Obecny stan neuroprotekcji we wrodzonych chorobach serca Część 2

3. Neuroprotekcja matki – badania przedkliniczne pod kątem przyszłego tłumaczenia

Tetrahydrobiopteryna

Tetrahydrobiopteryna (BH4) jest kluczowym składnikiem funkcji neuronalnej syntazy NO. Podczas niedotlenienia mózgu poziomy BH4 ulegają zmniejszeniu, co prowadzi do rozłączenia neuronalnej syntazy NO i późniejszego przesunięcia produkcji z NO do nadtlenku azotynu [59,60].

Tetrahydrobiopteryna jest ważnym lekiem będącym antycholinoesterazą, który można stosować w leczeniu chorób takich jak choroba Alzheimera u osób starszych. Oprócz leczenia chorób tetrahydrobiopteryna może również poprawiać pamięć.

Badania pokazują, że tetrahydrobiopteryna może poprawić pamięć poprzez zwiększenie poziomu acetylocholiny w mózgu. Acetylocholina jest neuroprzekaźnikiem odgrywającym ważną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu mózgu i utrzymaniu pamięci. Wraz z wiekiem poziom acetylocholiny w organizmie stopniowo spada, co prowadzi do osłabienia pamięci. Tetrahydrobiopteryna może pomóc uzupełnić i utrzymać poziom acetylocholiny w mózgu, poprawiając w ten sposób pamięć.

Ponadto tetrahydrobiopteryna może również łagodzić objawy, takie jak lęk i depresja, poprawiać samopoczucie i poprawiać pamięć.

Dlatego tetrahydrobiopteryna jest doskonałym wyborem dla osób chcących poprawić swoją pamięć. Jednak każdy lek należy stosować ostrożnie, pod okiem lekarza i stosować zgodnie z zaleceniami. Jednocześnie utrzymanie zdrowego stylu życia jest również ważnym sposobem na poprawę pamięci, na przykład zbilansowaną dietą, umiarkowanymi ćwiczeniami fizycznymi i utrzymaniem dobrego snu. Tylko podejmując kompleksowe działania, możesz cieszyć się zdrowym i szczęśliwym życiem. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć utlenianie i reakcje zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układu nerwowego. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, uczenie się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać rozwojowi dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

Wynikające z tego uszkodzenia generowane przez interakcję nadtlenoazotynu z DNA i zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu nasilają apoptotyczną i nekrotyczną śmierć komórek, ostatecznie kończąc się uszkodzeniem neurologicznym [61].

W związku z tym zajęcie się kwestią wyczerpania BH4 mogłoby być korzystne w ochronie przed uszkodzeniem WMI w kontekście niedotlenienia. Niedawne badanie Romanowicza i wsp. przetestowali tę hipotezę na niedotlenionym modelu szczura naśladującym rozwój człowieka w trzecim trymestrze ciąży [62].

W swoim eksperymencie ujawnili, że leczenie BH4 zapobiegło opóźnionej mielinizacji związanej z przewlekłym niedotlenieniem i zmniejszeniu populacji dojrzałych oligodendrocytów, jednocześnie zasadniczo zmniejszając apoptozę, chociaż nie dotyczyło to konkretnie inoligodendrocytów. Co najważniejsze, myszy leczone BH4- wykazywały chronioną koordynację ruchowo-sensoryczną w porównaniu z myszami kontrolnymi. Dane te są obiecujące i sugerują możliwe pomocnicze zastosowanie środka zatwierdzonego przez FDA w prenatalnej terapii neuroprotekcyjnej.

4. Okołooperacyjna neuroprotekcja – badania kliniczne

4.1. Kortykosteroidy

Kortykosteroidy są stosowane w kardiochirurgii od ponad 60 lat. Mechanizmy działania obejmują modulację ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej związanej z CPB [63] i możliwe przeciwdziałanie względnej niewydolności nadnerczy związanej z zabiegiem chirurgicznym [64].

Kilka randomizowanych badań kontrolowanych wykazało, że okołooperacyjne steroidy zmniejszają markery stanu zapalnego po CPB [65–67]. Jednakże śródoperacyjne zastosowanie kortykosteroidów w korekcyjnej wrodzonej kardiochirurgii jest tematem szeroko dyskutowanym [68]. Pomimo przeprowadzonych licznych badań, długoterminowe skutki neurologiczne kortykosteroidów nie zostały jeszcze zbadane [69,70]. Niedawno przeprowadzona wtórna analiza dwuośrodkowego, podwójnie ślepego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania przeprowadzonego przez Zyblewskiego i wsp. ostatecznie dał wgląd w neuroprotekcyjne działanie metyloprednizolonu [71].

