Funkcje molekularne ceruloplazminy w patologii chorób metabolicznych, część 2

Fe jest bardzo ważny dla różnych funkcji w organizmie, w tym syntezy DNA, ekspresji genów i syntezy hemoglobiny i różnych enzymów. Coraz większa liczba badań wskazuje, że zaburzenia metabolizmu Fe prowadzą do insulinooporności i otyłości.57,58

Istnieje nierozerwalny związek pomiędzy ekspresją genów a pamięcią. Badania wykazały, że nasze geny mogą wpływać na naszą inteligencję i pamięć. Ponadto nasze zachowanie i styl życia mogą również wpływać na ekspresję genów, wpływając w ten sposób na naszą zdolność pamięci.

Po pierwsze, geny są podstawą ludzkiej inteligencji i pamięci. Badania wykazały, że niektóre geny wpływają na tworzenie, przechowywanie i odtwarzanie pamięci. Na przykład niektóre geny kodują białka, które pomagają komórkom nerwowym łączyć się i przechowywać informacje. Inne geny wpływają na plastyczność synaptyczną, czyli zdolność obwodów nerwowych do zmian. Poziom ekspresji i zmienność tych genów bezpośrednio wpływają na naszą inteligencję i pamięć.

Po drugie, nasze zachowanie i styl życia mogą również wpływać na ekspresję genów oraz na naszą inteligencję i pamięć. Na przykład nawyki związane ze stylem życia, takie jak ćwiczenia, dieta i sen, mogą wpływać na ekspresję genów. Ćwiczenia mogą nie tylko poprawić zdrowie fizyczne, ale także poprawić zdolności poznawcze. Składniki takie jak przeciwutleniacze, witaminy i minerały w diecie mogą promować zdrowie mózgu, poprawiając w ten sposób pamięć. Odpowiedni sen może pomóc mózgowi oczyścić się ze śmieci i zachować zdrowie.

Ponadto stan psychiczny może również wpływać na pamięć. Badania wykazały, że negatywne stany psychiczne, takie jak stres, depresja i lęk, mogą uszkadzać funkcjonowanie mózgu, wpływając w ten sposób na pamięć. Dlatego kontrolowanie emocji i utrzymywanie pozytywnego nastawienia są kluczem do promowania pamięci i inteligencji.

Podsumowując, nasze geny, styl życia i stany psychiczne mogą wpływać na naszą inteligencję i zdolności pamięci. Pozytywny styl życia i mentalność, a także naukowe zarządzanie genami mogą pomóc nam osiągnąć lepszą pamięć i inteligencję. To pokazuje, że musimy poprawić naszą pamięć, a Cistanche desericola może znacząco poprawić pamięć, ponieważ ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć reakcje oksydacyjne i zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie organizmu. układ nerwowy. Ponadto Cistanche Deserticola może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij i poznaj sposoby na poprawę funkcjonowania mózgu

Fe w diecie jest zdominowany przez Fe3+, który jest redukowany do Fe2+ przez cytochrom B dwunastnicy (DcytB) na górnej błonie komórek nabłonka jelit, a następnie transportowany przez transporter metali dwuwartościowych-1 (DMT1) przez komórki nabłonka jelit i przez TF do wątroby poprzez krążenie w żyle wrotnej.59,60

Po wejściu do wątroby Fe jest wykorzystywane do syntezy białek zawierających Fe, a pozostała część ulega utlenieniu.61 Jako oksydaza żelazawa, CP odgrywa ważną rolę w regulacji równowagi Fe in vivo.

Transport przezbłonowy Fe in vivo wymaga specyficznego nośnika białkowego, ferroportyny (Fpn). Układ CP-ferroportyna jest głównym szlakiem wyjściowym wewnątrzkomórkowego Fe.62 Chociaż w absorpcję Fe zaangażowanych jest wiele białek, jedynym potwierdzonym systemem wyjściowym Fe w komórce jest układ CP-Fpn.63 CP w osoczu utlenia Fe{{4 }} toFe3+, który może wiązać się z Fpn i następnie transportować go do komórek docelowych.

Po endocytozie Fe jest metabolizowany lub magazynowany.62 Wątroba jest pierwszym narządem, który otrzymuje Fe z jelita i jest także ważnym narządem docelowym toksyczności Fe. Barwienie Fe u pacjentów z rakiem wątroby pokazuje, że nadmierna ilość Fe odkłada się w tkankach nienowotworowych,64 a ekspresja CP w tkankach nienowotworowych jest znacznie wyższa niż w tkankach nowotworowych.

