Modulacyjny wpływ chińskich leków ziołowych na metabolizm energii w chorobie niedokrwiennej serca Część Ⅰ

Po więcej informacji:ali.ma@wecistanche.com

Fanghe Li , Jinmao Li , Saisai Li , Shuwen Guo i Ping Li

1 Trzeci Szpital Stowarzyszony, Pekiński Uniwersytet Medycyny Chińskiej, Pekin, Chiny,

2 Szpital Fangshan, Pekiński Uniwersytet Medycyny Chińskiej, Pekin, Chiny

Choroba niedokrwienna serca (IHD), główny globalny problem zdrowia publicznego, wiąże się z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością. Chociaż najlepsze z nowoczesnych metod okazały się skuteczne w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności, złe rokowanie pacjentów z IHD pozostaje głównym problemem klinicznym. Coraz częściej uznaje się, że metabolizm energii serca odgrywa rolę w patogenezie IHD, wywołując zmiany substratów metabolicznych, dysfunkcję mitochondriów, upośledzenie funkcji mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów i pozbawienie energii serca. Czynniki zaangażowane w metabolizm energii serca zapewniają potencjalne cele terapeutyczne w leczeniu IHD. Chińskie leki ziołowe (CHM) mają długą historię stosowania w profilaktyce i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych z wieloskładnikowymi, wielokierunkowymi i wielosygnalizacji. Coraz więcej dowodów sugeruje, że chińskie leki ziołowe mogą poprawić niedokrwienie mięśnia sercowego poprzez modulowanie metabolizmu energetycznego serca. W tym miejscu opisujemy możliwe cele i szlaki metabolizmu energii serca dla CHM i oceniamy modulujący wpływ CHM na metabolizm energetyczny w IHD. W szczególności niniejszy przegląd koncentruje się na podsumowaniu efektów metabolicznych i podstawowych mechanizmów chińskich leków ziołowych (w tym ziół, głównych składników bioaktywnych i formuł) w IHD. Ponadto omawiamy również obecne ograniczenia i główne wyzwania dla badań nad zastosowaniem CHM w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych.

Cistanche deserticola Ma, znany również jakoHerba Cistanche(HC), jest „ożywiającym Yang”Chiński tonik ziołowy. Ekstrakty z Herba Cistanchechroniona przed uszkodzeniem mięśnia sercowego/reperfuzyjnego poprzez zwiększenie mitochondrialnego wytwarzania ATP. Glutation (GSH) to pierwsza linia obrony przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Ekstrakt Herba Cistanche może poprawić oddychanie mitochondrialne poprzez zwiększenie poziomu mitochondrialnego GSH, zmniejszenie mitochondrialnego utlenionego glutationu (GSSG), poprawę MMP i zmniejszenie mitochondrialnego poziomu Ca2 plus (Siu i Ko, 2010). Inne badanie wykazało kardioprotekcyjne działanieHerba Cistanchesfrakcja (HCF1) in vitro i in vivo. In vitro, HCF1 w stężeniu 30 ng/ml znacząco zwiększał zdolność mitochondrialnego wytwarzania ATP (ATP-GC), produkcję mitochondrialnego ROS i oddychanie mitochondrialne. In vivo, HCF1 znacząco poprawił mitochondrialny status GSH i podwyższył zawartość ATP-GC u dorosłych samic szczurów I/R. Co zaskakujące, odkryli, że niska dawka HCF1 znacząco obniżyła poziomy ATP w tkankach u szczurów bez I/R, podczas gdy uszczuplenie poziomu ATP w tkankach przez HCF -1 było zmniejszone u szczurów I/R. Zjawisko to u szczurów bez I/R może być związane z wywołanym przez HCF długotrwałym rozprzęganiem mitochondriów, podczas gdy u szczurów I/R może być związane ze wzrostem ATP-GC przez HCF -1 (Wong i Ko, 2013 ). b-sitosterol (BS), jako hydrofobowy związek HCF1, obniżył poziomy LDH i zwiększył komórkowy cykl redoks glutationu u samic szczurów I/R mięśnia sercowego. Ale BS nie miało znaczącego wpływu na mitochondrialne ATP-GC w mięśniu sercowym samców lub samic szczura (Wong i wsp., 2014). Dlatego wpływ mitochondrialnego ATP-GC naEkstrakt z Cistanche deserticola Mamoże zależeć od innych związków, które wymagają dalszych badań.

