Mikroglejowe receptory adenozyny: od wstępnego kondycjonowania do modulowania równowagi M1/M2 w aktywowanych komórkach Część 3

Powszechnie wiadomo, że rozwój układu nerwowego wymaga zaprogramowanej śmierci znacznej liczby neuronów [137]. Mniej znane jest to, że śmierć neuronów jest procesem fizjologicznym trwającym przez całe życie.

Układ nerwowy jest ważną częścią ludzkiego ciała. Odpowiada za kontrolowanie różnych czynności fizjologicznych i psychologicznych organizmu człowieka, z których jedną jest pamięć. Pamięć ludzka jest bardzo ważna, wpływa na nasze życie i pracę. Coraz bardziej ceniony jest także związek pomiędzy układem nerwowym a pamięcią.

Rola układu nerwowego w pamięci odzwierciedla się głównie w dwóch aspektach:

Po pierwsze, neurony tworzą złożone sieci neuronowe, stale łącząc się i przesyłając informacje. Sieci te odgrywają ważną rolę w tworzeniu, przechowywaniu i odzyskiwaniu wspomnień. Pamięć jest formą sieci neuronowej. Kiedy zdobywamy nową wiedzę lub doświadczamy nowych rzeczy, połączenia i transmisja sygnałów między neuronami ulegną zmianie. Zmiana ta umożliwia lepsze przechowywanie i odzyskiwanie informacji w dowolnym momencie. schodzić. Dlatego kondycja sieci neuronowych ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia dalszego funkcjonowania naszej pamięci.

Po drugie, układ nerwowy wpływa także na naszą pamięć poprzez działanie neuroprzekaźników. W organizmie człowieka występuje wiele rodzajów neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, dopamina itp., a ich uwalnianie i działanie będzie miało bezpośredni wpływ na naszą pamięć. Na przykład acetylocholina jest ważnym neuroprzekaźnikiem wpływającym na pamięć. Jego uwolnienie zacieśni połączenia między neuronami, zwiększając w ten sposób zdolność przechowywania i wyszukiwania informacji w pamięci.

Ponadto niektóre badania wykazały, że zdrowy układ nerwowy może również zapobiegać chorobie Alzheimera. Choroba Alzheimera jest spowodowana głównie śmiercią neuronów w mózgu i rozpadem połączeń między neuronami. Zdrowie układu nerwowego może spowolnić ten proces i chronić pamięć osób starszych.

Krótko mówiąc, związek między układem nerwowym a pamięcią jest bardzo ścisły. Połączenia między neuronami i działanie neuroprzekaźników są kluczowymi czynnikami w budowaniu sieci pamięci i wpływaniu na pamięć. Dlatego powinniśmy zwracać uwagę na ochronę zdrowia układu nerwowego, uczestniczyć w większej liczbie ćwiczeń i utrzymywać dobre nawyki życiowe, aby zachować dobrą pamięć i ogólną jakość życia. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy, aby zwiększyć pamięć

Rzeczywiście, osoby z napadami padaczkowymi rzeczywiście tracą neurony w każdym epizodzie [138,139]. Ale także zdrowe osoby pozornie tracą neurony z wiekiem. Na szczęście utrata neuronów sama w sobie nie prowadzi do choroby, ani z powodu nadmiaru obwodów neuronowych, ani dlatego, że śmierć neuronów nie jest skupiona na konkretnym regionie.

Redundancję obserwuje się także w obwodach kontroli motorycznej zwojów podstawy mózgu, ponieważ szacuje się, że objawy kliniczne u pacjentów z chorobą Parkinsona pojawiają się, gdy liczba utraconych komórek czarnych wynosi 70%.

Wiek jest głównym czynnikiem ryzyka najpowszechniejszych chorób neurodegeneracyjnych OUN, choroby Parkinsona i Alzheimera. W związku z tym postępująca utrata neuronów w OUN u starszego człowieka nie prowadzi do choroby w procesie starzenia fizjologicznego, ale może prowadzić do chorób neurodegeneracyjnych, na które nie ma lekarstwa. Niewiele jest nieoptymalnych metod leczenia choroby Alzheimera i Huntingtona.

