Obrót mikrogleju w neurodegeneracji związanej ze starzeniem: terapeutyczna droga do interwencji w progresji choroby, część 1

Abstrakcyjny

Mikroglej to makrofagi zamieszkujące mózg i główne części układu neuroimmunologicznego, które w dużym stopniu przyczyniają się do rozwoju mózgu, homeostazy, starzenia się i naprawy uszkodzeń w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Oprócz innych makrofagów mózgowych mogą stale wyczuwać zmiany w mikrośrodowisku mózgu, działając jako gospodynie domowe dla dobrego samopoczucia neuronów i zapewniając neuroprotekcję w normalnej fizjologii. Mikroglej wykorzystuje zestaw genów do tych funkcji, które obejmują cytokiny prozapalne. W odpowiedzi na określone bodźce uwalniają te prozapalne cytokiny, które mogą uszkadzać i zabijać neurony poprzez zapalenie nerwów. Jednak zmiany w funkcjonowaniu mikrogleju są powszechną patofizjologią w chorobach neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona, Huntingtona i choroby prionowe, a także stwardnienie zanikowe boczne, otępienie czołowo-skroniowe i przewlekła traumatyczna encefalopatia. Kiedy ich funkcje wartownicze lub porządkowe są poważnie zakłócone, pogarszają stany neuropatologiczne poprzez nadmierną stymulację ich funkcji obronnych i zapalenie nerwów. W funkcjonowanie mikrogleju zaangażowanych jest kilka szlaków, w tym szlaki Trem2, Cx3cr1 i progranuliny, które kontrolują odpowiedź zapalną mikrogleju i sprzyjają usuwaniu szkodliwych bodźców. Z biegiem czasu brak równowagi w tym systemie prowadzi do tego, że ochronny mikroglej staje się szkodliwy, inicjując lub zaostrzając neurodegenerację. Korygowanie takich zaburzeń może być potencjalnym sposobem interwencji terapeutycznej w chorobach neurodegeneracyjnych.

Słowa kluczowe

mikroglej; neurodegeneracja; zapalenie nerwów; makrofagi; homeostaza;Korzyści Cistanche.

Kliknij tutaj, aby uzyskaćefekty Cistanche'a

Wstęp

Mikroglej to zamieszkujące mózg makrofagi miąższowe [1], które różnią się od innych zamieszkujących mózg niemiąższowych populacji makrofagów i makrofagów tkankowych [2,3]. W zdrowych i normalnych warunkach mikroglej jest samoutrzymujący się bez znaczącego udziału obwodowych komórek szpiku [4]. Ponadto około 5 procent wszystkich komórek kory nowej to normalnie komórki mikrogleju [5]. Te makrofagi mają jednorodną dystrybucję w miąższu ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z populacją około 10 procent wszystkich komórek w OUN. Ponadto mogą tworzyć siatkę komórkową za pomocą swojego rozgałęzionego i wysoce ruchliwego procesu [6]. Podczas fazy rozwojowej mózgu mikroglej pomaga kształtować obwody nerwowe poprzez modulowanie siły transmisji synaptycznych i rzeźbienie synaps neuronowych. Wyczuwając jakiekolwiek uszkodzenie OUN, stają się fagocytujące i eliminują drobnoustroje, resztki komórek, agregaty białkowe lub jakąkolwiek formę uszkodzenia OUN. Jednak aktywację mikrogleju odnotowano w kilku stanach neurologicznych [7,8], w których odgrywały one zarówno korzystne, jak i szkodliwe role, w zależności od postępu choroby.

Prawidłowe funkcjonowanie mikrogleju jest niezbędne do przebudowy obwodów nerwowych i funkcji synaptycznych, ale ich udział w patogenezie chorób neurologicznych budzi debatę, czy aktywacja mikrogleju jest korzystna, czy szkodliwa. W odpowiedzi na uszkodzenia OUN mikroglej szybko się proliferuje [9], ale ich tempo proliferacji i obrotu w warunkach homeostatycznych nie zostało dobrze udokumentowane. Wypełnienie tej luki badawczej mogłoby odróżnić je od czynników chorobotwórczych [10]. Kilka badań wykazało interesujące, ale sprzeczne wyniki, albo bardzo niski, albo bardzo wysoki obrót mikrogleju u myszy i mózgu pośmiertnego [11-13], chociaż ważność tych technik była dyskusyjna i ograniczona [14,15]. Jednak zrozumienie regulacji populacji mikrogleju w mózgu ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia ich funkcjonowania na różnych etapach wieku i chorób związanych z wiekiem. W jednym przypadku mysi model AD wykazał, że wczesne pobudzanie poszczególnych mikrogleju może wywołać długotrwałe zmiany funkcjonalne w życiu, podczas gdy starzenie się mikrogleju może odgrywać rolę w neurodegeneracji związanej z wiekiem [10]. Na przykład stymulacja układu odpornościowego mózgu podczas rozwoju może wywoływać długotrwałe zmiany w odpowiedziach immunologicznych mikrogleju [16,17], a starzenie się i starzenie się mikrogleju przyczyniają się do zaburzeń neurodegeneracyjnych [18].