Kliknij, aby uzyskać ekstrakt z Cistanche tubulosa

Słowa kluczowe: metabolizm energetyczny, choroba niedokrwienna serca, chińskie leki ziołowe, metabolizm serca, funkcja mitochondriów

WPROWADZANIE

Choroba niedokrwienna serca (IHD) jest najczęstszą przyczyną zgonów wśród chorób sercowo-naczyniowych, co stanowi znaczne obciążenie społeczne i ekonomiczne. Globalne badanie obciążenia chorobami z 2017 r. (GBD 2017) poinformowało, że całkowita liczba zgonów z powodu IHD wzrosła z 7,30 do 8,93 mln w latach 2007–2017 na poziomie globalnym (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). IHD obejmuje głównie chorobę wieńcową serca (w tym dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i zgon wieńcowy), bezobjawowe niedokrwienie mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową i niedokrwienną niewydolność serca (Wong, 2014; Guo i wsp., 2018). Obecne podejścia terapeutyczne zależą głównie od interwencji medycznych, takich jak statyny, leki przeciwpłytkowe, blokery receptorów beta (b-blokery) i inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI), oprócz zabiegów chirurgicznych, takich jak przezskórna interwencja wieńcowa (PCI). i operacja pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Chociaż te medyczne i chirurgiczne terapie okazały się skuteczne w zmniejszaniu zachorowalności i śmiertelności po IHD, miliony pacjentów nadal mają objawy kliniczne, w tym ucisk w klatce piersiowej, kołatanie serca, duszność i zmęczenie. Dlatego tak ważne jest opracowanie nowych strategii leczenia obejmujących różne mechanizmy niedokrwienia mięśnia sercowego, a nawet reperfuzji.

Metabolizm energetyczny serca odgrywa główną rolę w progresji chorób sercowo-naczyniowych. Van Bilsen i in. (2004) zaproponowali koncepcję przebudowy metabolicznej mięśnia sercowego. Wraz z rozwojem nowoczesnej nauki i zaawansowanych technologii, zmiany w energetyce mięśnia sercowego, takie jak przesunięcia w wykorzystaniu substratów energetycznych, upośledzona fosforylacja oksydacyjna mitochondriów oraz zmniejszenie zdolności transferu i wykorzystania adenozynotrójfosforanu (ATP) są coraz częściej uznawane za odgrywające kluczową rolę w mechanizmy IHD (Fukushima i in., 2015; Tuomainen i Tavi, 2017). Pozbawienie energii serca prowadzi do dysfunkcji kurczliwości serca, przebudowy lewej komory, a nawet niewydolności serca (HF). W związku z tym coraz więcej dowodów potwierdza, że ​​modulacja metabolizmu energii serca może być skutecznym sposobem poprawy czynności serca i spowolnienia progresji do HF (Neubauer, 2007; Lang i in., 2015; Qi i Young, 2015; Yang i in., 2016 ; Tuomainen i Tavi, 2017). Chińskie leki ziołowe (CHM) przyciągnęły ostatnio wiele uwagi jako potencjalna strategia terapeutyczna w zapobieganiu i leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego poprzez modulowanie metabolizmu energetycznego. Jest to nowatorska strategia ochrony niedokrwionego mięśnia sercowego przed IHD. Ten przegląd skupia się na potencjalnej skuteczności ziół, głównych składników bioaktywnych (MBC) i chińskich formuł ziołowych (CHF) w modulowaniu metabolizmu energii serca w IHD, a także na powiązanych mechanizmach.

CELE I SYGNALIZACJA METABOLIZMU ENERGETYCZNEGO SERCA DLA CHIŃSKICH LEKÓW ZIOŁOWYCH

Teoria TCM „Krew Qi” jest powiązana z metabolizmem energii serca

Zdrowe serce dorosłego człowieka ma stale wysokie zapotrzebowanie na energię i musi stale się kurczyć, aby zaopatrywać organizm w krew i tlen. Jako elektrownie kardiomiocytów mitochondria stale dostarczają energię niezbędną do skurczu mięśnia sercowego. W normalnych warunkach prawie całe wytwarzanie ATP w zdrowym, dorosłym sercu pochodzi z mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, a reszta pochodzi głównie z glikolizy. W niedokrwionym sercu zaburzona mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna zapewnia niedostateczną podaż ATP do kardiomiocytów. Dostępne dowody sugerują, że metabolizm energii serca jest w dobrej korelacji z czynnością serca. Zmniejszona zdolność do transdukcji energii serca prowadzi do dysfunkcji pompy sercowej, zaburzeń przepływu krwi, dysfunkcji kurczliwości serca, a nawet niewydolności serca (Huss i Kelly, 2005). Poszukiwanie strategii leczenia dla modulowania metabolizmu energetycznego serca jest jednym z głównych wyzwań w chorobach sercowo-naczyniowych.