W przypadku parkinsonizmu praca i mądrość Hornykiewicza i współpracowników umożliwiły wykrycie utraty dopaminy w niektórych obszarach mózgu pacjentów. Zauważyli słabą penetrację dopaminy do mózgu i zasugerowali leczenie prekursorem neuroprzekaźnika, lewodopą (L-DOPA). L-DOPA może przenikać przez barierę krew-mózg i jest łatwo przetwarzana w OUN do dopaminy [140–144].

L-DOPA jest nadal stosowana w leczeniu objawów choroby Parkinsona, ale niestety nie opóźnia postępu choroby. Problem polega zatem na tym, jak zapewnić neuroprotekcję w przypadku chorób neurodegeneracyjnych i ostatecznie u długowiecznych zdrowych osób.

W tym artykule omówimy, w jaki sposób mikroglej może odgrywać neuroprotekcyjną rolę zarówno w starzeniu fizjologicznym, jak i patologicznym. Trudności w wykazaniu skuteczności interwencji neuroprotekcyjnych u ludzi (patrz [75]) to gorący temat, którego omówienie wykracza poza zakres niniejszej pracy.6. Niedokrwienne przygotowanie wstępne po niedokrwieniu mózgu

Uwarunkowanie wstępne to mechanizm, dzięki któremu narażenie na zniewagę przygotowuje cały system do lepszej reakcji na drugą podobną zniewagę. O ile nam wiadomo, po raz pierwszy odkryto go w układzie sercowo-naczyniowym.

Po przeżyciu zawału serca układ sercowo-naczyniowy jest lepiej przystosowany do reagowania na drugi zawał. To wstępne warunkowanie jest złożone mechanicznie, ale kluczową rolę odgrywają receptory adenozyny (AR). Dzieje się tak prawdopodobnie dlatego, że przy niedoborze glukozy i/lub tlenu ATP łatwo przekształca się w adenozynę, której stężenie wzrasta we krwi i dowolnym (lokalnym) środowisku zewnątrzkomórkowym.

Pierwsze wyniki łączące AR z kondycjonowaniem wstępnym w niedokrwionym (króliczym) sercu pojawiły się w latach dziewięćdziesiątych [145]. Typ A1 został przedstawiony jako najważniejszy receptor w kondycjonowaniu wstępnym [146], ale było to prawdopodobnie spowodowane zaniedbywaniem przez dziesięciolecia istotnej roli innych typów AR w funkcjonowaniu serca.

W modelu niedokrwienia i reperfuzji w 2010 roku opisano synergistyczne działanie agonistów A1R i A2AR na ochronę serca [147]. Wstępne kondycjonowanie niedokrwienne w układzie sercowo-naczyniowym skłoniło naukowców do skupienia się na występowaniu podobnego mechanizmu w niedokrwionym mózgu. Ochrona przed śmiercią komórek hipokampu, jaką zapewnia subletalne niedokrwienie, jest jednym z wcześniejszych odkryć w tym numerze [148].

Wkrótce potem doniesiono, że AR biorą udział w mechanizmach warunkowania wstępnego [149–152]. Pytaniem istotnym dla niniejszego artykułu jest to, czy AR mikrogleju odgrywają rolę w warunkowaniu wstępnym. Przede wszystkim szybko odkryto, że zarówno mikroglej, jak i astroglej odgrywają znaczącą rolę w przygotowaniu niedokrwiennym [153,154]. Pomimo istotnej roli AR w modulowaniu funkcji mikrogleju, badania mające na celu odpowiedź na pytanie o udział AR mikrogleju w kondycjonowaniu wstępnym po niedotlenieniu mózgu są nieliczne [131,155].

Albo AR mikrogleju nie są istotne dla wstępnego przygotowania mózgu do niedokrwienia, albo prace związane z niedokrwionym mózgiem skupiły się na neuronach, ponieważ w niedokrwionym sercu skupiono się na kardiomiocytach.

W przypadku uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego mózgu wykazano neuroprotekcyjną rolę celowania w AR, chociaż aktywacja receptora A1R ma działanie neuroprotekcyjne, leki aktywujące te receptory mają skutki uboczne ze strony układu sercowo-naczyniowego; zatem alternatywą jest blokowanie efektu wywołanego przez A2AR poprzez zastosowanie antagonistów, które na ogół są bardzo bezpieczne [156]. Ponadto ekspresję AR można modyfikować po urazie niedokrwiennym [105,157–162].