Jednak zmiany w homeostazie i funkcjonowaniu mikrogleju podczas wieku i związane z wiekiem choroby neurodegeneracyjne mogą wynikać ze zmian w mikrośrodowisku mózgu lub długowieczności mikrogleju, możliwości, które pozostają niejasne. Dlatego w tym artykule szczegółowo omówimy fizjologiczną rolę mikrogleju i zmiany spowodowane ekspozycją na różne urazy w poszczególnych neurodegeneracjach związanych z wiekiem.

pigułki Cistanche

Molekularne i funkcjonalne tło mikrogleju

Mikroglej to rezydujące komórki odpornościowe mózgu i pokrywa prawie 5–12 procent komórek OUN [19]. Ponadto mikroglej bierze udział w homeostazie obrony gospodarza przed patogenami i wynikającymi z tego zaburzeniami neurologicznymi [20,21]. Komórki te są mezenchymalne, pochodzą z woreczka żółtkowego i nie wymagają krwiotwórczych komórek macierzystych do odnowy [13,22]. Ich przeżycie i utrzymanie zależy od cytokin, w tym CSF1 i interleukiny (IL)-34 [23] oraz od czynników transkrypcyjnych, takich jak IRF8 [22]. Jednak mikroglej można po prostu zdefiniować jako wrodzone komórki odpornościowe OUN, które pochodzą z komórek szpiku i wykazują ekspresję kilku genów, w tym Cx3cr1, CD11b, Iba1 i F4/80 [21]. W zależności od wszechstronnej wiedzy na temat ekspresji genów mikrogleju i odpowiednich funkcji [21,24], w tym badaniu podjęto próbę określenia funkcji mikrogleju na podstawie ich ekspresji genów. Istnieją trzy podstawowe funkcje mikrogleju — wyczuwanie otoczenia, utrzymywanie fizjologicznej homeostazy oraz ochrona przed samomodyfikującymi się i egzogennymi szkodliwymi czynnikami. Co więcej, te normalne funkcje są ważnymi regulatorami od stadium embrionalnego człowieka aż do starości.

Wyczuwanie jest podstawowym wymogiem dla mikrogleju do funkcjonowania w gospodarstwie domowym i obronie gospodarza przed urazami (ryc. 1). Mikroglej tworzy sieć, która rozciąga się na cały OUN. Ich cienkie procesy są dynamiczne i w ciągłym ruchu, co pozwala im skanować obszar otaczający ich ciało komórkowe co kilka godzin i szybko polaryzować w kierunku uszkodzenia ogniskowego [8,19]. Sieć ta obejmuje około 100 lub więcej genów, które konsekwentnie skanują ciała otaczających komórek i wykrywają wszelkie zmiany w ich mikrośrodowisku [24-26]. Sensowny mRNA ulega jednolitej ekspresji w mikrogleju różnych regionów mózgu, co wskazuje, że wszystkie mikroglej są zdolne do wykrywania funkcji.

Drugą i najważniejszą częścią funkcji mikrogleju jest homeostaza fizjologiczna. Ta funkcja obejmuje przebudowy synaptyczne, takie jak rozwój i utrzymanie OUN, neurodegeneracja [27,28], fagocytoza martwych lub nieprawidłowo działających komórek nerwowych lub szczątków komórek [29,30] lub homeostaza mieliny [31] (ryc. 2). Ponadto mikroglej aktywuje kilka szlaków zapalnych, które powodują zapalenie nerwów i prawdopodobnie neurodegenerację. W tym procesie mikroglej oddziałuje z astrocytami, a ich interakcja jest również ważna w regulacji homeostazy. Kilka genów chemokin i chemoatraktantów zaangażowanych jest w fagocytozę (Trem2), przycinanie synaptyczne i przebudowę (C1q i Cx3cr1) [24], a anomalie w tych genach porządkowych mogą prowadzić do neurodegeneracji.

Jako nośniki wrodzonej odporności, mikroglej broni gospodarza przed patogenami (Rysunek 1) szkodliwymi białkami, w tym Ap, zagregowaną a-synukleiną, zmutowaną huntingtyną (mHtt), mutacją (mPrp^Sc) i utlenionej dysmutazy ponadtlenkowej (SOD). Mikroglej aktywuje kilka receptorów w celu pobudzenia mechanizmów obronnych gospodarza, takich jak ekspresja receptorów Fc, receptorów Toll-podobnych (TLR) i kilku peptydów przeciwdrobnoustrojowych, w tym Camp i Ngp.24 Dlatego mikroglej zbliża się do progu zapalenia nerwów, wytwarzając obwodowe cytokiny zapalne, takie jak TNF -a i IL{3}} (33 34). Ponadto proces ten obejmuje chemokiny (np. Ccl2, które rekrutują dodatkowe komórki i współpracują w celu usunięcia patogenów i normalizacji mózgu w warunkach homeostatycznych (35). Jednak konsekwentne zapalenie nerwów wywołane przez mikroglej prowadzi do neurotoksyczności i ostatecznie neurodegeneracji.W przeciwieństwie do anomalii w funkcjonowaniu mikrogleju, zdrowy mikroglej nerwowy zawsze aktywnie funkcjonuje poprzez wykrywanie, utrzymywanie porządku i ochronę gospodarza.

