Obecny stan neuroprotekcji we wrodzonych chorobach serca Część 3
Mar 06, 2024
Chociaż postęp w zrozumieniu neuroprotekcyjnych właściwości minocykliny sugeruje potencjalne zastosowania w łagodzeniu uszkodzeń neurologicznych, należy pamiętać, że u noworodków tetracyklina może powodować zahamowanie wzrostu kości i uszkodzenie mózgu wywołane bilirubiną [119].5.4. Tryptolid.
W ostatnich latach coraz więcej badań pokazuje, że minocyklina odgrywa bardzo ważną rolę w neuroprotekcji i pamięci. Minocyklina to antybiotyk o szerokim spektrum działania, który początkowo był stosowany w leczeniu infekcji bakteryjnych, ale dopiero później zaczęto odkrywać jego szersze działanie, szczególnie w obszarze neurologicznym.
Badania wykazały, że minocyklina może chronić mózg poprzez tłumienie stanu zapalnego i zmniejszanie utraty neuronów. Oznacza to, że minocyklina może mieć dobre działanie terapeutyczne w przypadku niektórych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona i choroba Alzheimera.
Co więcej, istnieją również badania pokazujące, że minocyklina może pomóc w poprawie funkcji poznawczych i poprawie pamięci. W doświadczeniach na zwierzętach myszy leczone minocykliną miały lepsze zdolności uczenia się i zapamiętywania niż myszy, które nie były leczone. Ponadto uważa się, że minocyklina poprawia pamięć poprzez wpływ na plastyczność synaptyczną, promowanie neurogenezy i poprawę środowiska neuronowego.
Jednakże, choć minocyklina ma pewien potencjał w zakresie neuroprotekcji i pamięci, należy również pamiętać, że u niektórych osób może powodować pewne skutki uboczne, takie jak ból głowy, zawroty głowy, nudności itp. Dlatego powinniśmy skonsultować się z lekarzem i stosować się do jego zaleceń przed użyciem minocykliny.
Ogólnie rzecz biorąc, minocyklina, jako antybiotyk o szerokim spektrum działania, cieszy się coraz większym zainteresowaniem ze względu na jej zastosowanie w dziedzinie neurologii. Chociaż jego rola nadal wymaga dalszych badań i zrozumienia, jesteśmy pełni oczekiwań co do jego potencjału w zakresie neuroprotekcji i pamięci. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.
Kliknij Poznaj 10 sposobów na poprawę pamięci
Triptolid to ekstrakt z Tripterygium wilfordii, rośliny powszechnie stosowanej w tradycyjnej medycynie chińskiej [111]. Znany ze swojego działania przeciwzapalnego i immunosupresyjnego, Tryptolid jest potencjalnym lekiem stosowanym w leczeniu zwiększonych szlaków zapalnych związanych z CPB.
Poprzednie badania in vitro modelujące urazowe uszkodzenie mózgu, niedokrwienie mózgu/uszkodzenie reperfuzyjne i udar potwierdziły obecność działania przeciwzapalnego wynikającego z tłumionej aktywacji szlaków NF-kB i p38MAPK [112–114]. Co ważne, badania te wykazały osłabienie deficytów neurologicznych być powiązany z leczeniem tryptolidem [113].
W nowszym badaniu eksperymentalnym zastosowano te wyniki do 12–14-tygodniowego modelu CPB na szczurach z DHCA i stwierdzono, że leczenie tryptolidem prowadziło do obniżenia poziomów TNF a, IL1b, IL6, dialdehydu malonowego i ROS, jednocześnie zwiększając poziomy glutationu i dysmutazy ponadtlenkowej [115]. Ponadto zaobserwowano złagodzoną aktywację mikrogleju, hamowanie aktywności NF-kB i regulację w górę szlaku NRF2, co jeszcze bardziej podkreśliło właściwości przeciwzapalne i neuroprotekcyjne tryptolidu.