Podsumowując, AR prawdopodobnie mają znaczenie dla funkcjonalności i losu mikrogleju, który ulega aktywacji w wyniku niedokrwienia [97, 163–167]. Abbracchio i Cattabeni już w 1999 roku zasugerowali, że antagoniści A2AR mogą być przydatni w neuroprotekcji, zarówno poprzez zmniejszenie neuronalnego uwalniania glutaminianu, neuroprzekaźnika pobudzającego, jak i regulację aktywacji komórek mikrogleju [105].

7. Mikroglej w starzeniu się i chorobach neurodegeneracyjnych – przyjaciel czy wróg?

Mikroglej odgrywa zasadniczą rolę w zdarzeniach powodujących śmierć neuronów podczas rozwoju układu nerwowego, a także w procesie oczyszczania po takiej śmierci neuronów. Naiwnością byłoby sądzić, że przy braku jakiegokolwiek zdarzenia powodującego objawy kliniczne, tj. w fizjologicznym/zdrowym mózgu przez całe życie, mikroglej pozostaje statyczny.

Chociaż danych jest niewiele, śmierć neuronów następuje przez całe życie jednostki, chociaż w znacznie wolniejszym tempie niż podczas rozwoju układu nerwowego. W przełomowym przeglądzie z 2007 roku [168] podkreślono, że wzajemne oddziaływanie między mikroglejem i neuronami na etapach rozwojowych obejmuje między innymi śmierć komórek Purkiniego poprzez wybuch oddechowy wywołany mikroglejem, uwalnianie przez mikroglej czynników prowadzących do neuronalapoptozy oraz synaptogenezę i synapcję indukowaną przez mikroglej. nieruchomości. Rola mikrogleju w utrzymaniu homeostazy OUN w zdrowym mózgu jest mniej znana.

Według Graebera odnosi się do mikrogleju w następujący sposób: „analogicznie do elektryków, są oni w stanie usuwać zakończenia defunctaksonów, pomagając w ten sposób zachować połączenia neuronowe w stanie nienaruszonym” [169].

Oprócz roli, jaką pełni w usuwaniu komórek, które w trakcie rozwoju mają umrzeć, hipoteza jest taka, że ​​w stadiach dorosłych mikroglej pomaga usuwać komórki, które mają umrzeć, np. te, które nie są zbyt aktywne i umierają, aby wzmocnić połączenia synaptyczne pozostałych przy życiu osobników. komórki i wzmacniają te obwody neuronowe, które wydają się bardziej potrzebne.

Ocena śmierci neuronów ma zwykle na celu wykrycie podstawowej patologii.

Naszym zdaniem należy to zakwestionować, ponieważ w zdrowym mózgu nie można wykluczyć śmierci neuronów. Kuszące jest spekulowanie, że starzenie się fizjologiczne koreluje z utratą neuronów, ale wzmacnia połączenia synaptyczne, których jednostka najbardziej potrzebuje w życiu codziennym. Kilka lat temu zauważono, że neurony mogą umierać na kilka sposobów: „apoptoza wewnętrzna i zewnętrzna, martwica, nekroptoza, partanatos, ferroptoza, apoptoza, śmierć komórek autofagicznych, autos, autoliza, proptoza, piroptoza, apoptoza i przejście przepuszczalności mitochondriów” [115 ]

Niektóre z nich mogą prawdopodobnie działać w mózgu zdrowego, starszego człowieka, tj. nie tylko u pacjentów cierpiących na choroby neurodegeneracyjne czy u pacjentów cierpiących na udar. Pomimo trudności w ocenie śmierci neuronów i interakcji między neuronami a mikroglejem w mózgu dorosłego, konieczne są przyszłe prace, aby potwierdzić dwukierunkowe interakcje i rozszyfrować leżące u ich podstaw mechanizmy.

8. Wypaczanie równowagi M1/M2 w kierunku neuroprotekcyjnego fenotypu M2

Rzeczywisty stan mikrogleju w starzejącym się mózgu nie jest w pełni wyjaśniony. Sugeruje się jednak, że starzejący się mikroglej może przyczyniać się do chorób neurologicznych związanych z wiekiem. Zmniejszenie fagocytozy w starzejącym się mikrogleju prawdopodobnie uniemożliwia odpowiednią eliminację resztek i predyspozycję do aktywacji poprzez szlak M1, podczas gdy trudność w rozwinięciu fenotypu M2 może to utrudniać fizjologiczna funkcja ochrony neuronów przed śmiercią [170–172]. W każdym razie unikanie starzenia się mikrogleju wydaje się dobrą strategią zmniejszania ryzyka chorób neurodegeneracyjnych.