Ustalili, że nie stwierdzono istotnej różnicy w 12-miesięcznych wynikach rozwoju Bayley-III i poziomach biomarkerów pooperacyjnego uszkodzenia mózgu pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali śródoperacyjnie metyloprednizolon lub placebo. Obecnie trwa badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo i skuteczność metyloprednizolonu u niemowląt poddawanych operacjom kardiochirurgicznym z użyciem CPB.

Po zakończeniu badanie będzie jednym z największych badań w historii i, miejmy nadzieję, dostarczy jasnych odpowiedzi na temat stosowania kortykosteroidów w operacjach wrodzonych serca.(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03229538, dostęp: 3 listopada 2021 r.) .

4.2. Zdalne wstępne kondycjonowanie niedokrwienne

Niedokrwienne kondycjonowanie wstępne jest strategią ochronną przed niedokrwienno-reperfuzyjnym uszkodzeniem mózgu i definiuje się je jako wprowadzenie przejściowych okresów niedokrwienia przed przedłużonym okresem niedokrwienia, takim jak hipotermiczne zatrzymanie krążenia [72]. Koncepcja zdalnego kondycjonowania niedokrwiennego (RIPC) jest podobna, ale różni się od niej zdolnością do ochrony narządów odrębnych od narządu narażonego na przejściowe niedokrwienie [72].

W kilku badaniach na zwierzętach wykazano wpływ RIPC na ochronę przed uszkodzeniem mózgu spowodowanym udarem i hipotermicznym zatrzymaniem krążenia [72–74]. W rezultacie rozpoczęto liczne badania kliniczne mające na celu przełożenie tych wyników na warunki kliniczne. Gaynor i in. niedawno opublikowane randomizowane badanie kontrolne oceniające RIPC i pozorowane interwencje u noworodków przed rozpoczęciem CPB [75].

Nie stwierdzili znaczących różnic w częstości występowania WMI ani zmian w objętości WMI pomiędzy grupami. W innym badaniu wykazano podobny brak różnic w wynikach neurorozwojowych podczas pomiaru pooperacyjnych poziomów enolazy specyficznej dla neuronów (NSE) i S100B [76]. Jednakże zaobserwowali działanie kardioprotekcyjne ze zmniejszeniem pooperacyjnego poziomu Troponiny 1 i Kinazy Kreatynowej-MB u pacjentów, którzy otrzymali RIPC.

Chociaż badania te pozwalają lepiej zrozumieć bezpośrednie pooperacyjne skutki RIPC, badanie kliniczne prowadzone w Stanach Zjednoczonych rozwinie działanie RIPC w perspektywie długoterminowej i będzie pierwszym badaniem, w którym zostanie zaprezentowana 12-miesięczna punktacja Bayley Developmental Score w pacjentów z CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01835392, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

4.3. Mezenchymalne komórki zrębowe

Mezenchymalne komórki zrębowe (MSC) są potencjalnym środkiem terapeutycznym w przypadku niedotlenienia uszkodzenia mózgu ze względu na ich właściwości immunomodulacyjne i regeneracyjne [77]. Różne badania wykazały, że MSC przyspieszają remielinizację istoty białej poprzez aktywację endogennych progenitorów oligodendrocytów, promują neurogenezę z progenitorów nerwowych strefy podkomorowej i regulują aktywację mikrogleju po niedotlenienia i niedokrwienia mózgu [78,79].

Niedawne badanie laboratoryjne wykazało, że dostarczanie MSC przez CPB może potencjalnie łagodzić wpływ CPB na nerwowe komórki macierzyste/progenitorowe i promować migrację neuroblastów w strefie podkomorowej [79]. W badaniu tym MSC podawano śródoperacyjnie, a nie przedoperacyjnie, ponieważ zastosowanie CPB w kardiochirurgii zapewnia dostęp tętniczy, co zapobiega utracie MSC w płucach obserwowanej podczas wstrzyknięcia dożylnego. Praktyczność tej metody podawania została niedawno oceniona w modelu CPB ex vivo.