Tradycyjna medycyna chińska (TCM) charakteryzuje się „koncepcją holistyczną”, że organizm jest traktowany jako całość. W TCM Qi i krew są niezbędnymi substancjami organizmów, które podtrzymują aktywność życiową człowieka. Qi ma funkcję pobudzania, rozgrzewania, konsolidacji i retencji, która zapewnia energię do promowania krążenia krwi i nieprzerwanie utrzymuje krew podążającą w naczyniach. Jako pierwszy chiński klasyk medycyny i źródło teorii TCM, Suwen z Internal Classic Żółtego Cesarza opisuje, że serce rządzi krwią i naczyniami. Oznacza to, że Heart-Qi wspomaga i utrzymuje tworzenie i krążenie krwi w naczyniach w celu odżywienia narządów i tkanek, utrzymania równowagi płynów ustrojowych i utrzymania normalnych czynności fizjologicznych. Obfitość Qi serca, dostateczna ilość krwi i drożność naczyń to trzy główne elementy, które kontrolują normalne krążenie krwi. W sercu, Heart-Qi napędza syntezę ATP poprzez syntazę ATP w mitochondriach serca, aby zapewnić energię życiową niezbędną do skurczu i rozluźnienia mięśnia sercowego. Objawy niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentów klinicznych obejmują głównie ucisk w klatce piersiowej, kołatanie serca, duszność i osłabienie. Te objawy niedokrwienia mięśnia sercowego odpowiadają objawom zespołu niedoboru Qi serca, który dodatkowo powoduje zaburzenia krążenia krwi i zaburzenia mikrokrążenia sercowego prowadzące do zespołu zastoju krwi. Niedobór Qi Serca może również powodować niewydolność Serca Yang, której towarzyszy szereg objawów, takich jak zimny pot, nietolerancja zimna i zimna kończyn. Co więcej, niedobór Qi serca może wywoływać nadmierną przepuszczalność naczyń krwionośnych, prowadząc do nadmiernej ilości płynów, flegmy, obrzęków i krwotoków. W oparciu o teorię TCM „Krew Qi”, chińskie leki ziołowe, które mogą tonizować lub regulować Qi i aktywować krew, mogą stanowić ważne podejście terapeutyczne do modulowania metabolizmu energii serca w kardiologii.

Możliwe cele metabolizmu energii serca dla chińskich leków ziołowych

Chińskie leki ziołowe, jako naturalne zioła botaniczne, mają długą historię stosowania klinicznego w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych i mają właściwości wielu potencjalnych celów farmakologicznych. Posiadają ogromny i unikalny potencjał w zarządzaniu metabolizmem energetycznym serca, zwłaszcza w aspekcie funkcji mitochondriów, metabolizmu lipidów i metabolizmu glukozy. Niektóre z tych możliwych celów zostały opisane poniżej, podzielone na kategorie według procesu metabolizmu energetycznego serca. Proces metaboliczny zaangażowany w metabolizm energii serca składa się z trzech głównych elementów (ryc. 1), a mianowicie preferencji substratów energetycznych, mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej oraz transferu i wykorzystania ATP (Neubauer, 2007).

Pierwszym składnikiem jest wykorzystanie substratu energetycznego. Kardiomiocyty mogą metabolizować wszystkie klasy substratów energetycznych, w tym kwasy tłuszczowe, glukozę, glikogen, mleczan, ciała ketonowe i niektóre aminokwasy (Heggermont et al., 2016). Wolne kwasy tłuszczowe (FFA) i glukoza najpierw dostają się do mięśnia sercowego z osocza, a następnie są przekształcane odpowiednio w tłuszczowy acylo-koenzym A (acylo-CoA) i glikolityczny produkt końcowy, pirogronian w cytoplazmie kardiomiocytów. Długołańcuchowy tłuszczowy acylo-CoA jest transportowany do mitochondriów za pośrednictwem palmitoilotransferazy karnityny 1 i 2 (CPT1 i CPT2), podczas gdy pirogronian jest wychwytywany do mitochondriów przez mitochondrialny nośnik pirogronianu (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. , 2018).

Drugim składnikiem jest mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna, która dostarcza ponad 95 procent ATP wymaganego przez dojrzałe serce. Zwykle beta-oksydacja kwasów tłuszczowych (FAO), główne źródło mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, zapewnia ponad dwie trzecie zapotrzebowania na energię w mięśniu sercowym dorosłego człowieka, a pozostałą część zapewnia utlenianie substratów, takich jak węglowodany, mleczany, ketony ciała i kilka aminokwasów (Heggermont et al., 2016). Te przepływy substratów mitochondrialnych poprzez określone etapy metaboliczne (zwłaszcza beta-oksydację kwasów tłuszczowych i utlenianie pirogronianu) dają acetylokoenzym A (acetylo-CoA), który następnie wchodzi w cykl kwasów trikarboksylowych (TCA) (Kolwicz i wsp., 2013). Dinukleotyd nikotynamidoadeninowy (NADH) i dinukleotyd flawinoadeninowy (FADH2) są generowane odpowiednio przez cykl TCA i beta-oksydację (Schwarz i wsp., 2014). NADH i FADH2 dostarczają elektrony o wysokiej energii do mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów (ETC), generując gradient elektrochemiczny przez kompleksy ETC (kompleks IV) przez wewnętrzną błonę mitochondrialną (IMM), który następnie napędza syntezę ATP (Huss i Kelly, 2005). Wśród nich syntaza ATP (kompleks V), jako ostatni etap mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej, generuje ATP poprzez fosforylację difosforanu adenozyny (ADP). W przenoszeniu elektronów między kompleksami pośredniczą ubichinon (CoQ) i cytochrom c (Cyt c). Oprócz generowania NADH i FADH2, cykl TCA wytwarza również nadmiar cytrynianu w cytozolu, gdzie jest przekształcany w acetylo-CoA (Murphy i wsp., 2016; Noordali i wsp., 2018). Cytozolowy acetylo-CoA jest dalej przekształcany w malonylo-CoA przez karboksylazę acetylo-CoA (ACC), podczas gdy malonylo-CoA, silny inhibitor CPT-1, może być ponownie przekształcony w acetylo-CoA przez dekarboksylazę malonylo-CoA (MCD), regulując w ten sposób wejście FFA do mitochondriów (Fukushima i in., 2015; Noordali i in., 2018). Trzeci składnik obejmuje transfer i wykorzystanie ATP z serca poprzez układ kinazy kreatynowej (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima i wsp., 2015). Fosforany wysokoenergetyczne są przenoszone z ATP wytwarzanego poprzez fosforylację oksydacyjną w mitochondriach do kreatyny (Cr), tworząc w ten sposób fosfokreatynę (PCR) i ADP poprzez działanie mitochondrialnej kinazy kreatynowej. Fosfokreatyna szybko dyfunduje z mitochondriów do miofibryli, a następnie przekształca ATP i Cr poprzez działanie miofibrylarnej kinazy kreatynowej (Neubauer, 2007). Następnie ATP jest wykorzystywane przez ATP-azę miozyny do wytworzenia siły skurczu serca, podczas gdy wolny Cr dyfunduje z powrotem do mitochondriów.