Innymi słowy, zmniejszone starzenie się mikrogleju może leżeć u podstaw starzenia fizjologicznego. Należy zauważyć, że część komórek mikrogleju ulega aktywacji w procesie starzenia fizjologicznego. Wykorzystując marker aktywowanego mikrogleju (R)-[11C]PK11195, skany mózgu zdrowych osób w wieku od 19 do 79 lat metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały zwiększoną aktywację wraz z wiekiem. Autorzy podsumowują, że „aktywowany mikroglej pojawia się w kilku obszarach korowych i podkorowych podczas zdrowego starzenia się, co sugeruje powszechną utratę neuronów” [173].

Pracując nad ekspresją i funkcją receptorów kannabinoidowych w spoczynkowym i aktywowanym mikrogleju odkryliśmy, że ekspresja receptorów kannabinoidowych CB1 i CB2 w mikrogleju (spoczynkowym) z transgenicznego modelu choroby Alzheimera u gryzoni była podobna do tej obserwowanej po aktywacji mikrogleju u myszy typu dzikiego. Ponieważ deficyty funkcji poznawczych w zwierzęcych modelach AD są widoczne dopiero po starzeniu się, kuszące było spekulowanie, że pewien stopień przewlekłej aktywacji ma działanie neuroprotekcyjne. Zakłada się, że taką aktywację stanowią komórki o fenotypie M2 [174].

Funkcja GPCR jest modulowana przez interakcję z innymi członkami nadrodziny. Znaleźliśmy interesujące wyniki w przypadku receptorów kannabinoidowych. Istnieją dwa typy receptorów kannabinoidowych, CB1 i CB2, i oba są zdolne do interakcji z AR. W mikrogleju A2AR może bezpośrednio oddziaływać z CB2R, a struktura powstałego kompleksu jest taka, że ​​blokada A2AR przez selektywnego antagonistę zwiększa sygnalizację przez CB2R [54].

Antagoniści A2AR po raz kolejny okazują się być korzystni; w tym przypadku poprzez zwiększenie działania receptora, który ulega ekspresji w komórkach glejowych i jest uważany za neuroprotekcyjny [175–177]. Receptory kannabinoidowe są obecnie uważane za obiecujące cele terapeutyczne w walce z chorobami neurodegeneracyjnymi [178–180]. Przegląd roli zdarzeń neurodegeneracyjnych heteromerzyny zawierającej A2AR i aktywacji mikrogleju przedstawiono w [57]. A2AR reguluje kilka funkcji wynikających z aktywacji mikrogleju.

Po pierwsze, aktywacja A2AR moduluje ruchliwość mikrogleju [181]. Ponadto w mieszanych hodowlach glejowych (astrocyty/mikroglej) odkryliśmy, że aktywacja A2AR powoduje nasilenie uwalniania tlenku azotu przez aktywowany mikroglej. Efekt był zależny od obecności astrogleju, chociaż zarówno ekspresję A2AR, jak i immunoreaktywność syntazy NO-II zaobserwowano tylko w mikrogleju.

Działania te, których nie wykryto w hodowlach uzyskanych od zwierząt A2AR KO, sugerują, że neuroprotekcja zapewniana przez blokadę A2AR przynajmniej częściowo wynika z efektów, w których pośredniczą receptory wyrażane w aktywowanym mikrogleju [129]. Inne działanie antagonistów A2AR wynika z negatywnych przesłuch, gdy receptory A2A i CB2 są wyrażone jako heteromery [54,182].

Poprzez interakcje międzyprotomerowe w obrębie heteromeru aktywacja A2AR częściowo blokuje sygnalizację, w której pośredniczy CB2R, co w mikrogleju prowadzi do wytwarzania czynników neuroprotekcyjnych. Dlatego blokowanie A2AR zmniejszyłoby ekspresję mediatorów prozapalnych (poprzez A2AR) i zwolniłoby hamulec aktywacji CB2R, prowadząc do wytwarzania cząsteczek neuroprotekcyjnych (Rysunek 2B). Badania hipokampa również wykazały, że A2AR moduluje rekrutację i aktywację mikrogleju [102]. W eksperymentach przeprowadzonych na linii komórek mikrogleju antagoniści A2AR zmniejszają proliferację aktywowanego mikrogleju i uwalnianie przez te komórki neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) [182].