Badanie wykazało, że dostarczanie MSC nie zakłóca funkcji oksygenatora i nie wywołuje odpowiedzi immunogennej u gospodarza [80]. Łącznie ustalenia te zakończyły się rozpoczęciem prospektywnego, otwartego, jednoośrodkowego badania fazy I, które określi bezpieczeństwo i wykonalność dostarczania MSC pacjentom z CHD, a także wszelkie różnice w neurorozwoju, neuroobrazowaniu i pooperacyjnym zapaleniu (https:// Clinictrials.gov/ct2/show/NCT04236479, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

4.4. Erytropoetyna

Erytropoetynę (EPO) badano jako potencjalną neuroprotekcyjną interwencję farmakologiczną u noworodków [81]. Chociaż poprzednia metaanaliza czterech randomizowanych badań przeprowadzona przez Hendrika i wsp. wykazali, że EPO zmniejsza ryzyko zaburzeń neurorozwojowych mierzonych za pomocą wskaźnika rozwoju psychicznego w wieku od 18 do 24 miesięcy [82], niedawne randomizowane badanie przeprowadzone przez Juul i wsp. wykazali, że podawanie dużych dawek EPO skrajnie wcześniakom nie skutkowało zmniejszeniem ryzyka poważnych zaburzeń neurorozwojowych lub śmierci w wieku 2 lat [83].

Ponadto badanie kliniczne skupiające się szczególnie na śródoperacyjnych i okołooperacyjnych skutkach podawania EPO nie wykazało istotnej poprawy wyników w zakresie rozwoju neurologicznego po 1 roku życia u noworodków, które przeszły operację z powodu transpozycji D wielkich naczyń, zespołu hipoplastycznego lewego serca lub rekonstrukcji łuku aorty, aczkolwiek przy małej liczebności próby [84].

Niemniej jednak badanie to wykazało, że badane dawki EPO były bezpieczne dla noworodków i będą wymagały przyszłych badań o odpowiedniej mocy w celu wyjaśnienia prawdziwego wpływu EPO na rozwój neurorozwojowy pacjentów z CHD po operacjach korekcyjnych noworodków.

4,5. Deksmedetomidyna
Długotrwałe i wielokrotne stosowanie środków znieczulających wiąże się z istotnym ryzykiem neurotoksyczności rozwojowej u pacjentów z CHD [85,86]. W kilku badaniach oceniano właściwości neuroprotekcyjne deksmedetomidyny, agonisty receptora 2-adrenergicznego, w populacji pacjentów z CHD [87–89].

Wyniki wykazały związek między podawaniem deksmedetomidyny a obniżonym poziomem biomarkerów uszkodzenia neurologicznego, NES i S-100B, co doprowadziło do rozpoczęcia trwających badań klinicznych w populacjach pacjentów z CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT02492269, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

Ponadto inne badania nad wykorzystaniem sewofluranu i specyficznych strategii znieczulenia dołączyły do ​​preparatu Dexmedetomidine w fazie badań klinicznych i mogą dostarczyć cennych spostrzeżeń na temat lepszego wspierania zachowania funkcji neurologicznych u pacjentów z CHD poddawanych operacjom kardiochirurgicznym (https://clinicaltrials.gov/ct2 /show/NCT03882788, dostęp 3 listopada 2021 r., https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02492269, dostęp 3 listopada 2021 r., https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, dostęp 3 listopada 2021 r., https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03366597, dostęp 3 listopada 2021 r., https ://clinicaltrials.gov\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em{}/ct2/show/NCT04484922, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

Pomimo bezpieczeństwa i skuteczności deksmedetomidyny, wiadomo, że powoduje ona toksyczne działanie na serce, w tym bradykardię i niedociśnienie. Dostosowanie dawki należy rozważyć zwłaszcza u noworodków, u których klirens jest zmniejszony [90].

4.6. Ścisła kontrola glikemii

Rozwój układu nerwowego oceniano w kontekście okołooperacyjnej kontroli glikemii. Badania łączące hipoglikemię u noworodków z niekorzystnymi wynikami w rozwoju neurorozwojowym oraz hiperglikemię z aktywacją mikrogleju i uszkodzeniem neuronów kory czołowej hipokampu wykazały znaczenie utrzymywania stanu euglikemicznego u noworodków [91,92].