Możliwa transkrypcyjna sygnalizacja metabolizmu energii serca dla chińskich leków ziołowych

Mechanizmy metabolizmu energii serca są złożone i są kontrolowane głównie przez białka metaboliczne (enzymy i składniki transkrypcyjne), które regulują ekspresję dużej liczby genów zaangażowanych w metabolizm energii mięśnia sercowego poprzez wiele szlaków metabolicznych (Stanley i wsp., 2005). W szczególności struktura i funkcja mitochondriów są regulowane przez liczne geny, w tym 37 zakodowanych w mitochondrialnym DNA i znaczną liczbę zakodowanych w DNA jądrowym (Ham i Raju, 2016). Coraz wyraźniej widać, że liczne przesłuchy jądrowo-mitochondrialne i szlaki sygnałowe odgrywają ważną rolę w regulacji metabolizmu energii serca w warunkach niedokrwienia (Qi i Young, 2015; Murphy i wsp., 2016).

Chińskie leki ziołowe mogą również modulować wiele potencjalnych ścieżek ze względu na ich wieloskładnikowe właściwości. Niektóre z tych możliwych ścieżek opisano poniżej (Rysunek 2). Kinaza białkowa aktywowana monofosforanem adenozyny (AMPK) jest krytycznym czujnikiem energii wewnątrzkomórkowej, a jej aktywacja bierze udział w wielu szlakach sygnałowych, w tym modulowaniu metabolizmu glukozy i kwasów tłuszczowych, funkcji mitochondriów i autofagii (Murphy i wsp., 2016; Nishida i Otsu , 2016). AMPK składa się z trzech podjednostek białkowych: katalitycznej podjednostki a, zawierającej miejsce Thr172, które musi być fosforylowane w celu aktywacji AMPK, oraz dwóch podjednostek regulatorowych (gib) (Zaha i Young, 2012). Aktywność AMPK jest częściowo aktywowana przez wzrost stosunku AMP/ATP w stanach niskoenergetycznych. Podczas niedokrwienia mięśnia sercowego aktywność AMPK w mięśniu sercowym jest aktywowana jako odpowiedź adaptacyjna na stres kardiomiocytów, prowadząc do szeregu zmian w szlakach metabolicznych. Aktywacja AMPK zwiększa wychwyt glukozy przez komórki poprzez pośredniczenie w transporcie transportera glukozy 4 (GLUT4) z cytozolu do błony sarkolemy w niedokrwieniu we wczesnym stadium adaptacyjnym (Russell i wsp., 2004; Qi i Young, 2015) i promuje glikoliza poprzez fosforylację fosfofruktokinazy 2 (PFK2) (Marsin i wsp., 2000). AMPK może hamować aktywność syntazy glikogenu (GS), która pośrednio promuje wykorzystanie glikogenu (Qi i Young, 2015). Ponadto AMPK odgrywa również kluczową rolę w modulowaniu metabolizmu lipidów. Aktywowana AMPK ułatwia wychwyt kwasów tłuszczowych przez mięsień sercowy poprzez promowanie translokacji transportera kwasów tłuszczowych CD36 (Luiken i wsp., 2003). Tymczasem aktywacja AMPK powoduje dalsze obniżenie poziomów malonylo-CoA poprzez inaktywację ACC, co skutecznie promuje utlenianie kwasów tłuszczowych poprzez łagodzenie supresji CPT-1 (Dyck i Lopaschuk, 2006) (Figura 1). Tymczasem w dynamicznej równowadze utrzymuje się proces biogenezy mitochondriów, który podlega ciągłej fuzji i rozszczepieniu. Wiadomo, że białko 1 związane z dynamiką (Drp1) i rozszczepienie 1 (Fis1) promuje rozszczepienie mitochondriów. Mitofuzyna 1 i 2 (MFN1 i MFN2) głównie pośredniczą w fuzji błony zewnętrznej, podczas gdy Opa1 odpowiada głównie za łączenie błony wewnętrznej. Brak równowagi dynamiki mitochondriów prowadzi do defektów morfologii mitochondriów i dysfunkcji mitochondriów w sytuacjach niedokrwienia. Aktywacja AMPK wywołana niedotlenieniem może promować rozszczepienie mitochondriów poprzez fosforylację mitochondrialnego czynnika rozszczepienia (MFF), który jest uważany za mitochondrialny receptor błony zewnętrznej dla Drp1, niezbędny enzym zapewniający siłę napędową rozszczepienia mitochondriów (Garcia i Shaw, 2017 ). Poza tym autofagia jest regulowana przez aktywację AMPK, która przywraca upośledzoną funkcję mięśnia sercowego poprzez mechanistyczny cel rapamycyny (mTOR) (Wu i wsp., 2020a).

