale także od zakresu odpowiedzi zapalnej napędzanej przez cytokiny. Zakażenia wirusem WNV u ludzi i zwierząt laboratoryjnych dostarczają dowodów na to, że poziom cytokin prozapalnych, takich jak IL-1 , TNF-, IL-12p70, CXCL10 i IL-6, może być chronicznie podwyższony po WNV jest wyczyszczone. Wskazuje to, że skuteczne leczenie choroby neuroinwazyjnej WNV powinno obejmować leki przeciwzapalne w celu leczenia zaostrzonej odpowiedzi zapalnej w ostrej fazie i zapobiegania długotrwałym następstwom neurologicznym, ponieważ cytokiny te są powiązane z uszkodzeniem neuronów w kilku chorobach neurodegeneracyjnych [154]. . Przyszłe badania mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia, w jaki sposób regulacja tych cytokin może poprawić przebieg choroby. Można to osiągnąć poprzez badanie istniejących leków lub małych cząsteczek przeciwko wyżej wymienionym cytokinom, a także opracowywanie nowych środków terapeutycznych zakłócających te szlaki cytokin. Na koniec, niniejszy przegląd podkreśla potrzebę dodatkowych badań nad tymi cytokinami, biorąc pod uwagę ich znaczenie biologiczne, co pomoże zidentyfikować immunomodulujące cele terapeutyczne przeciwko chorobie neuroinwazyjnej WNV. Na przykład należy opracować alternatywne modele infekcji do badania CXCL8, co dotychczas utrudniał brak prawdziwych homologów u szczurów i myszy. Aby zrozumieć ich udział w immunopatogenezie zakażenia WNV, uzasadnione są dalsze prace mające na celu analizę roli ważnych cytokin przedstawionych w badaniach klinicznych na ludziach, takich jak IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 i CCL20.

Bibliografia

1. Chambers, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Ryż, Organizacja genomu CM Flavivirus, ekspresja i replikacja. Annu. Ks. Mikrobiol. 1990, 44, 649–688. [Odniesienie]

2. McLean, RG; Ubico, Republika Południowej Afryki; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Przenoszenie wirusa Zachodniego Nilu i ekologia u ptaków. Anna. NY Acad. Nauka. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Wrodzone unikanie odporności za pośrednictwem białek niestrukturalnych Flaviviridae. Wirusy 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Chromych, A.; Mackenzie, JM Regulowane rozszczepienia w NS4A wirusa Zachodniego Nilu-2Połączenia K-NS4B odgrywają główną rolę w rearanżacji błon cytoplazmatycznych i transporcie białka NS4A za pomocą aparatu Golgiego. J. Wirol. 2006, 80, 4623–4632. [Odniesienie]

5. Samuel, CE Zmienność genetyczna gospodarza i podatność na wirusa Zachodniego Nilu. Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Aktualne zrozumienie objawów klinicznych wirusa Zachodniego Nilu, odpowiedzi immunologicznych, neuroinwazji i implikacji immunoterapeutycznych. Patogeny 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Zakaźny, Z.; Usługi, H.; Collins, F. Wirus Zachodniego Nilu: przegląd literatury. JAMA 2013, 310, 308–315. [Odniesienie]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Postępowanie w przypadku zapalenia mózgu Zachodniego Nilu: rzadkie powikłanie wirusa Zachodniego Nilu. Cureus 2021, 13, e13183. [Odniesienie]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, Tennessee; Milord, F. Zachorowalność, śmiertelność i długoterminowe następstwa choroby wirusowej Zachodniego Nilu w Quebecu. Epidemiol. Infekować. 2018, 146, 867–874. [Odniesienie]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, Da; Dineley, KT Długoterminowe, Zmiany neurologiczne wywołane wirusem Zachodniego Nilu: porównanie modeli pacjentów i gryzoni. Zachowanie mózgu. Odporność Zdrowie 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Millera, Wirginia; Garcia, Minnesota; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Długoterminowe wyniki neurologiczne u pacjentów zakażonych wirusem Zachodniego Nilu: badanie obserwacyjne. Jestem. J.Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Zimy, A.; Kim, D.; Catalano, R.; i in. Redukcja rozpuszczalnego CD163, substancji P, zaprogramowanej śmierci 1 i markerów stanu zapalnego: badanie fazy 1B dotyczące aprepitantu u dorosłych-1-zakażonych wirusem HIV. AIDS 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Suthar, MS; Diament, MS; Gale, M., Jr. Zakażenie i odporność wirusa Zachodniego Nilu. Nat. Ks. Mikrobiol. 2013, 11, 115–128. [Odniesienie]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Rola komórek T CD8 + w kontroli infekcji wirusem Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS Zakażenie wirusem Zachodniego Nilu blokuje reakcję zapalną i zdolność kostymulacyjną komórek T ludzkich komórek dendrytycznych pochodzących z monocytów. J. Wirol. 2019, 93, e00664-19. [Odniesienie]