Doprowadziło to do pomysłu, że ścisła kontrola glikemii w opiece nad noworodkami z CHD może odgrywać rolę. W 2016 roku Sadhwani i in. podali wyniki dwuośrodkowego, prospektywnego, randomizowanego badania oceniającego rozwój neurorozwojowy niemowląt u pacjentów z CHD, przydzielonych losowo do grupy objętej ścisłą kontrolą glikemii lub do standardowej opieki pooperacyjnej, ostatecznie nie stwierdzając różnic w wynikach neurorozwoju w wieku 1 roku pomiędzy grupami [93].

Co więcej, badanie i jego analiza post hoc przeprowadzona przez Agusa i in. wykazali, że chociaż u niemowląt w wieku powyżej 60 dni liczba infekcji uległa zmniejszeniu w grupie ścisłej kontroli glikemii, ścisła kontrola glikemii nie prowadziła do różnicy w śmiertelności, długości pobytu ani ogólnej częstości infekcji [94].

4.7. Allopurinol

Oksydaza ksantynowa jest silnym źródłem wolnych rodników tlenowych, zwłaszcza ponadtlenkowych. Allopurinol jest inhibitorem oksydazy ksantynowej, który ogranicza wytwarzanie rodników tlenowych [95]. W modelu gryzoni z ostrym niedotlenieniowo-niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu wykazano, że allopurynol zmniejsza uszkodzenie mózgu dzięki swoim właściwościom przeciwutleniającym wynikającym ze zdolności do chelatowania niezwiązanego żelaza i usuwania wolnych rodników hydroksylowych [96].

W kilku badaniach klinicznych wykazano możliwe działanie neuroprotekcyjne u noworodków z HIE. Gunes i wsp. odkryli później w małym randomizowanym badaniu klinicznym noworodków z HIE, że leczenie allopurinolem wiązało się z lepszymi wynikami rozwojowymi w porównaniu z placebo w pierwszym roku życia [97]. Cztero-pięcioletnie obserwacje oddzielnego badania z udziałem pacjentów z uduszeniem zasadniczo nie wykazały różnicy w śmiertelności ani niekorzystnych wynikach rozwojowych [98].

Jednakże analiza podgrup wykazała zmniejszenie częstości występowania poważnych działań niepożądanych, zdefiniowanych jako śmiertelność lub ciężka niepełnosprawność u noworodków z umiarkowanym HIE, które otrzymywały allopurynol. Chociaż wpływ allopurynolu na chorobę wieńcową nie jest znany, badania te wykazały potencjalne korzyści na modelach zwierzęcych i noworodkach z encefalopatią.

Prospektywne, randomizowane badanie fazy 3 prowadzone obecnie w Holandii dotyczy okołooperacyjnego i poporodowego podawania allopurinolu pacjentom z CHD (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04217421, dostęp: 3 listopada 2021 r.).

5. Okołooperacyjna neuroprotekcja – badania przedkliniczne pod kątem przyszłego tłumaczenia

5.1. Wdychany H2

Gaz H2 jest potencjalnym czynnikiem zdolnym do leczenia uszkodzeń neurologicznych związanych z CPB. Wiadomo, że wytwarzanie anionów ponadtlenkowych, a następnie produkcja toksycznych rodników hydroksylowych zachodzi w zaburzeniach neurodegeneracyjnych i neurozapalnych [99]. Brak endogennego mechanizmu detoksykacji neutralizującego te rodniki hydroksylowe Ludzie są podatni na uszkodzenia komórkowe i zwiększoną apoptozę, która ma miejsce, gdy reaktywne formy tlenu (ROS) oddziałują ze składnikami komórkowymi [100]. Gaz H2 może być w stanie wypełnić ten deficyt poprzez swoją rolę środka redukującego [101].

Rzeczywiście, lepsze wyniki neurologiczne, czynność mięśnia sercowego i przeżywalność powiązano z leczeniem gazem H2 w badaniu porównującym gryzonie leczone H2- z gryzoniami leczonymi jedynie hipotermią terapeutyczną po 5 minutach zatrzymania krążenia wywołanego uduszeniem [102]. Wyniki te w połączeniu z powiązaniem CPB z niedotlenieniem mózgu doprowadziły do ​​dalszych badań w modelach CPB. Ostatnio Cole i in. badali ciągłe podawanie przed i pooperacyjnym 2,4% gazowego H2 u anonatalnych świń w modelu niedotlenienia i niedokrwienia mózgu wywołanego przez CPB [103].