W tym samym badaniu stwierdzono, że podawanie Triptolidu pozytywnie wpływa na neurorozwojowe punkty końcowe, co objawia się poprawą uczenia się przestrzennego, pamięci i zachowań przypominających lęk. Biorąc pod uwagę, że modelem zastosowanym w tym badaniu był dorosły szczur, wyniki należy interpretować ostrożnie w przypadku noworodków. Konieczne są dalsze badania na modelu noworodkowym.
5.5. Minocyklina
Minocyklina jest antybiotykiem tetracyklinowym powszechnie stosowanym w leczeniu przewlekłych nawracających infekcji bakteryjnych [116]. Ostatnio w kilku modelach zwierzęcych podkreślono jego właściwości przeciwzapalne i neuroprotekcyjne. Drabek i in. wykazali na swoim modelu szczurzym, że minocyklina znacząco osłabiała czynnik martwicy nowotworu mózgu alfa, główny mediator zapalenia układu nerwowego po CPB, a następnie DHCA [117]. Aida i in. wykazali znaczne osłabienie markerów niedotlenienia i apoptozy w komórkach hipokampa 4-tygodniowych prosiąt po podaniu CPB przez 90 minut, a następnie minocykliny [118]. Wyniki tych badań na zwierzętach mogą stanowić wystarczające uzasadnienie do przeprowadzenia badań klinicznych.
6. Pooperacyjna neuroprotekcja – badania kliniczne
6.1. Trójjodotyronina
Hormony tarczycy są kluczowym elementem rozwoju układu nerwowego w okresie poporodowym. W szczególności procesy neurogenezy móżdżkowej, gliogenezy i mielogenezy zależą od odpowiedniego poziomu trójjodotyroniny, podczas gdy hipotyroksynemię powiązano z opóźnieniem rozwoju [120]. Donoszono, że nawet przejściowa wrodzona niedoczynność tarczycy u noworodków jest powiązana z niższym IQ w wieku 7–8 lat [121].
Donoszono o zmniejszeniu stężenia hormonów tarczycy po operacjach kardiochirurgicznych u dzieci i dorosłych [122,123]. Bettendorf i in. próbowali podnieść poziom tarczycy w kohorcie 40 dzieci poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym leczeniem trijodotyroniną i byli w stanie zweryfikować, że trijodotyronina jest skuteczna w podnoszeniu poziomu trijodotyroniny w osoczu, poprawiając jednocześnie czynność mięśnia sercowego i ograniczając intensywną opiekę pooperacyjną [124].
Długoterminowe działanie neuroprotekcyjne suplementacji trijodotyroniną oceniano po raz pierwszy w tej samej kohorcie 10 lat później. W badaniu kontrolnym nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie IQ, dużej i małej motoryki oraz funkcji wykonawczych pomiędzy grupą leczoną trijodotyroniną a grupą kontrolną [125].
6.2. Standaryzowany program ćwiczeń
Liczne korzyści płynące z aktywności fizycznej są dobrze poznane [126]. Co ważne, wykazano, że wpływ aktywności fizycznej rozciąga się również na aspekty funkcji poznawczych i rozwój neurologiczny. W kilku badaniach z udziałem dorosłych przedstawiono dowody sugerujące związek między aktywnością fizyczną a zachowaniem objętości hipokampa, a także zwiększoną objętością mózgu [127–130].
Jedno randomizowane badanie kontrolne wykazało nawet 2% wzrost objętości hipokampa, co odpowiada lepszej pamięci przestrzennej w odpowiedzi na schemat aktywności fizycznej [131]. Stwierdzono, że u dzieci w wieku przed dojrzewaniem poprawa funkcji wykonawczych, uwagi i wyników w nauce jest również powiązana z aktywnością fizyczną [132]. Podobne wyniki odnotowano w przypadku CHD. Dulfer i in. randomizowano pacjentów w wieku od 10 do 25 lat z tetralogią Fallota lub anomaliami pojedynczej komory do 3-miesięcznego standardowego programu ćwiczeń [133].