Mikroglej i starzenie się

Starzenie się jest nieuniknione, a wraz z zaawansowanym procesem starzenia w mózgu dochodzi do kilku zmian strukturalnych i funkcjonalnych. Na przykład mózg traci całkowitą masę około 2 do 3 procent na dekadę po 50 roku życia. Ta utrata masy wraz z wiekiem wpływa szczególnie na objętość istoty szarej i białej w obszarach przedczołowych, ciemieniowych i skroniowych ({{ 3}}]. W związku z tym jednostka stopniowo traci złożone zdolności uczenia się i pogarsza się funkcja poznawcza.38,39. W starzejącym się mózgu występuje również kilka zmian na poziomie komórkowym, takich jak niestabilność genomowa, skracanie telomerów i aktywacja genów supresorowych nowotworów , mutacja i akumulacja białek, stres oksydacyjny, zmniejszona autofagia oraz stany zapalne od łagodnych do przewlekłych. Konieczne jest utrzymanie równowagi między cytokinami pro- i przeciwzapalnymi. Jednak mózg przechodzący zaawansowane starzenie wykazuje brak równowagi między tymi poziomami cytokin w odpowiedzi na przewlekłą ekspozycję na czynniki fizyczne, chemiczne lub biologiczne, takie jak promieniowanie jonowe, zanieczyszczenia i patogeny.40,41 Badania wykazały, że przewlekła ekspozycja na endogenne lub egzogenne patogeny zmniejsza przeciwzapalną cytokinę IL-10 (42. W przeciwieństwie do tego, taka ekspozycja zwiększa również cytokiny zapalne, takie jak TNF-α i IL-1 w OUN (43) i IL-6 w osoczu (44. Ponadto nasilony ogólnoustrojowy stan zapalny powoduje śmierć komórek nerwowych i brak równowagi między klirensem a produkcją ROS, poważnie uszkadzając również plastyczność synaptyczną (ryc. 2 i 3). Wiele z tych zmian w starzejących się mózgach obejmuje upośledzenie podstawowej autofagii, która zaczyna się od stresu komórkowego. Analiza starzenia się ludzkiego mózgu wykazała zmniejszenie genów autofagii , w tym Atg5, Atg7 i Becn1 (45), a podobne obniżenie poziomu białek Atg było widoczne w starzejących się mózgach myszy. W przeciwieństwie do tego stwierdzono, że starzenie zwiększa regulację mTORC1 (45, 46), a przyspieszony mTOR zmniejsza makroautofagię i promuje agregację białka i zaburzenia metaboliczne podczas starzenia. Dane te zostały potwierdzone przez szybki rozwój neurodegeneracji u myszy zubożonych w Atg 5- [47] i Atg 7- (48). Mikroglej jako pierwsza linia obrony żywiciela , selektywnie aktywuj autofagię, aby uwięzić groźne cząsteczki w autofagosomach i oczyścić je poprzez degradację autofagiczną. Na przykład mikroglejowa TLR{33}}indukowana aktywacja czynnika jądrowego kB (NF-KB) zwiększa sygnalizację sp62/SOSTM1, która degraduje nieprawidłowo sfałdowane białka a-syn poprzez autofagię i chroni przed dopaminergiczną utratą neuronów śródmózgowia (49). pośredniczona zmiana funkcji mikrogleju zakłóca mikroglejową regulację autofagii i sprzyja utracie neuronów.

Starzenie się zostało uznane za główny czynnik ryzyka wielu zaburzeń neurodegeneracyjnych. Zamówienia. Zaawansowane starzenie obejmuje kilka cech wskazujących na ryzyko rozwoju neu. choroby zwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera (AD), choroba Parkinsona (PD), choroba Huntingtona (HD) i choroba płata czołowo-skroniowego (FID). Co więcej, komórki mikrogleju zmieniają się wraz ze starzeniem, co jest jednym z głównych czynników ryzyka związanego z wiekiem rozwoju neurodegeneracji. Chociaż choroby neurodegeneracyjne są schorzeniami wieloczynnikowymi, a ich złożoność nie jest jeszcze dobrze poznana, istnieje naukowa zgoda co do chorób zwyrodnieniowych i związanych z wiekiem zmiany, jakie mogą powodować w mikrośrodowisku nerwowym.