Odkładanie Fe zachodzi w 60–95% komórek miąższu nabłonkowego wątroby. Histologia pokazuje, że odkładanie Fe zmniejsza się od żyły wrotnej do centrum zrazikowego, a ekspresja CP również stopniowo maleje.

Wskazuje to, że wysoka ekspresja CP w odkładaniu się Fe jest związana z udziałem CP w utlenianiu żelaza.64 Ponadto poziomy Cu u osób z genami z niedoborem CP i aceruloplazminemią są prawidłowe lub obniżone, ale metabolizm Fe jest poważnie dysfunkcyjny i stosowanie środków chelatujących Fe mogłoby pełnić rolę terapeutyczną65. Wyniki te wskazują na niezastąpioną rolę CP w procesie transportu Fe.

Działania przeciwutleniające

Mechanizm przeciwutleniający CP w osoczu obejmuje aktywność oksydazy żelazawej, oksydazy miedziawej i peroksydazy glutationowej oraz jej zdolność do usuwania RFT. CP jest ważnym przeciwutleniaczem, który może przekształcić dwuwartościowy Fe w mniej toksyczny trójwartościowy Fe bez uwalniania RFT.

Jednocześnie CP może dodatkowo wykorzystać działanie przeciwutleniające, zmniejszyć toksyczność metali in vivo oraz uniknąć uszkodzenia tkanek i dysfunkcji w organizmie.66,67 Już w 1982 roku Goldstein i wsp.68 odkryli, że normalne stężenie CPin w surowicy może hamować redukcję n-ferrytyny C regulowanej przez oksydazę ksantynową, co jest podobne do efektu wymiatania dysmutazy ponadtlenkowej (SOD) na O2-.

Ogólnie rzecz biorąc, reakcja Fentona może zachodzić z Fe2+ w H2O2 (Fe2++H2O2 → Fe3++OH−+OH+), ale gdy istnieje CP, Fe2+ może zostać utleniony do Fe3+ poprzez aktywność oksydazy Fe, dzięki czemu można wyeliminować reakcję Fentona i uzyskać efekt przeciwutleniający.69

W porównaniu z działaniem SOD na wolne rodniki, wpływ CP jest słaby, ale stosunkowo stały; nawet w przypadku denaturacji białka, nadal utrzymuje ono efekt wymiatania wolnych rodników.

Zjawisko to może być wynikiem bezpośredniej reakcji chemicznej pomiędzy CP i O2-. Zarówno aktywna, jak i zdenaturowana CP mogą wiązać się z Cu2+ we krwi i płynie tkankowym, znacząco hamować nadtlenek lipidów i skutecznie antagonizować hydrolizę erytrocytów indukowaną przez Cu2+.70 Ponadto CP może sprzyjać tworzeniu się s- nitrozoglutation (GSO).

Dodany do hodowanych monocytów CP może sprzyjać ekspresji indukowalnej syntazy tlenku azotu (NO). Fizjologicznie NO może reagować z rodnikami hydroksylowymi (-OH), tworząc kwas azotawy (HONO) i zmniejszając uszkodzenie tkanki przez rodniki hydroksylowe.71 Paradis i wsp. 72 uważali, że ten pośredni efekt może zapewnić ochronę komórek poprzez ochronę merkaptanu przed nieodwracalnym utlenianiem.

Warianty genu CP

W kilku ostatnich badaniach odkryto i omówiono warianty genu CP. Mutacje genów w CP mogą zakłócać ekspresję CP.

Białko to powstające w wyniku ekspresji zmutowanego genu może ulec degradacji natychmiast po uwolnieniu z ER, a także może pozostać w ER z nieprawidłową strukturą, ale brakuje mu normalnych funkcji fizjologicznych, takich jak niezdolność do wiązania atomów miedzi, brak oksydazy itp.73–75 Do chwili obecnej Na całym świecie zgłoszono 172 przypadki wariantów genu CP, a 56 uznano za chorobotwórcze; większość przypadków miała miejsce w Japonii, bez typowych objawów klinicznych, takich jak zmiany neurologiczne i obciążenie żelazem wątroby.76

Jednocześnie u heterozygotycznych pacjentów z tą samą mutacją mogą występować objawy lub nie, co wskazuje na niepełną penetrację genu CP oraz że czynniki środowiskowe i inne czynniki genetyczne mogą wpływać na funkcje CP.

Corradini i wsp.77 odkryli, że warianty genu CP mogą być przyczyną methemoglobinemii i przeciążenia żelazem u pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby, natomiast Pelucchi i wsp.78 odkryli, że warianty mogą mieć odmienne skutki w innych stanach klinicznych.