Koaktywator receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARg) (PGC-1a) jest dobrze scharakteryzowanym mediatorem biogenezy mitochondriów i układu oddechowego, a jego aktywność może być również modulowana przez fosforylację AMPK (Gundewar i wsp., 2009) ( Rysunek 2). Oprócz fosforylacji AMPK, aktywność PGC- 1 jest ściśle kontrolowana przez deacetylację sirtuiny-1 (SIRT1) zależnej od NAD plus, która promuje biogenezę mitochondriów (Fernandez-Marcos i Auwerx, 2011; Zaha i Young , 2012; Ham i Raju, 2016). Wiadomo, że jako kofaktor PGC-1a kontroluje ekspresję wielu receptorów jądrowych i czynników transkrypcyjnych, regulując w ten sposób cały fenotyp metaboliczny kardiomiocytów. PGC-1a moduluje biogenezę mitochondriów i fosforylację oksydacyjną poprzez bezpośrednią aktywację jądrowych czynników oddechowych (NRF1 i NRF2) oraz czynnika transkrypcyjnego receptora związanego z estrogenem alfa (ERRa). NRF1 aktywuje dalszą syntezę mitochondrialnego czynnika transkrypcyjnego A (MTTF), który reguluje replikację, transkrypcję i utrzymanie mtDNA (Kang i Hamasaki, 2005; Rowe i wsp., 2010). Jako główny partner transkrypcyjny PGC-1a, ERRa może indukować wzrost ekspresji NRF2, modulując cykl i różnicowanie kardiomiocytów oraz biogenezę mitochondriów (Ham i Raju, 2016). PGC-1a także koaktywował PPARα, który bierze udział w metabolizmie kwasów tłuszczowych w kardiomiocytach (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Ponadto aktywacja PGC-1a wzmaga oddychanie mitochondrialne poprzez zwiększenie ekspresji cytochromu c, podjednostek II i IV oksydazy cytochromu c (COX-II i IV) oraz syntazy ATP (Choi i wsp., 2008; Espinoza i wsp. ., 2010).

MODULATORY WPŁYWU CHIŃSKICH LEKÓW ZIOŁOWYCH NA METABOLIZM ENERGETYCZNY W IHD

Metabolizm energetyczny serca jest wysoce elastyczny w odniesieniu do substratów energetycznych, z dynamiczną równowagą, która jest modyfikowana przez starzenie oraz konteksty fizjologiczne i patologiczne (Huss i Kelly, 2005; Arumugam i in., 2016). Wzrostowi beta-oksydacji kwasów tłuszczowych wraz z wiekiem towarzyszy postępujący spadek metabolizmu glikolitycznego. Serce płodu wykorzystuje utlenianie glukozy jako główne źródło energii, podczas gdy mięsień sercowy dorosłego jest znacznie bardziej zależny od metabolizmu kwasów tłuszczowych. Co ciekawe, w warunkach niedokrwienia profil metaboliczny serca wykazuje znaczne podobieństwo do profilu płodu. Uważa się, że zjawisko to powraca do „fazy płodowej” (Tuomainen i Tavi, 2017). Oprócz zmian w wykorzystaniu substratów sercowych, zmiany w ultrastrukturze i funkcji mitochondriów odgrywają kluczową rolę w mechanizmach IHD. Mitochondria sercowe, jako elektrownie kardiomiocytów, obejmują złożoną serię procesów fosforylacji oksydacyjnej. Są nie tylko podstawowym źródłem syntezy ATP i wytwarzania reaktywnych form tlenu (ROS) w miocytach sercowych, ale także odgrywają kluczową rolę w procesie apoptozy. Niedotlenienie/niedokrwienie mięśnia sercowego hamuje szereg procesów mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej i kieruje pirogronian do mleczanu, prowadząc do zakwaszenia komórek. Niedokrwiony kardiomiocyt wykazuje wyraźną zmniejszoną zdolność do syntezy ATP, znacznie zwiększoną produkcję mitochondrialnego ROS, napływ wapnia, a nawet przeciążenie Ca2, co prowadzi do przejścia w przepuszczalność błony mitochondrialnej, utraty potencjału błony mitochondrialnej (MMP) i obrzęku mitochondriów wraz z uwolnieniem cytochromu c. Zjawiska te dodatkowo powodują aktywację apoptosomów i apoptozę za pośrednictwem kaspazy (Ham i Raju, 2016). Podczas reperfuzji występuje szereg zaburzeń mitochondrialnych, w tym szybkie przywrócenie fosforylacji oksydacyjnej, zahamowanie aktywności łańcucha oddechowego, akumulacja mitochondrialnych ROS i przeciążenie Ca2 plus, otwarcie porów przejściowych przepuszczalności błony mitochondrialnej (mPTP), apoptoza zależna od mitochondriów , a nawet śmierć komórki (Ham i Raju, 2016; Wu i in., 2020a).