Starzenie się powoduje wspólną cechę wysokiej heterogeniczności mikrogleju, która jest również wspólnym fenotypem różnych chorób neurodegeneracyjnych 39]. Co więcej, wzór ekspresji genów mikrogleju zmienia się wraz ze starzeniem i stanami neurodegeneracyjnymi (50 Główne zmiany fenotypowe w starzejącym się mikrogleju to zwiększona objętość somy, retrakcja procesów i utrata równomiernego rozmieszczenia tkanek (51). Ponadto aktywacja mikrogleju spowalnia wraz z wiekiem , zmniejszając aktywność sensoryczną i upośledzając kontakt synaptyczny (6)Ten proces starzejącej się aktywacji mikrogleju różni się od klasycznej aktywacji i jest określany jako dystrofia mikrogleju; anomalna aktywacja jest bardziej wrażliwa niż klasyczny fenotyp (52,53 Co więcej, zdefiniowano nowy fenotyp mikrogleju – ciemny mikroglej – charakteryzujący się skondensowaną elektronowo-gęstą cytoplazmą i nukleoplazmą, przebudową chromatyny jądrowej oraz wysokimi poziomami aktywności usuwania synaptycznego i stresem oksydacyjnym [54,55].Co ciekawe, zjawiska te zaobserwowano nie tylko w populacjach mikrogleju związanych z przewlekłym stresem lub chorobami, takimi jak AD, ale także w mikrogleju w normalnie starzejących się mózgach [54]. Chociaż wiedza o tych molekularnych zmianach strukturalnych jest wciąż w powijakach, ustalono już, że starzejący się mikroglej jest wysoce ziarnisty i ma nietypowy ciemny wygląd w preparatach immunohistologicznych. Inną zmianą fenotypową w starzejącym się mikrogleju jest wadliwe trawienie lizosomalne. Wada ta w dużej mierze uprzywilejowuje gromadzenie się niestrawnego materiału składającego się z lipofuscyny i innych barwników autofluorescencyjnych [56,57]. Dlatego stosowanie immunofluorescencji lub cytometrii przepływowej stało się znane wśród naukowców w celu rozróżnienia normalnego i starzejącego się mikrogleju. Uważa się, że nagromadzenie takich barwników autofluorescencyjnych i lipofuscyny jest produktem ubocznym upośledzonych mechanizmów usuwania i ma bezpośredni związek z kilkoma chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym AD [58,59].

Zmiany mikrogleju z wiekiem nie następują po jednym konkretnym procesie, ale raczej zmieniają się przez całe życie; po osiągnięciu określonego wieku pojawią się oddziaływania progowe. Analiza transkryptomu obszaru kory czołowej pośmiertnie zdrowych mózgów w szerokim przedziale wiekowym (od młodych nastolatków do osób powyżej 80 roku życia) wykazała, że ​​markery genów mikrogleju łączą się w moduł transkrypcyjny w sieci koekspresji genów [60], a ten wzorzec ekspresji negatywnie koreluje z wiekiem. Inne badanie wykazało, że geny kodujące receptory powierzchniowe mikrogleju dla przesłuchu neuronalnego i/lub mikroglejowego są szczególnie dotknięte. Kilka czynników transkrypcyjnych wyrażanych w mózgu, w tym RUNX1, IRF8, PU.1 i TAL1, jest głównymi regulatorami zależnej od wieku modulacji mikrogleju [39]. Rodzi to pytanie, jak ważne jest zidentyfikowanie zależnej od wieku modulacji genetycznej w wieku dorosłym, aby zrozumieć patologię chorób neurodegeneracyjnych. Identyfikacja na początku zmian genetycznych w średnim lub późnym wieku średnim może korelować z kilkoma przewlekłymi inicjacjami neurodegeneracyjnymi, a tym samym może pomóc w zatrzymaniu postępu choroby.

Herba Cistanche

Skuteczność ekstraktu Cistanche w poprawie pamięci

Cistanche to tradycyjne chińskie zioło lecznicze, które było używane od wieków w leczeniu różnych schorzeń, w tym problemów z pamięcią. Naukowcy coraz bardziej interesują się potencjałem ekstraktu Cistanche jako naturalnego lekarstwa na pogorszenie funkcji poznawczych i utratę pamięci, ponieważ istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że zioło może oferować kilka korzyści dla zdrowia mózgu.

Jednym z kluczowych składników ekstraktu Cistanche jest echinakozyd, który, jak wykazano, ma działanie neuroprotekcyjne, co oznacza, że ​​pomaga chronić komórki mózgowe przed uszkodzeniami spowodowanymi stresem oksydacyjnym i stanem zapalnym. Dodatkowo echinakozyd może zwiększać produkcję czynników wzrostu nerwów, które są niezbędne do wzrostu i przeżycia neuronów w mózgu.