Oprócz wykazania lepszych wskaźników jakości życia w grupie ćwiczącej, autorzy zaobserwowali także pozytywne skutki w zakresie samodzielnego funkcjonowania poznawczego i funkcjonowania społecznego zgłaszanego przez rodziców. Ponadto trwające badanie kliniczne na Uniwersytecie Columbia będzie miało na celu wykazanie podobnych wyników w młodszej grupie pacjentów na podstawie oceny IQ, funkcji poznawczych i zachowań adaptacyjnych po 24 miesiącach (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02542683, dostęp 3 listopad 2021).
6.3. Fizykoterapia
Rzadko opisywano skutki fizjoterapii w kontekście choroby wieńcowej. Jednakże obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w 2021 r., w którym oceniano rozwój motoryki dużej u dzieci z chorobą wieńcową, wykazało zwiększoną punktację w skali Bayley-III w trakcie ocen w górę o 12–24 miesięcy u pacjentów poddawanych regularnej fizjoterapii. w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali fizjoterapii lub okazjonalnie ją stosowali [134]. Z niedawnego badania wynika, że większość kohorty pacjentów z CHD nie spełniała wytycznych dotyczących sprawności fizycznej i nie była poddawana fizjoterapii 2 lata po operacji. Należy przeprowadzić dalsze badania, aby ustalić, czy udział w fizjoterapii pacjentów z CHD będzie sprzyjał rozwojowi umiejętności motorycznych [135].
6.4. Trening pamięci roboczej Cogmed
Trening pamięci roboczej Cogmed to 5-tygodniowy skomputeryzowany program mający na celu poprawę funkcji wykonawczych, organizacji i uwagi [136]. Chociaż wykazano, że jego stosowanie przynosi korzyści dzieciom i młodzieży z ADHD i trudnościami w uczeniu się, a także u osób urodzonych przedwcześnie, jego działanie nie zostało jeszcze wykazane u pacjentów z CHD [137–139].
Niedawno w badaniu klinicznym zbadano skuteczność treningu Cogmed WorkingMemory Training w grupie 13–16-nastoletniej młodzieży. To badanie w szczególności wykazało, że trening poprawił kontrolę hamowania, uwagę, planowanie i umiejętności organizacyjne bezpośrednio po treningu i po 3-miesięcznym okresie obserwacji [136]. Ponadto grupa przydzielona do szkolenia wykazała wyższą responsywność społeczną i wyniki w zakresie komunikacji.
Chociaż elementy pamięci roboczej i szybkości przetwarzania nie uległy poprawie, jak wcześniej zgłaszano w innych populacjach pacjentów, trening pamięci roboczej Cogmed miał ogólnie pozytywny wpływ na funkcje neurologiczne nastolatków z CHD. Oczekuje się, że badanie przedsionkowe zakończone niedawno w 2020 r. wykaże podobną poprawę, szczególnie u pacjentów z CHD w wieku 7–12 lat https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03023644, dostęp: 3 listopada 2021 r.).
6.5. Wczesna stymulacja
Środowisko pacjenta z CHD ma kluczowe znaczenie dla jego rozwoju neurologicznego. Wśród znanych czynników niebiologicznych, takich jak edukacja matki i deprywacja, środowisko stymulujące funkcje poznawcze jest czynnikiem modyfikowalnym, który może przezwyciężyć inne czynniki przyczyniające się do deficytów w rozwoju neurologicznym [140 –143]. Bonthroneet al. retrospektywnie ocenili poziom stymulacji poznawczej dzieci z wrodzonymi wadami serca przez ich rodziców i odkryli, że wyższe wyniki stymulacji poznawczej rodziców były powiązane z wyższymi zdolnościami poznawczymi w miesiącu 22- [144].