16. Ramos, HJ; Lanteri, Maryland; Blahnik, G.; Negasz, A.; Suthar, MS; Brazylia, MM; Sodhi, K.; Treuting, premier; Busch, poseł; Norris, PJ; i in. Sygnalizacja IL-1 wspomaga wewnętrzną kontrolę immunologiczną OUN w przypadku infekcji wirusem Zachodniego Nilu. PLoS Pathog. 2012, 8, e1003039. [Odniesienie]

17. Martina, BEE; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, Bla; Osterhaus, ADME DC-SIGN nasila infekcję komórek glikozylowanym wirusem Zachodniego Nilu in vitro, a replikacja wirusa w ludzkich komórkach dendrytycznych indukuje wytwarzanie IFN- i TNF-. Rozdzielczość wirusa 2008, 135, 64–71. [Odniesienie]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR Wirus Zachodniego Nilu osłabia aktywację pierwotnych ludzkich makrofagów. Immunol wirusowy. 2008, 21, 78–82. [Odniesienie]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Indukcja specyficznej dla wirusa odpowiedzi komórek odpornościowych efektorowych ogranicza replikację wirusa i ciężką chorobę u myszy zakażonych nieśmiercionośnym szczepem wirusa Zachodniego Nilu Eg101. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 178. [Odn.Krzyż]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Petersona, PK; Lokensgard, JR Różnicowe reakcje ludzkich komórek mózgowych na infekcję wirusem Zachodniego Nilu. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [Odniesienie]

21. Kosch, R.; Delarocque, J.; Mikołaj, P.; Beckera, Karolina Południowa; Jung, K. Profile ekspresji genów w tkankach neurologicznych podczas infekcji wirusem Zachodniego Nilu: krytyczna metaanaliza. Gen BMC. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Tymczasowa rola cytokin w ochronie i patogenezie flawiwirusów. Aktualny Clin. Mikrobiol. Rep. 2019, 6, 25–33. [Odniesienie]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flaviviruses: wrodzona odporność, aktywacja inflamasomu, śmierć komórek zapalnych i cytokiny. Przód. Immunol. 2022, 13, 829433. [Odn. krzyżowe]

24. Bardina, SV; Lim, JK Rola chemokin w patogenezie neurotropowych flawiwirusów. Immunol. Rozdzielczość 2012, 54, 121–132. [Odniesienie]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Markery nasilenia dengi: systematyczny przegląd cytokin i chemokin. J. Gen. Virol. 2016, 97, 3103–3119. [Odniesienie]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Najważniejsze informacje na temat immunopatogenezy dengi: wzmocnienie zależne od przeciwciał, burza cytokinowa i nie tylko. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [Odniesienie]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, wirus V. Zika w oku burzy cytokinowej. EUR. Sieć cytokin. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Egzocytoza i mechanizmy cytolityczne za pośrednictwem Fas zapewniają ochronę przed zapaleniem mózgu wywołanym wirusem Zachodniego Nilu u myszy. Immunol. Biol Komórkowy. 2004, 82, 170–173. [Odniesienie]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, Maryland; Áñez, G.; Rios, M. Wzór różnicowy rozpuszczalnych markerów odpornościowych w bezobjawowych zakażeniach wirusem dengi, zachodniego Nilu i Zika. Nauka. Rep. 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Wkład modeli gryzoni w patologiczną ocenę infekcji flawiwirusowych centralnego układu nerwowego. Łuk. Wirol. 2015, 157, 1423–1440. [Odniesienie]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Młody, E.; Baric, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: Cel antagonizmu neurotropowych flawiwirusów. J. Wirol. 2019, 93, e00665-19. [CrossRef] [PubMed]