Kilka badań zbadało skuteczność ekstraktu Cistanche w poprawie funkcji pamięci, z obiecującymi wynikami. Jedno z badań opublikowanych w Journal of Ethnopharmacology wykazało, że leczenie ekstraktem Cistanche poprawiło wydajność pamięci u szczurów z zaburzeniami poznawczymi wywołanymi przez skopolaminę. Naukowcy doszli do wniosku, że ekstrakt Cistanche może być potencjalnym środkiem terapeutycznym do zapobiegania i leczenia deficytów pamięci.

W innym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nutrients zbadano wpływ ekstraktu Cistanche na funkcje poznawcze u zdrowych młodych dorosłych. Uczestnicy, którzy przyjmowali ekstrakt Cistanche, doświadczyli poprawy uwagi, pamięci roboczej i czasu reakcji w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo. Naukowcy zasugerowali, że ekstrakt Cistanche może być przydatnym suplementem dla osób dążących do poprawy funkcji poznawczych.

Pomimo tych obiecujących odkryć, potrzebne są dalsze badania, aby w pełni zrozumieć potencjalne korzyści ekstraktu Cistanche dla poprawy pamięci. Należy również zauważyć, że chociaż ekstrakt Cistanche wydaje się być bezpieczny, może wchodzić w interakcje z niektórymi lekami i nie należy go przyjmować bez uprzedniej konsultacji z pracownikiem służby zdrowia.

Suplementy Cistanche

Podsumowując, chociaż potrzebne są dalsze badania, obecne badania sugerują, że ekstrakt Cistanche może mieć potencjał poprawy funkcji pamięci. Jego właściwości neuroprotekcyjne w połączeniu ze zdolnością do promowania czynników wzrostu nerwów sprawiają, że jest to obiecujące naturalne lekarstwo na pogorszenie funkcji poznawczych i utratę pamięci. Jednak osoby zainteresowane przyjmowaniem ekstraktu Cistanche powinny najpierw skonsultować się ze swoim lekarzem, aby zapewnić bezpieczne i odpowiednie stosowanie.

Bibliografia

1. Crotti, A.; Ransohoff, RM Fizjologia mikrogleju i patofizjologia: spostrzeżenia z profilowania transkrypcyjnego całego genomu. Immunitet 2016, 44, 505–515.

2. Ginhoux, F.; Greter, M.; Leboeuf, M.; Nandi, S.; Patrz, P.; Gokhan, S.; Mehler, MF; Conway, SJ; Ng, LG; Stanley, ostry dyżur; i in. Analiza mapowania losu ujawnia, że ​​​​dorosły mikroglej pochodzi od prymitywnych makrofagów. Nauka 2010, 330, 841–845.

3. Sheng, J.; Ruedl, C.; Karjalainen, K. Większość makrofagów rezydujących w tkankach, z wyjątkiem mikrogleju, pochodzi z hematopoetycznych komórek macierzystych płodu. Immunitet 2015, 43, 382–393.

4. Hashimoto, D.; Chow, A.; Noizat, C.; Teo, P.; Beasley, MB; Leboeuf, M.; Becker, CD; Patrz, P.; Cena, J.; Lucas, D.; i in. Makrofagi rezydujące w tkankach utrzymują się lokalnie przez całe dorosłe życie przy minimalnym udziale krążących monocytów. Immunitet 2013, 38, 792–804.

5. Pelvig, DP; Pakkenberg, H.; Stark, AK; Pakkenberg, B. Liczba komórek glejowych kory nowej w ludzkich mózgach. neurobiol. Starzenie się 2008, 29, 1754–1762.

6. Hefendehl, JK; Neher, JJ; Suhs, RB; Kohsaka, S.; Skodras, A.; Jucker, M. Homeostatyczne i wywołane urazem zachowanie mikrogleju w starzejącym się mózgu. Starzejąca się komórka 2014, 13, 60–69.

7. Colonna, M.; Butovsky, O. Funkcja mikrogleju w ośrodkowym układzie nerwowym podczas zdrowia i neurodegeneracji. rok Wielebny Immunol. 2017, 35, 441–468.

8. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia w neurodegeneracji. Nat. Neuronauka. 2018, 21, 1359–1369.

9. Gómez-Nicola, D.; Fransen, Holandia; Suzzi, S.; Perry, VH Regulacja proliferacji mikrogleju podczas przewlekłej neurodegeneracji. J. Neurosci. Wyłączony. J. Soc. Neuronauka. 2013, 33, 2481–2493.

10. Füger, P.; Hefendehl, JK; Veeraraghavalu, K.; Wendeln, AC; Schlosser, C.; Obermüller, U.; Wegenast-Braun, BM; Neher, JJ; Martus, P.; Kohsaka, S.; i in. Obrót mikrogleju wraz ze starzeniem iw modelu choroby Alzheimera poprzez długoterminowe obrazowanie pojedynczych komórek in vivo. Nat. Neuronauka. 2017, 20, 1371–1376.

11. Lawson, LJ; Perry, VH; Gordon, S. Obrót rezydentnego mikrogleju w normalnym mózgu dorosłej myszy. Neuronauka 1992, 48, 405–415.