Grupa badawcza w Instituto de Cardiologia de Rio Grande do Sul bada wpływ prowadzonych przez rodziców programów stymulacji na wczesnym etapie u dzieci z wadą serca w randomizowanym prospektywnym badaniu klinicznym, wykorzystując jako główne punkty końcowe wyniki neurorozwoju po 3 i 6- miesiącach( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04152330, dostęp: 3 listopada 2021 r.).
7. Status społeczno-ekonomiczny
Nie możemy zignorować i zamknąć tej recenzji bez omówienia statusu społeczno-ekonomicznego (SES). SES jest miarą ogólnego statusu i pozycji w społeczeństwie, która jest dobrze znanym czynnikiem predykcyjnym wyników neurorozwojowych u wcześniaków i może osłabiać wpływ uszkodzenia mózgu, szczególnie na rozwój poznawczy [44]. Rzeczywiście, w wielu badaniach opisujących krótko- i długoterminowe wyniki neurorozwojowe, niższy SES został zidentyfikowany jako niezależny czynnik ryzyka gorszych wyników w populacji CHD [10, 145–147]. Mniejsze wykształcenie matek wiąże się z niższym wskaźnikiem rozwoju umysłowego u niemowląt z wrodzoną wadą serca [148].
Dlatego też szczególną uwagę należy zwrócić na opiekę neurorozwojową w czasie hospitalizacji i po wypisaniu dzieci z rodzin defaworyzowanych. Niedawne badanie opisujące związek między stymulującym środowiskiem domowym a zdolnościami poznawczymi małych dzieci z wrodzoną wadą serca nie wykazało związku między wynikami leczenia a SES, czynnikami klinicznymi lub ciężkością uszkodzenia mózgu po 22 miesiącach [144] Jednakże wielkość próby jest stosunkowo mała i przyszłe badania oceniające wymagane jest oddziaływanie stymulacji środowiska domowego przy użyciu większych próbek.
8. Uwagi końcowe i perspektywy na przyszłość
Deficyty neurorozwojowe są częstymi i ważnymi następstwami CHD, które są bardzo złożone i mają etiologię skumulowaną, wieloczynnikową i synergistyczną. Ważnym obecnym ograniczeniem jest to, że wiele badań klinicznych prowadzonych w populacji osób z CHD opiera się na badaniach klinicznych w innych populacjach lub na badaniach przedklinicznych, które skupiają się na różnych mechanizmach uszkodzenia.
Dlatego też ścieżki sygnalizacyjne możliwych mechanizmów i zdarzeń fizjologicznych u dzieci z CHD nie są w pełni poznane. Podczas opracowywania obecnych terapii konieczna jest ciągła współpraca i wysiłki, aby wyjaśnić i wyznaczyć przyszłe obszary potencjalnej terapii neuroprotekcyjnej na wszystkich etapach opieki nad pacjentem. Ponadto wkład genetyczny staje się obecnie bardzo ważnym tematem [31,32]. Chociaż istnieje potrzeba lepszego zrozumienia wpływu genów powiązanych z CHD na rozwój mózgu, badania przedstawione w tym artykule rzucają światło na potencjalne przyszłe opcje terapeutyczne.
Wkład autorów: Konceptualizacja, KK, RAJ i NI; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, KK i CL; pisanie recenzji i redagowanie, RAJ i NI; nadzór, RAJ i NI Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.
Finansowanie: Praca ta była finansowana z grantu Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) R33 HL146394 (NI, RAJ), R01HL139712 (NI) i R01HL146670 (NI) oraz przez Biuro Zastępcy Sekretarza Obrony ds. Zdrowia w ramach recenzowanej recenzji Program badań medycznych w ramach nagrody nr W81XWH2010199 (NI). Jesteśmy wdzięczni za wizję i hojność rodzin z Foglia i Hill, które wsparły nasze badania.
Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.
Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.
Oświadczenie o dostępności danych: Nie dotyczy.