32. Szkło, WG; Lim, JK; Cholera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Receptor chemokin CCR5 promuje handel leukocytami do mózgu i przeżycie w infekcji wirusem Zachodniego Nilu. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, Georgia; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Różnice płci w produkcji cytokin po zakażeniu wirusem Zachodniego Nilu: implikacje dla manifestacji objawów. Patog. Dis. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, Południowa; Michlmayr, D.; Rodriguez, Kalifornia; Suma, J.; Foster, Georgia; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Różnice we wczesnej produkcji cytokin są związane z rozwojem większej liczby objawów po zakażeniu wirusem Zachodniego Nilu. J. Zarażać. Dis. 2016, 214, 634–643. [Odniesienie]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnsona, H.; McDermott, Dakota Południowa; Murphy, PM Genetyczny niedobór receptora chemokin CCR5 jest silnym czynnikiem ryzyka objawowej infekcji wirusem Zachodniego Nilu: metaanaliza 4 kohort epidemii w USA. J. Zarażać. Dis. 2008, 197, 262–265. [Odniesienie]

36. Szkło, WG; Mcdermott, Dakota Południowa; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, San Francisco; Frank, Waszyngton; Pape, J.; Chesier, RC; Murphy, Niedobór PM CCR5 zwiększa ryzyko objawowej infekcji wirusem Zachodniego Nilu. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [Odniesienie]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Karol, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Marek, L.; Richard, B. Związek między allelami czynnika hamującego migrację makrofagów o wysokiej ekspresji (MIF) a zapaleniem mózgu wirusa Zachodniego Nilu. Cytokina 2016, 78, 51–54. [Odniesienie]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Zielony, S.; Bosch, I.; Komórki T Diamond, MS CD8+ wykorzystują TRAIL do ograniczania patogenezy wirusa Zachodniego Nilu poprzez kontrolowanie infekcji w neuronach. J. Wirol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, Interakcje ligandów MS Fas przyczyniają się do kontroli za pośrednictwem komórek T CD8 + infekcji wirusem Zachodniego Nilu w centralnym układzie nerwowym. J. Wirol. 2007, 81, 11749–11757. [Odniesienie]

40. Sitati, E.; Mcandless,EE; Kleina, RS; Diamond, MS CD40-Interakcje ligandów CD40 sprzyjają przemieszczaniu się limfocytów T CD8 + do mózgu i chronią przed zapaleniem mózgu wywołanym wirusem Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2007, 81, 9801–9811. [Odniesienie]

41. Giordano, D.; Draves, Ke; Młody, LB; Roe, K.; Bryana, MA; Dresch, C.; Richnera, JM; Diament, MS; Gale, M.; Clark, EA Ochrona myszy z niedoborem dojrzałych komórek B przed zakażeniem wirusem Zachodniego Nilu poprzez immunizację pasywną i aktywną. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, Los Angeles; Dai, J.; Brama, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, Republika Południowej Afryki; i in. Sygnalizacja IL-22 przyczynia się do patogenezy zapalenia mózgu Zachodniego Nilu. PLoS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paweł, A.; Dai, J.; Brama, D.; Lowery, J.; Stokic, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Miasto, T.; i in. Interleukina-17A zwiększa cytotoksyczność limfocytów T CD8+, ułatwiając usuwanie wirusa Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2017, 91, e01529-16. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, Kolorado; Murphy, PM Receptor chemokin CCR2 ma kluczowe znaczenie dla akumulacji i przeżycia monocytów w zapaleniu mózgu wywołanym wirusem Zachodniego Nilu. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [Odniesienie]

45. Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffmana, KW; Obara, CJ; Suma, J.; Charo, JEŚLI; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Różnicowe role chemokin CCL2 i CCL7 w monocytozie i migracji leukocytów podczas infekcji wirusem Zachodniego Nilu. Fizjol. Zachowaj się. 2015, 195, 4306–4318. [Odniesienie]