12. Askew, K.; Li, K.; Olmos-Alonso, A.; Garcia-Moreno, F.; Liang, Y.; Richardson, P.; Tipton, T.; Chapman, MA; Riecken, K.; Beccari, S.; i in. Sprzężona proliferacja i apoptoza utrzymują szybki obrót mikrogleju w dorosłym mózgu. Przedstawiciel komórki 2017, 18, 391–405. [Odnośnik]

13. Tay, TL; Pokojówka.; Dautzenberg, J.; Fernandez-Klett, F.; Lin, G.; Datta, M.; Drougard, A.; Stempfl, T.; Ardura-Fabregat, A.; Staszewski O.; i in. Nowy system mapowania losów ujawnia zależną od kontekstu losową lub klonalną ekspansję mikrogleju. Nat. Neuronauka. 2017, 20, 793–803.

14. Nowakowski RS; Hayes, NL Nowe neurony: nadzwyczajne dowody czy nadzwyczajne wnioski? Nauka 2000, 288, 771.

15. Rakic, P. Neurogeneza u dorosłych naczelnych. Wałówka. Mózg Res. 2002, 138, 3–14.

16. Knuesel, I.; Chicha, L.; Britschgi, M.; Schobel, SA; Bodmer, M.; Hellings, JA; Toovey, S.; Prinssen, EP Matczyna aktywacja immunologiczna i nieprawidłowy rozwój mózgu w zaburzeniach OUN. Nat. ks. Neurol. 2014, 10, 643–660.

17. Perry, VH; Holmes, C. Priming mikrogleju w chorobie neurodegeneracyjnej. Nat. ks. Neurol. 2014, 10, 217–224.

18. Streit, WJ; Xue, QS; Tischer J.; Bechmann, I. Patologia mikrogleju. Acta Neuropathol. Komuna. 2014, 2, 142.

19. Lawson, LJ; Perry, VH; Kroplówka.; Gordon, S. Heterogeniczność w dystrybucji i morfologii mikrogleju w normalnym dorosłym mózgu myszy. Neuronauka 1990, 39, 151–170.

20. El Khoury, J. Neurodegeneracja i układ neuroimmunologiczny. Nat. Med. 2010, 16, 1369–1370.

21. Ransohoff, RM; El Khoury, J. Microglia w zdrowiu i chorobie. Port Zimnej Wiosny. Perspektywa. Biol. 2015, 8, a020560.

22. Kierdorf, K.; Erny, D.; Goldmann, T.; Sander, V.; Schulz, C.; Perdiguero, EG; Wieghofer, P.; Heinrich, A.; Riemke, P.; Holscher, C.; i in. Mikroglej wyłania się z prekursorów erytromieloidalnych poprzez szlaki zależne od Pu.{1}} i Irf8-. Nat. Neuronauka. 2013, 16, 273–280.

23. Wang, Y.; Szretter, KJ; Vermi, W.; Gilfillan, S.; Rossini, C.; Cella, M.; Barrow, AD; diament, stwardnienie rozsiane; Colonna, M. IL-34 jest ograniczonym do tkanki ligandem CSF1R wymaganym do rozwoju komórek Langerhansa i mikrogleju. Nat. immunol. 2012, 13, 753–760.

24. Hickman, SE; Kingery, Dakota Północna; Ohsumi, TK; Borowski, ML; Wang, LC; Środki, TK; El Khoury, J. Zmysł mikrogleju ujawnia się przez bezpośrednie sekwencjonowanie RNA. Nat. Neuronauka. 2013, 16, 1896–1905.

25. Haynes, SE; Hollopeter, G.; Yang, G.; Kurpius D.; Dailey, ja; Gan, WB; Julius, D. Receptor P2Y12 reguluje aktywację mikrogleju przez zewnątrzkomórkowe nukleotydy. Nat. Neuronauka. 2006, 9, 1512–1519.

26. Fourgeaud, L.; Traves, PG; Tufail, Y.; Leal-Bailey, H.; Lew, ED; Burrola, PG; Callaway, P.; Zagórska, A.; Rothlin, CV; Nimmerjahn, A.; i in. Receptory TAM regulują wiele cech fizjologii mikrogleju. Natura 2016, 532, 240–244.

27. Waśek, MJ; Garber, C.; Dorsey, D.; Durrant, DM; Bolman, B.; Śpiewać, A.; Yu, J.; Perez-Torres, C.; Frouin, A.; Wilton, Dania; i in. Oś dopełniacza-mikrogleju napędza utratę synaps podczas upośledzenia pamięci wywołanego wirusem Przyroda 2016, 534, 538–543.

28. Lui, H.; Zhang, J.; Makinson, SR; Cahill, MK; Kelley, KW; Huang, HY; Shang, Y.; Oldham, MC; Martens, LH; Gao, F.; i in. Niedobór progranuliny promuje specyficzne dla obwodu przycinanie synaptyczne przez mikroglej poprzez aktywację dopełniacza. Komórka 2016, 165, 921–935.