Odkryli, że podawanie gazowego H2 prowadziło do większych wskaźników przeżycia w stanie nienaruszonym neurologicznie, poprawy wyników w zakresie deficytów neurologicznych i mniejszych objętości WMI zarówno w badaniu MRI, jak i analizie histologicznej. Pozytywne wyniki tego badania skłoniły autorów do zasugerowania możliwych zastosowań H2in CHD w chirurgii serca jako jak również w warunkach pozaustrojowego utlenowania błony śluzowej, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

5.2. Wdychany tlenek azotu

Oprócz CPB, głębokie hipotermiczne zatrzymanie krążenia (DHCA) nasila rozwój uszkodzeń neurologicznych u pacjentów z CHD. Jedną z przyczyn jest zakłócenie procesów regulowanych tlenkiem azotu (NO), w tym niedokrwienie/reperfuzja, autoregulacja mózgowego przepływu krwi i aktywacja mikrogleju [104]. Stosowanie wziewnego NO (iNO) podczas CPB u dzieci stało się popularne i opisano kilka badań [105,106].

Badania te wykazują poprawę wyników pooperacyjnych, uwarunkowaną przeciwzapalnym działaniem NO, ale nie są specyficzne dla ochrony neuronów. Zastosowanie iNO wymaga dalszych badań. iNO wywiera działanie neuroprotekcyjne poprzez zachowanie autoregulacji mózgowej, ważnego czynnika zapewniającego dostarczanie tlenu do mózgu. Mechanizm ten został lepiej zdefiniowany na świńskim modelu TBI, który wykazał, że ochronę autoregulacji mózgu i późniejsze zmniejszenie uszkodzenia hipokampa można przypisać hamowaniu endoteliny 1 (ET-1) i kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK)/mitogenu. Aktywowana kinaza białkowa (MAPK) i jednoczesna regulacja w górę IL-6 [107].

Tłumaczenie tych odkryć na modele kardiochirurgii jest rozsądne, ponieważ TBI i kardiochirurgia mają wspólne następstwa upośledzenia autoregulacji mózgu i uszkodzenia neuronów. Kajimoto i in. niedawno zbadali przeciwzapalne działanie wdychanego tlenku azotu na modelach świńskich, szczególnie w leczeniu operacji serca za pomocą DHCA [104]. Badanie wykazało, że świnie leczone iNO wykazywały brak zwyrodnienia neuronów, mniejszą objętość ciała komórek mikrogleju, dłuższą długość procesu dendrytowego oraz większą liczbę segmentów rozgałęzień i końcowych punktów rozgałęzień.

W sumie odkrycia te sugerują zmniejszoną aktywację mikrogleju i pozostają spójne z wcześniejszymi badaniami nad mechanizmami neuroprotekcyjnymi iNO. Wyniki badań podstawowych prawdopodobnie doprowadzą do przyszłych badań klinicznych w celu określenia skuteczności iNO w łagodzeniu szkodliwego wpływu CPB i kardiochirurgii na rozwój neuronów.

5.3. Okresowe przyspieszenie całego ciała

Sugerowane działanie neuroprotekcyjne okresowego przyspieszania całego ciała (pGz) opiera się również na jego potencjale modulowania szlaków regulowanych przez NO. Zdefiniowany jako rytmiczny wzór przyspieszania i zwalniania wzdłuż osi od stóp do głów, podobny do ruchu generowanego podczas pchania wózka w przód i w tył, postawiono hipotezę, że pGz aktywuje szlaki śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) poprzez wytwarzanie pulsacyjnego naprężenia ścinającego [108].

Z kolei zwiększenie poziomu tych szlaków sprzyja działaniu sercowemu i neuroprotekcyjnemu poprzez ich właściwości przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne [109]. Model świński wykorzystano do zbadania wstępnego kondycjonowania pGz jako strategii neuroprotekcji w kardiochirurgii i stwierdzono oczekiwaną aktywację eNOS oraz zwiększoną aktywację antyapoptotycznej sygnalizacji p-Akt/Akt i Bcl/Bax [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com