46. ​​Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Receptor chemokin Ccr7 ogranicza śmiertelne zapalenie mózgu wywołane wirusem Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2017, 91, e02409-16. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Linia.; Zhang, B.; Połysk, AD; Tollett, J.; Samuela, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 kieruje rekrutacją limfocytów T CD8 + i kontrolą zapalenia mózgu wywołanego wirusem Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diament, MS; Klein, RS CXCR3 pośredniczy w specyficznym dla regionu przeciwwirusowym transporcie limfocytów T w centralnym układzie nerwowym podczas zapalenia mózgu wywołanego wirusem Zachodniego Nilu. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [Odniesienie]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Brązowy, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Paradoksalna rola neutrofili w patogenezie wirusa Zachodniego Nilu. J. Zarażać. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [Odniesienie]

50. Brocker, C.; Carpenter, C.; Neberta, DW; Vasiliou, V. Ewolucyjna rozbieżność i funkcje rodziny ludzkich genów tioesterazy acylo-CoA (ACOT). Szum. Genom. 2010, 4, 411–420. [Odniesienie]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, Da; Nerurkar, wirtualna rzeczywistość; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasome Białko adapterowe związane z apoptozą, zawierające białko przypominające plamkę (ASC), ma kluczowe znaczenie dla odpowiedzi immunologicznej i przeżycia w zapaleniu mózgu wywołanym wirusem Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, VR Cytokiny prozapalne pochodzące z komórek SK-N-SH zakażonych wirusem Zachodniego Nilu (WNV) pośredniczą w markerach neurozapalnych i śmierci neuronów. J. Neuroinflflamm. 2010, 7, 73. [Odn. krzyżowe]

53. Soung, AL; Davé, Wirginia; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Przeprogramowanie dorosłych nerwowych komórek macierzystych ogranicza regenerację neurokognitywną po wirusowym zapaleniu mózgu poprzez utrzymywanie stanu prozapalnego. Zachowanie mózgu. Odporność 2022, 99, 383–396. [Odniesienie]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1Sygnalizacja R1 reguluje CXCL12-Lokalizacja i los komórek T za pośrednictwem OUN podczas zapalenia mózgu wywołanego wirusem Zachodniego Nilu. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modelowanie patogenności wirusa Zachodniego Nilu i wirusa Usutu w ludzkich neuronowych komórkach macierzystych. Wirusy 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antoni, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, lekarz medycyny; Hobman, T.; Peeling, J.; i in. Zapalenie układu nerwowego wywołane wirusem Zachodniego Nilu: infekcja glejowa i neurowirulencja za pośrednictwem białka kapsydu. J. Wirol. 2007, 81, 10933–10949. [Odniesienie]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Aleksander, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; i in. Identyfikacja genów krytycznych dla odporności na zakażenie wirusem Zachodniego Nilu przy użyciu analizy RNA-Seq. Wirusy 2013, 5, 1664–1681. [Odniesienie]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, Minnesota; Murray, Kolorado; Blish, Kalifornia; Montgomery, RR Odpowiedź komórek naturalnych zabójców na wirusa Zachodniego Nilu u młodych i starszych osób, z wcześniejszą historią infekcji lub bez. PLoS ONE 2017, 12, e0172625. [Odniesienie]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Zielony, R.; Davisa, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukin-1 Sygnalizacja w komórkach dendrytycznych indukuje przeciwwirusowe odpowiedzi na interferon. mBio 2018, 9, e00342-18. [Odniesienie]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Sala, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetyka indukowanych wirusem Zachodniego Nilu transkryptów wybranych cytokin i receptorów Toll-podobnych w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej koni. Weterynarz. Rozdzielczość 2016, 47, 61. [Odn.Krzyżowe]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, ​​J.; Suen, WW; Wang, W.; Sala, RA; Bowen, RA Patogeneza drobnoustrojowa Charakterystyka nieśmiercionośnego zakażenia wirusem Zachodniego Nilu (WNV) u koni: patologia subkliniczna i wrodzona odpowiedź immunologiczna. Mikrob. Patog. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, dyrektor generalny; Johnston, LJ; King, NJC Interleukina-1, ale nie czynnik martwicy nowotworu, jest zaangażowana w migrację komórek Langerhansa ze skóry wywołaną wirusem Zachodniego Nilu u myszy C57BL/6. J. Śledztwo. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Słońce, T.; Jiang, X.; Klein, Astrocyty RS zmniejszają neurogenezę u dorosłych podczas zaburzeń pamięci wywołanych wirusami za pośrednictwem interleukiny-1. Nat. Immunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, Zintegrowana analiza VR mikroRNA i ich celów związanych z chorobą w mózgu myszy zakażonych wirusem Zachodniego Nilu. Wirusologia 2014, 452–453, 143–151. [Odniesienie]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, Floryda; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhausa, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; i in. Analizy transkryptomiczne ujawniają zróżnicowaną ekspresję genów szlaków odpornościowych i szlaków śmierci komórek w mózgach myszy zakażonych wirusami Zachodniego Nilu i wirusem Chikungunya. Przód. Mikrobiol. 2017, 8, 1556. [Odn. Krzyżowe]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wiklina, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. Zmutowany szczep wirusa Zachodniego Nilu NS4B-P38G indukuje odporność adaptacyjną poprzez zależne i niezależne szlaki sygnalizacyjne TLR7-MyD88-. Szczepionka 2013, 31, 4143–4151. [Odniesienie]