29. Fuhrmann, M.; Bittner, T.; Jung, CK; Burgold, S.; Strona, RM; Mitteregger, G.; Haass, C.; LaFerla, FM; Kretzschmar, H.; Herms, J. Microglial Cx3cr1 nokaut zapobiega utracie neuronów w mysim modelu choroby Alzheimera. Nat. Neuronauka. 2010, 13, 411–413.

30. Krasemann, S.; Madore, C.; Cialis, R.; Baufeld, C.; Calcagno, N.; El Fatimy, R.; Beckers, L.; O'Loughlin, E.; Xu, Y.; Fanek Z.; i in. Ścieżka TREM{1}}APOE steruje transkrypcyjnym fenotypem dysfunkcyjnego mikrogleju w chorobach neurodegeneracyjnych. Immunitet 2017, 47, 566–581.

31. Healy, LM; Perron, G.; Wygrana, Sy; Michell-Robinson, MA; Rezk, A.; Ludwin, SK; Moore, CS; Hall, JA; Bar-Or, A.; Antel, JP MerTK jest funkcjonalnym regulatorem fagocytozy mieliny przez ludzkie komórki szpikowe. J. Immunol. 2016, 196, 3375–3384.

32. Pasciuto, E.; Burton, OT; Roca, CP; Lagou, V.; Rajan, WD; Oni, T.; Mancuso, R.; Tito, RY; Kouser, L.; Callaerts-Vegh, Z.; i in. Mikroglej wymaga limfocytów T CD4 do ukończenia przejścia z płodu do dorosłego. Komórka 2020, 182, 625–640.

33. El Khoury, JB; Moore, KJ; Środki, TK; Leung, J.; Terada, K.; Toft, M.; Freeman, MW; Luster, AD CD36 pośredniczy we wrodzonej odpowiedzi gospodarza na beta-amyloid. J. Exp. Med. 2003, 197, 1657–1666.

34. Hickman, SE; Allison, EK; El Khoury, J. Dysfunkcja mikrogleju i wadliwe szlaki klirensu beta-amyloidu u starzejących się myszy z chorobą Alzheimera. J. Neurosci. Wyłączony. J. Soc. Neuronauka. 2008, 28, 8354–8360.

35. El Khoury, J.; Toft, M.; Hickman, SE; Środki, TK; Terada, K.; Geula, C.; Lustre, niedobór AD Ccr2 upośledza akumulację mikrogleju i przyspiesza postęp choroby podobnej do Alzheimera. Nat. Med. 2007, 13, 432–438.

36. Ge, Y.; Grossman, RI; Babb, JS; Rabin, ML; Mannon, LJ; Kolson, DL Związane z wiekiem zmiany całkowitej istoty szarej i istoty białej w normalnym dorosłym mózgu. Część I: Analiza obrazowania wolumetrycznego MR. Uchylony. Jestem. J. Neuroradiol. 2002, 23, 1327–1333.

37. Sowell, ostry dyżur; Peterson, BS; Thompson, PM; Witamy, SE; Henkenius AL; Toga, AW Mapowanie zmian korowych w ciągu życia człowieka. Nat. Neuronauka. 2003, 6, 309–315.

38. Salat, DH; Buckner, RL; Snyder, AZ; Greve, DN; Desikan, RS; Busa, E.; Morris, JC; Dale, AM; Fischl, B. Przerzedzenie kory mózgowej w starzeniu. Kora mózgowa 2004, 14, 721–730.

39. von Bernhardi, R.; Eugenín-von Bernhardi, L.; Eugenín, J. Rozregulowanie komórek mikrogleju w starzeniu się mózgu i neurodegeneracji. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2015, 7, 124.

40. Dröge, W.; Schipper, HM Stres oksydacyjny i nieprawidłowa sygnalizacja w starzeniu się i pogorszeniu funkcji poznawczych. Starzejąca się komórka 2007, 6, 361–370. [Odsyłacz] 41. Vijg, J.; Campisi, J. Zagadki, obietnice i lekarstwo na starzenie się. Przyroda 2008, 454, 1065–1071.

42. Zhang, B.; Bailey, WM; Braun, KJ; Gensel, JC Wiek zmniejsza makrofagową ekspresję IL -10: implikacje dla funkcjonalnego powrotu do zdrowia i naprawy tkanek w urazie rdzenia kręgowego. Do potęgi. Neurol. 2015, 273, 83–91.

43. Lukiw, WJ Profilowanie ekspresji genów w hipokampie płodu, wieku i Alzheimera: kontinuum sygnalizacji związanej ze stresem. Neurochem. Rez. 2004, 29, 1287–1297.

44. Godbout, JP; Chen, J.; Abraham, J.; Richwine, AF; Berg, BM; Kelley, KW; Johnson, RW Przesadne zapalenie nerwów i zachowanie chorobowe u starszych myszy po aktywacji obwodowego wrodzonego układu odpornościowego. Faseb J. Off. Publikacja Karmiony. Jestem. soc. Do potęgi. Biol. 2005, 19, 1329–1331.