Nowoczesne terapie, takie jak ACEI i beta-blokery, oprócz klasycznego działania wywierają pośredni wpływ na metabolizm serca, ale nie wpływają bezpośrednio na metabolizm energetyczny serca (Neubauer, 2007). Coraz więcej dowodów sugeruje, że modulacja metabolizmu serca może być obiecującym podejściem terapeutycznym u pacjentów z IHD (Noordali i wsp., 2018; Doehner i wsp., 2014; Heggermont i wsp., 2016). Znane modulatory metaboliczne, takie jak trimetazydyna, L-karnityna i koenzym Q10, są obecnie wykorzystywane w badaniach klinicznych. Mechanizmy metaboliczne tych modulatorów obejmują głównie hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych, stymulację utleniania glukozy i ochronę funkcji mitochondriów (Suner i Cetin, 2016; Di Napoli i in., 2007; Xue i in., 2007; Fotino i in. , 2013). W TCM chińskie leki ziołowe są szeroko stosowane w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych w klinikach. CHM mają swoje zalety, które wynikają z właściwości farmakologicznych wieloskładnikowych, wielocelowych i wielodrogowych. Coraz więcej badań wykazało, że CHM, które uzupełniają Qi lub Yang i aktywują krew lub usuwają zastoje krwi, mogą regulować metabolizm energii serca w IHD (Wong i Ko, 2013; Chen i wsp., 2015; Zhang i wsp., 2013; Li i in., 2018a).

W tym artykule podsumowujemy głównie efekty metaboliczne i mechanizmy leżące u podstaw chińskich leków ziołowych, głównego bioaktywnego składnika CHM i chińskich preparatów ziołowych w IHD, odpowiednio (Tabele 1 i 2). W szczególności model ostrego zawału mięśnia sercowego jest zwykle wywoływany przez podwiązanie tętnicy wieńcowej lewej przedniej zstępującej (LAD), które jest najczęściej stosowanym chirurgicznym modelem zwierzęcym. Model zawału mięśnia sercowego indukowanego izoproterenolem (Iso) jest dobrze rozwiniętym niechirurgicznym modelem MI (Kumar et al., 2016). Dlatego główne kryteria włączenia obejmowały model MI z włączeniem Iso, model MI wywołany podwiązaniem tętnic wieńcowych LAD oraz model niedokrwienia i reperfuzji mięśnia sercowego (I/R). Główne kryteria wykluczające obejmowały trening wysiłkowy, analizę metabolomiczną, model HF indukowanej angiotensyną II, model HF indukowanej podwiązaniem aorty brzusznej, niedokrwienie mięśnia sercowego indukowane chlorkiem kobaltu oraz uszkodzenie mięśnia sercowego indukowane doksorubicyną.