67. Wang, T.; Miasto, T.; Alexopoulou, L.; Andersona, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Receptor płatkowy 3 pośredniczy w wejściu wirusa Zachodniego Nilu do mózgu, powodując śmiertelne zapalenie mózgu. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [Odniesienie]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Sala, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Specyficzny dla tkanki profil transkrypcji genów cytokin i chemokin związanych z kontrolą flawiwirusów i nieśmiertelną neuropatogenezą u królików. Wirusologia 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Szybki, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Aktywacja wrodzonych odpowiedzi immunologicznych i fagocytozy mikrogleju w modelu hodowli wycinków rdzenia kręgowego Ex Vivo zakażenia wirusem Zachodniego Nilu. J. Wirol. 2014, 88, 13005–13014. [Odniesienie]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Sala, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Prowokacja wirusem Zachodniego Nilu zmienia profile transkrypcji wrodzonych genów odpornościowych w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej królika. Przód. Weterynarz. Nauka. 2015, 2, 76. [Odn.Krzyżowe]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Kinetyka cytokin prozapalnych w mysich makrofagach otrzewnowych zakażonych wirusem Zachodniego Nilu glikozylowanym lub nieglikozylowanym białkiem otoczki. Rozdzielczość wirusa 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Szczep wirusa Zachodniego Nilu pochodzący od chomika jest wysoce atenuowany i indukuje zróżnicowaną odpowiedź cytokin prozapalnych w dwóch mysich liniach komórkowych. Rozdzielczość wirusa 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

73. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, wiceprezes; Gore, MM Wariant ucieczki przed neutralizacją wirusa Zachodniego Nilu powiązany ze zmienioną patogenicznością obwodową i zróżnicowanym profilem cytokin. Rozdzielczość wirusa 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, MR; Wkrótce, L.; Wang, T. δd Komórki T promują dojrzewanie komórek dendrytycznych podczas infekcji wirusem Zachodniego Nilu. FEMS Immunol. Med. Mikrobiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Benga, M.; Weill, M.; Pominięty.; Lévêque, N.; Bodet, C. Wrodzona odpowiedź immunologiczna pierwotnych ludzkich keratynocytów na infekcję wirusem Zachodniego Nilu i jej modulacja przez ślinę komarów. Przód. Komórka. Infekować. Mikrobiol. 2018, 8, 387. [Odn. krzyżowe]

76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, K.K.; Smith, JK; Juelich, Teksas; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, Meksyk; Naraghi Arani, P. Multipleksowane cyfrowe profilowanie MRNA reakcji zapalnej w szwajcarskim modelu myszy Webstera w Zachodnim Nilu. PLoS Negl. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [Odniesienie]

77. Maximova, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; i in. Infekcja wirusowa OUN zakłóca oś immunologiczno-neuralno-synaptyczną poprzez indukcję plejotropowej regulacji genów odpowiedzi gospodarza. Elife 2021, 10, e62273. [Odniesienie]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; i in. Izolat wirusa Zachodniego Nilu pochodzący od chomika wywołuje trwałe zakażenie nerek u myszy. PLoS Negl. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [Odniesienie]