45. Ott, C.; König, J.; Höhn, A.; Jung, T.; Grune, T. Macroautophagy jest upośledzona w starej mysiej tkance mózgowej, jak również w starzejących się ludzkich fibroblastach. Redoks Biol. 2016, 10, 266–273.

46. ​​Plaza-Zabala, A.; Sierra-Torre, V.; Sierra, A. Autofagia i mikroglej: nowi partnerzy w neurodegeneracji i starzeniu się. Int. J. Mol. nauka 2017, 18, 598.

47. Hara, T.; Nakamura, K.; Matsui, M.; Yamamoto, A.; Nakahara, Y.; Suzuki-Migishima, R.; Yokoyama, M.; Mishima, K.; Saito, I.; Okano, H.; i in. Tłumienie podstawowej autofagii w komórkach nerwowych powoduje chorobę neurodegeneracyjną u myszy. Natura 2006, 441, 885–889.

48. Komatsu, M.; Waguri, S.; Chiba, T.; Murata S.; Iwata, J.; Tanida, I.; Ueno, T.; Koike, M.; Uchiyama, Y.; Kominami, E.; i in. Utrata autofagii w ośrodkowym układzie nerwowym powoduje neurodegenerację u myszy. Natura 2006, 441, 880–884.

49. Choi, I.; Zhang, Y.; Seegobin, SP; Pruvost, M.; Wang, Q.; Purtell, K.; Zhang, B.; Yue, Z. Microglia usuwa synukleinę uwalnianą z neuronów poprzez selektywną autofagię i zapobiega neurodegeneracji. Nat. Komuna. 2020, 11, 1386.

50. Holtman, IR; Raj, DD; Miller, JA; Schaafsma, W.; Yin, Z.; Brouwer, N.; Wes, PD; Möller, T.; Orre, M.; Kamphuis, W.; i in. Indukcja wspólnej sygnatury ekspresji genów mikrogleju przez starzenie i stany neurodegeneracyjne: metaanaliza koekspresji. Acta Neuropathol. Komuna. 2015, 3, 31.

51. Wong, WT Starzenie się mikrogleju w zdrowym OUN: fenotypy, sterowniki i odmłodzenie. Przód. Komórka. Neuronauka. 2013, 7, 22.

52. Streit, WJ; Braak, H.; Xue, QS; Bechmann, I. Dystroficzne (starzejące się), a nie aktywowane komórki mikrogleju są związane z patologią tau i prawdopodobnie poprzedzają neurodegenerację w chorobie Alzheimera. Acta Neuropathol. 2009, 118, 475–485.

53. Streit, WJ; Sammons, północny zachód; Kuhns, AJ; Sparks, DL Dystroficzny mikroglej w starzejącym się ludzkim mózgu. Glia 2004, 45, 208–212.

54. Bisht, K.; Sharma, KP; Lecours, C.; Sanchez, MG; El Hajj, H.; Milior, G.; Olmos-Alonso, A.; Gómez-Nicola, D.; Luheshi, G.; Vallières, L.; i in. Ciemny mikroglej: nowy fenotyp związany głównie ze stanami patologicznymi. Glia 2016, 64, 826–839.

55. Koellhoffer, EC; McCullough, LD; Ritzel, RM Old Maids: Starzenie się i jego wpływ na funkcję mikrogleju. Int. J. Mol. nauka 2017, 18, 769.

56. Nakanishi, H.; Wu, Z. Starzenie się mikrogleju: Role reaktywnych form tlenu pochodzących z lizosomów mikrogleju i mitochondriów w starzeniu się mózgu. Zachowanie Mózg Res. 2009, 201, 1–7.

57. Mrak RE; Griffin, ST; Graham, DI Zmiany związane ze starzeniem się w ludzkim mózgu. J. Neuropatol. Do potęgi. Neurol. 1997, 56, 1269-1275.

58. Szary, DA; Woulfe, J. Lipofuscyna i starzenie się: kwestia odpadów toksycznych. nauka Wiedza o starzeniu się. Otaczać. Mędrzec Ke 2005, 2005, re1.

59. Ahmed, Z.; Sheng, H.; Xu, YF; Lin, WL; Innes, AE; Gass, J.; Yu, X.; Wuertzer, Kalifornia; Hou, H.; Chiba, S.; i in. Przyspieszona lipofuscynoza i ubikwitynacja u myszy z nokautem granuliny sugerują rolę progranuliny w pomyślnym starzeniu. Jestem. J. Patol. 2010, 177, 311–324.

60. Wehrspaun, CC; Haerty, W.; Ponting, CP Microglia podsumowuje główną sieć regulatorów hematopoezy w starzejącej się ludzkiej korze czołowej. neurobiol. Starzenie się 2015, 36, 2443.e9–2443.e20.