Przegląd potencjału celowania w A2AR mikrogleju w celu zwalczania chorób neurodegeneracyjnych można znaleźć w [183]. Inne typy AR mogą uczestniczyć w dostosowywaniu aktywacji mikrogleju związanej z chorobami neurodegeneracyjnymi, ale wydają się mieć mniejsze znaczenie niż A2AR. Podczas gdy A3R ulega ekspresji w komórkach mikrogleju [184], w najnowszej pracy przedstawiono wpływ antagonistów i agonistów A2AR na produkcję cytokin prozapalnych [185].

Obecnie konieczne jest zajęcie się ekspresją typów AR w spoczynkowym oraz w aktywowanym mikrogleju M1 i M2 oraz zajęcie się mechanizmami wypaczenia fenotypu M2 ukierunkowanego na AR i heteromery zawierające AR.

Wkład autorów: RF i GN zaprojektowały artykuł. IR-R., AL i RR-S. zeskanowanych baz danych, aby wybrać artykuły ad hoc i pogrupować je według tytułów poszczególnych sekcji. RF napisał sekcje 1 do 5 i GN 6 do 8. Wszyscy autorzy zredagowali manuskrypt i zatwierdzili wersję ostateczną. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Praca ta była częściowo wspierana przez grant MCIU/AEI #RTI2018-094204-BI00 i SAF2017-84117-R od hiszpańskiej „Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación” i hiszpańskiej „Agencia” Estatal de Investigación” (obejmuje fundusze UE FEDER). Grupa badawcza Uniwersytetu w Barcelonie jest uznawana za wybitną (konsolidacja grupy nr 2017 SGR 1497) przez regionalny rząd Katalonii, który nie zapewnia żadnego specjalnego finansowania odczynników ani płatności za usługi ani opłat za otwarty dostęp).

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: Dane w Tabeli 1 można uzyskać bezpośrednio pod adresem https://www.proteinatlas.org/search/adenosine+receptor (dostęp: 12 kwietnia 2021 r.).

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. Fundatorzy nie mieli żadnego udziału w projektowaniu badania; w gromadzeniu, analizie lub interpretacji danych; w pisaniu manuskryptu lub w decyzji o publikacji wyników.

Bibliografia

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparow, S. Astroglia jako cel komórkowy w neuroprotekcji i leczeniu zaburzeń neuropsychiatrycznych. Glia 2017, 65, 1205–1226. [CrossRef] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Zapalenie układu nerwowego w chorobach neurodegeneracyjnych: rola mikrogleju i astrocytów. Tłumacz.Neurodegener. 2020, 9, 1–12. [Odniesienie krzyżowe]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Aktywacja komórek mikrogleju w starzeniu się i chorobie Alzheimera: Częściowe powiązanie z obciążeniem neurofibrylarnym w hipokampie. J. Neuropatol. Do potęgi. Neurol. 1997, 56, 143–149. [CrossRef] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Styren, SD; Civin, WH Ekspresja antygenów związanych z układem odpornościowym przez komórki ludzkiego centralnego układu nerwowego: związek z patologią choroby Alzheimera. Neurobiol. Starzenie się 1988, 9, 339–349. [Odniesienie krzyżowe]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Aktywacja mikrogleju w mózgach ludzi z chorobami serca i królikami z hipercholesterolemią.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [Odniesienie krzyżowe] 6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Rola mikrogleju w zapaleniu OUN. FEBS Lett. 2011, 585, 3798–3805. [CrossRef] [PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglej, Stres związany ze stylem życia i neurodegeneracja. Immunitet 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. Reakcja mikrogleju w hipokampie szczura po globalnym niedokrwieniu: mikroskopia immunologronowa. Acta Neuropatol. 1992, 84, 588–595. [Odniesienie krzyżowe]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia w neurodegeneracji. Nat. Neurologia. 2018, 21, 1359–1369.[CrossRef]

10. Barron, KD Komórka mikrogleju. Przegląd historyczny. J. Neurol. Nauka. 1995, 134, 57–68. [Odniesienie krzyżowe]

For more information:1950477648nn@gmail.com