79. Bai, F.; Miasto, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly,TM; Brama, D.; Montgomery, Republika Południowej Afryki; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Blokada sygnalizacyjna kontroluje infekcję mysim wirusem Zachodniego Nilu. PLoS Pathog. 2009, 5, e1000610. [Odniesienie]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. Zmutowany szczep wirusa Zachodniego Nilu NS4B-P38G indukuje wewnętrzne wrodzone odpowiedzi cytokinowe w ludzkich komórkach monocytowych i makrofagowych. Szczepionka 2015, 33, 869–878. [Odniesienie]

81. Graham, J.B.; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Zielony, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; i in. Mysi model przewlekłej choroby wirusa Zachodniego Nilu. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Miasto, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Receptor Toll-podobny 7 łagodzi śmiertelne zapalenie mózgu Zachodniego Nilu poprzez interleukinę 23-zależną infiltrację i naprowadzanie komórek odpornościowych. Immunitet 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Kieł, H.; Macain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, płyta CD; Wang, T. Receptor Toll-podobny 7-Indukowana odpowiedź immunologiczna na zakażenie skórnym wirusem Zachodniego Nilu. J. Gen. Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ostry dyżur; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BH; Bopp, NE; i in. Peli1 ułatwia replikację wirusa i wspomaga zapalenie układu nerwowego podczas infekcji wirusem Zachodniego Nilu. J. Clin. Dochodzenie. 2018, 128, 4980–4991. [Odniesienie]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, zmiany transkrypcyjne wywołane wirusem KL w mózgu obejmują zróżnicowaną ekspresję genów związanych z interferonem, apoptozą, receptorem A interleukiny 17 i sygnalizacją glutaminianową, jak również specyficzną dla Flawiwirusa regulację w górę syntetaz TRNA. mBio 2014, 5, e00902-14. [Odniesienie]

86. Bourgeois, MA; Denslow, Dakota Północna; Seino, KS; Fryzjer, DS; Analiza ekspresji genów Long, MT we wzgórzu i mózgu koni eksperymentalnie zakażonych wirusem Zachodniego Nilu. PLoS ONE 2011, 6, e24371. [Odniesienie]

87. Garcia-Tapia, D.; Hassett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnsona, GC; Kleiboeker, SB Zapalenie mózgu wywołane wirusem Zachodniego Nilu: sekwencyjne zdarzenia histopatologiczne i immunologiczne w mysim modelu infekcji. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [Odniesienie]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, Maryland; Jonathan, N.; King, C. Analiza mikromacierzy ekspresji genów w ludzkim nabłonku barwnikowym siatkówki zakażonym wirusem Zachodniego Nilu. Mol. Wisz. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, AM; King, NJC Przyspieszone różnicowanie komórek dendrytycznych z migrujących monocytów szpiku kostnego Ly6C Lo we wczesnym zakażeniu wirusem Zachodniego Nilu w skórze. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [Odniesienie]

90. Getts, Dr.; Terry, Republika Południowej Afryki; Getts, Massachusetts; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, Illinois; King, NJC Ly6c+ „Monocyty zapalne” są prekursorami mikrogleju rekrutowanymi w sposób patogenny w zapaleniu mózgu wywołanym wirusem Zachodniego Nilu. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [Odniesienie]

91. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Definiowanie podstawy chemokin do rekrutacji leukocytów podczas wirusowego zapalenia mózgu. J. Wirol. 2014, 88, 9553–9567. [Odniesienie]

92. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Rozprzestrzenianie się wirusa Zachodniego Nilu i zróżnicowana odpowiedź chemokin w centralnym układzie nerwowym myszy: rola w patogennych mechanizmach zapalenia mózgu. Transgraniczny. Pojawienie się. Dis. 2020, 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 ogranicza obciążenie wirusowe korowe podczas infekcji centralnego układu nerwowego wirusem Zachodniego Nilu. J. Neuroinflflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Ty, F.; Devine, L.; Raddassi, K.; Garcia, Minnesota; Murray, Kolorado; Bolen, CR; i in. Immunologia systemowa ujawnia markery podatności na infekcję wirusem Zachodniego Nilu. Clin. Szczepionka Immunol. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brazylia, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Podejście z zakresu biologii systemowej ujawnia, że ​​tropizm tkankowy do wirusa Zachodniego Nilu jest regulowany przez geny przeciwwirusowe i wrodzone procesy immunologiczne komórkowe. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003168. [Odniesienie]