Podziękowania: Obrazy na rysunku 3 zostały pobrane z szablonów BioRender.
Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.
Bibliografia
1. Gilboa, SM; Salemi, J.; Nembhard, WN; Fixler, Niemcy; Correa, A. Śmiertelność wynikająca z wrodzonej choroby serca wśród dzieci i dorosłych w Stanach Zjednoczonych, 1999–2006. Circulation 2010, 122, 2254–2263. [CrossRef] [PubMed]
2. Bernier, P.-L.; Stefanescu, A.; Samoukovic, G.; Tchervenkov, CI Wyzwanie związane z wrodzoną chorobą serca na całym świecie: fakty epidemiologiczne i demograficzne. Semin. Klatka piersiowa. Kardiowasc. Chirurgia Pediatra. Karta. Surg. Annu. 2010, 13, 26–34. [Odniesienie krzyżowe]
3. Marelli, AJ; Ionescu-Ittu, R.; Mackie, A.; Guo, L.; Dendukuri, N.; Kaouache, M. Częstość występowania wrodzonej choroby serca w populacji ogólnej w latach 2000–2010 w ciągu całego życia. Circulation 2014, 130, 749–756. [Odniesienie krzyżowe]
4. Boneva, RS; Dół, LD; Moore, Kalifornia; Yang, Q.; Correa, A.; Erickson, JD Śmiertelność związana z wrodzonymi wadami serca w Stanach Zjednoczonych. Obieg 2001, 103, 2376–2381. [CrossRef] [PubMed]
5. Morton, PD; Ishibashi, N.; Jonas, RA Zaburzenia neurorozwojowe i wrodzona choroba serca. Okr. Rozdzielczość 2017, 120 960–977. [Odniesienie krzyżowe]
6. Marino, BS; Lipkin, P.; Newburger, JW; Paw, G.; Gerdes, M.; Gaynor, JW; Mussatto, Kalifornia; Uzark, K.; Goldberg, CS; Johnson, WH; i in. Wyniki neurorozwojowe u dzieci z wrodzoną wadą serca: ocena i postępowanie. Circulation 2012, 126, 1143–1172. [Odniesienie krzyżowe]
7. Księżyce, P.; Bovijn, L.; Budts, W.; Belmans, A.; Gewillig, M. Temporal Tendencje w zakresie przeżycia do dorosłości wśród pacjentów urodzonych z wrodzoną wadą serca w latach 1970–1992 w Belgii. Nakład 2010, 122, 2264–2272. [CrossRef] [PubMed]
8. Newburger, JW; Sleeper, Los Angeles; Bellingera, DC; Goldberg, CS; Tabbutt, S.; Lu, M.; Mussatto, Kalifornia; Williams, IA; Gustafson, KE; Mital, S.; i in. Wczesne wyniki rozwojowe u dzieci z zespołem hipoplastycznym lewego serca i powiązanymi anomaliami. Circulation 2012, 125, 2081–2091. [Odniesienie krzyżowe]
9. Calderon, J.; Bonnet, D.; Courtin, C.; Konkordet, S.; Plumet, M.-H.; Angeard, N. Funkcja wykonawcza i teoria umysłu u dzieci w wieku szkolnym po noworodkowej operacji kardiochirurgicznej w celu transpozycji wielkich tętnic. Rozw. Med. Dziecko Neurol. 2010, 52, 1139–1144. [Odniesienie krzyżowe]
10. Bellinger, DC; Wypij, D.; Rivkin, MJ; DeMaso, Dr.; Robertson, R.; Dunbar-Masterson, C.; Rappaport, Los Angeles; Wernovsky, G.; Jonas, RA; Newburger, JW Młodzież z d-transpozycją wielkich tętnic skorygowaną za pomocą procedury zmiany tętnicy. Circulation 2011, 124, 1361–1369. [CrossRef] [PubMed]
For more information:1950477648nn@gmail.com