Efekty metaboliczne i mechanizmy ziół i głównych składników bioaktywnych

Ożywczy i uzupełniający Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), znany również jako Huang-qi w Chinach, jest uważany za jeden z głównych leków uzupełniających Qi. Zaklasyfikowany jako najwyższej klasy zioło w „Shen Nong Ben Cao Jing”, Astragalus mongholicus Bunge jest szeroko stosowany w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych (Ma et al., 2013). Ostatnie badania skupiły się na jego działaniu kardioprotekcyjnym, zwłaszcza związanym z poprawą metabolizmu energetycznego. Ekstrakt z Astragali Radix (ARE) wywiera kardioprotekcyjne działanie przed zawałem mięśnia sercowego wywołanym podwiązaniem LAD poprzez korygowanie poziomów FFA, kwasu pirogronowego (PA) i kwasu mlekowego (LA) w surowicy i tkance mięśnia sercowego, tym samym wytwarzając więcej energii (Jin i in. ., 2014). Astragalozydy są z grubsza pozyskiwane z Astragali Radix. Astragalozydy (5 mg/kg/dzień, ip) wykazywały działanie ochronne poprzez przywracanie równowagi wewnątrzkomórkowego Ca2 plus homeostazę i regulowanie metabolizmu energii w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym przez Iso. Jednak mechanizm działania astragalozydów nie został jeszcze opisany (Chen et al., 2006). Doniesiono, że astragalozyd IV (AS-IV), główny bioaktywny składnik astragalozydów, poprawia dysfunkcję serca i moduluje metabolizm energetyczny w szczurzym modelu MI. W mechanizmie metabolicznym może pośredniczyć promowanie ekspresji kompleksu V i syntazy delta podjednostki ATP (ATP5D) (Cui i wsp., 2018). W innym badaniu zidentyfikowano metaboliczną rolę AS IV w niedokrwieniu mięśnia sercowego i uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym. AS-IV wzmocnił również ekspresję ATP5D i Kompleksu V (Tu i wsp., 2013). Wyniki te wskazują, że AS-IV może regulować metabolizm energii poprzez oddychanie mitochondrialne. Poza tym AS-IV może modulować biosyntezę energii. Zhang i in. (2015) stwierdzili, że AS-IV poprawił hemodynamikę serca, pośredniczył biosyntezę energii i zwiększył ekspresję ATP5D i PGC-1a w uszkodzeniu serca wywołanym przez Iso. W miocytach komór noworodków szczura (NRVM) mechanizm kardioprotekcyjny AS-IV może być mediowany przez regulację sygnalizacji czynnika jądrowego NF-kB/PGC-1a (Zhang i wsp., 2015). Kinaza syntazy glikogenu-3b (GSK-3b), kinaza białkowa serynowo/treoninowa, oddziałuje z białkami mitochondrialnymi, takimi jak PI3K-Akt, PGC-1a i podjednostkami mPTP, który odgrywa istotną rolę w odniesieniu do biogenezy mitochondriów, przepuszczalności mitochondriów i metabolizmu glikogenu (Yang i wsp., 2017a). Formononetyna jest głównym związkiem izoflawonoidowym Radix Astragali. Formononetyna zwiększyła fosforylację GSK-3b i Akt w komórkach H9c2 podczas deprywacji tlenu i glukozy (OGD) i reoksygenacji, zmniejszając w ten sposób aktywność GSK-3b w kierunku otwarcia mPTP (Cheng et al., 2016). Kaempferol, naturalny flflawonoid, występuje w Astragalus mongholicus Bunge i Panax ginseng CAMey. Kaempferol wykazał działanie kardioprotekcyjne poprzez szlak mitochondrialny przeciwko uszkodzeniom niedokrwiennym/reperfuzyjnym w NRVM. W mechanizmach kardioprotekcyjnych może pośredniczyć SIRT1 (Guo i wsp., 2015). Polisacharydy traganka traganka (AP) miały zdolność poprawy biosyntezy energii serca i zapobiegania indukowanemu przez Iso uszkodzeniu serca przez niedokrwienie poprzez regulację czynnika martwicy nowotworu TNF-a/PGC-1, biosyntezy energii za pośrednictwem sygnalizacji, zarówno in vivo, jak i in vitro. Wśród nich nastąpił wzrost ATP5D, PGC-1a i izoformy 4 kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDK4), co oznacza, że ​​AP może być związany z metabolizmem energetycznym (Luan i wsp., 2015).

Żeń-szeń Panax CAMey(RG)

Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), znany również jako Ren Shen, jest dobrze znany ze swojego efektu „Qi-Replenishing” w TCM i jest wymieniony jako zioło najwyższej jakości w „Shen Nong Ben Cao Jing”. W ostatniej dekadzie wykazano, że reprezentatywne składniki aktywne Radix ginseng (w tym Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polysaccharide i ginsenozydy ogółem) wywierają znaczący wpływ na metabolizm energetyczny. Wykazano, że ginsenozyd Rb1 (Rb1), główny skuteczny składnik żeń-szenia Panax, moduluje metabolizm energetyczny w niedokrwieniu mięśnia sercowego i uszkodzeniu reperfuzyjnym, przerostu, a nawet HF (Zheng i wsp., 2017). W szczurzych modelach zawału mięśnia sercowego Rb1 może zwiększyć ekspresję mitochondrialnego ATP5D i kompleksu V (Cui i wsp., 2018). W uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym, Rb1 zmniejszał rozmiary zawału, hamował otwieranie mPTP, przywracał MMP i zwiększał ekspresję p-AKT i p-GSK-3b. Wyniki te wskazują, że ochronne działanie Rb1 przeciwko indukowanemu przez I/R urazowi mięśnia sercowego może być związane z ochroną funkcji mitochondriów (Li i wsp., 2016b). Podobnie, Rb1 może chronić miocyty serca i modulować metabolizm energii przed uszkodzeniem mięśnia sercowego wywołanym przez I/R poprzez szlak sygnałowy RhoA (Cui i wsp., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) to kolejny biologicznie aktywny ekstrakt z Panax ginseng CAMey. Wang i in. (2013) stwierdzili, że Rd wywierał działanie kardioprotekcyjne, stabilizując MMP i osłabiając uwalnianie mitochondrialnego cytochromu c w uszkodzeniu niedokrwiennym/reperfuzyjnym mięśnia sercowego. Jako główny związek Radix Ginseng, Ginsenoside Rg1 (Rg1) moduluje metabolizm energetyczny w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym poprzez zwiększenie zawartości ATP i aktywności mitochondrialnych kompleksów łańcucha oddechowego, co może częściowo być związane z jego wiązaniem z RhoA i w konsekwencji hamowaniem RhoA /ROCK (Li i wsp., 2018b). In vitro, leczenie Rg1 (12,5 mM) wywarło działanie kardioprotekcyjne poprzez regulację dynamiki mitochondriów i osiągnięte przez moderowanie dehydrogenazy glutaminianowej (GDH) i dysregulacji MFN2. Jednak Rg1 nie miał znaczącego wpływu na MFN1, OPA1 i Drp1 (Dong i in., 2016). Heksokinaza mitochondrialna II (HK-II), jako kluczowa cząsteczka w glikolizie, ma zdolność utrzymywania integralności mitochondriów i zapobiegania śmierci mitochondriów (Roberts i Miyamoto, 2015). Ginsenoside Rg5 (Rg5) złagodził urazy mięśnia sercowego wywołane izodokrwieniem poprzez hamowanie utleniania kwasów tłuszczowych i regulowanie nierównowagi dynamiki mitochondriów. Rg5 może poprawić dysfunkcję mitochondriów poprzez regulację wiązania mitochondrialnego HK II i zmniejszenie rekrutacji Drp1 do mitochondriów poprzez aktywację Akt (Yang i wsp., 2017c). Polisacharyd Panax ginseng (PGP) miał działanie kardioprotekcyjne i chronił funkcję mitochondriów w uszkodzeniu mięśnia sercowego I/R. In vitro PGP zmniejszył uwalnianie mitochondrialnego cytochromu c, utrzymał MMP i przywrócił oddychanie mitochondrialne (Zuo i wsp., 2018). Doniesiono, że całkowite ginsenozydy (TGS) RG zwiększają metabolizm energii poprzez zwiększenie metabolizmu glukozy i aktywację ekspresji białek związanych z cyklem TCA w niedokrwionym mięśniu sercowym szczura (Wang i wsp., 2012).

Rhodiola Rosea L. (RR)

Wykazano, że Rhodiola Rosea L., dobrze znana roślina w Tybecie, leczy szereg różnych schorzeń sercowo-naczyniowych, w tym IHD, arytmię i dusznicę bolesną (Yu i wsp., 2014; Liu i wsp., 2016). Salidroside (SAL) jest głównym składnikiem wyekstrahowanym i oczyszczonym z Rhodioli. Chang i in. (2016) stwierdzili, że SAL ma działanie kardioprotekcyjne poprzez regulację metabolizmu energii w uszkodzeniu mięśnia sercowego wywołanym niedrożnością tętnicy wieńcowej. SAL zwiększył zawartość ATP i glikogenu poprzez aaxis AMPK/PGC-1 i szlaki sygnałowe AMPK/NF kB (Chang XY i wsp., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Ganoderma Lucidum (grzyb Reishi), popularnie znany w krajach azjatyckich jako Lingzhi, ma działanie antyoksydacyjne i kardioprotekcyjne. Ekstrakt z Ganodermy Lucidum złagodził uraz niedokrwienny mięśnia sercowego poprzez poprawę dysfunkcji mitochondriów u szczurów z zawałem mięśnia sercowego indukowanego izotopem. Mechanizm może być związany z aktywnością enzymów cyklu TCA oraz kompleksów mitochondrialnego łańcucha oddechowego, takich jak kompleksy I, II, III i IV (Sudheesh i wsp., 2013). Polisacharyd Ganoderma atrum (PSG-1) jest uważany za główny składnik bioaktywny Ganodermy lucydum. Li i in. (2010) donosi, że PSG-1 chroni kardiomiocyty przez szlak mitochondrialny w uszkodzeniu NRVM wywołanym niedotlenieniem/reoksygenacją. PSG-1 zmniejszył uwalnianie cytochromu c z mitochondriów do cytozolu i zwiększył poziom MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Jako jeden z leków uzupełniających Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe, przeciw hiperlipidemii, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe (Zhang i wsp., 2018a). Gipenozydy (GP) są głównymi saponinami Gynostemma pentaphyllum, które mają działanie kardioprotekcyjne u szczurów z zawałem mięśnia sercowego. Yu i in. (2016) stwierdzili, że lekarz rodzinny znacząco zmniejszył rozmiar zawału mięśnia sercowego i chronił funkcję mitochondriów w uszkodzeniu niedokrwienno-reperfuzyjnym mięśnia sercowego. GP zwiększył poziom ATP, regulował aktywność enzymatyczną mitochondrialnego łańcucha oddechowego i utrzymywał integralność błony mitochondrialnej (Yu i wsp., 2016).

Kontynuuj czytanie