CP w chorobach metabolicznych

Związek z cukrzycą typu 2

Cukrzyca jest częstą chorobą metaboliczną charakteryzującą się podwyższonym poziomem glukozy we krwi. U pacjentów często występują zaburzenia metabolizmu węglowodanów, tłuszczów i białek spowodowane niedoborem insuliny lub (i) insulinoopornością.79 Cukrzyca to także globalna pandemia. Zgodnie z 2017 chińskimi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania i leczenia cukrzycy typu 2 częstość występowania cukrzycy w Chinach wzrosła z 0,67 w 1980 r. do 10,4 w 2013 r.80

U pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) obserwuje się nieprawidłowe zmiany w PK, a wyniki są niespójne. Chacko i wsp.81 stwierdzili, że poziomy CP w surowicy są podwyższone u pacjentów z T2DM, a poziomy CP u pacjentów z powikłaniami są wyższe niż u pacjentów bez powikłań. Jednocześnie w podobnej populacji Sarkar i wsp.82 wykazali, że stężenie CP w osoczu i tioli białkowych jest znacznie obniżone, ale poziom Cu2+ jest nienormalnie podwyższony.

Wszystkie te badania wskazują na związek między CP a cukrzycą83,84: cukrzyca jest powiązana z nieprawidłowościami w zakresie stanu zapalnego, utleniania i pierwiastkami śladowymi, a CP jest związana z tymi nieprawidłowościami.

Już pod koniec XX wieku Pickup i Crook zaproponowali, że chociaż wrodzony układ odpornościowy szybko się regeneruje po ostrym bodźcu, aktywacja wrodzonego układu odpornościowego, stymulowana przez środowisko życia, w którym występuje długotrwała hiperglikemia, sprzyja insulinooporności, otyłości, zamiast tego cukrzyca i jej powikłania.85

Od tego czasu wiele badań klinicznych wykazało, że cukrzycy często towarzyszy podwyższone stężenie różnorodnych czynników zapalnych. Duża liczba klinicznych badań epidemiologicznych potwierdziła ponadto, że różne czynniki zapalne mogą przewidywać wystąpienie cukrzycy. Zapalenie wpływa głównie na strukturę i funkcję komórek śródbłonka i komórek B wysepek oraz na przekazywanie sygnału przez receptory insuliny, co wpływa na metabolizm glukozy i ostatecznie prowadzi do cukrzycy.86–88 Wykazano, że leczenie przeciwzapalne hamuje rozwój cukrzycy. 89–91

CP jest białkiem reaktywnym ostrej fazy; jego stężenie w osoczu wzrasta dwu- lub trzykrotnie podczas infekcji lub urazu. CP odgrywa decydującą rolę w regulacji wrodzonych i swoistych odpowiedzi immunologicznych, które są głównymi składnikami aktywnego układu odpornościowego i odzwierciedlają stan immunologiczno-zapalny organizmu ludzkiego.

Uważa się, że CP jest czynnikiem przeciwzapalnym, który hamuje wytwarzanie szkodliwych substancji podczas stanu zapalnego.92 Dlatego też, jako czynnik zapalny, CP może zapewnić nowe efekty diagnostyczne i terapeutyczne w leczeniu cukrzycy, ale potrzebne są dalsze badania. Stres oksydacyjny jest ważnym czynnikiem w występowaniu i rozwoju T2DM.93 W stanie fizjologicznym organizm ludzki posiada systemy obrony antyoksydacyjnej, które mogą usuwać produkty utleniania, takie jak ROS i reaktywne formy azotu (RNS).

W tych systemach produkcja utleniania zrównoważy produkcję i usuwanie. Stres oksydacyjny oznacza zaburzenie tej równowagi, które uszkadza tkanki i makrocząsteczki biologiczne, takie jak białka i kwasy nukleinowe.94 Stres oksydacyjny może prowadzić do uszkodzenia funkcji komórek wysp B i obwodowej insulinooporności, wywołać cukrzycę, a nawet prowadzić do poważnych powikłań, takich jak neuropatia cukrzycowa, 95 retinopatia cukrzycowa,96 i cukrzycowa choroba sercowo-naczyniowa.97 Doświadczenia in vitro wykazały, że nieenzymatyczna reakcja glikacji we fragmentach hiperglikemii dezaktywuje CP, a uwolnienie Cu2+ uczestniczy w reakcji Fentona, w wyniku której powstają ROS.

Jednocześnie ROS mogą ponownie dezaktywować CP, tworząc błędne koło.98 Shukla i wsp. 99 zasugerowali, że niezwiązany Cu indukuje nadmierną produkcję RFT poprzez reakcję Habera-Weissa i reakcję Fentona w tkankach aorty w modelach królików chorych na cukrzycę; zjawiska tego nie stwierdzono w modelach królików bez cukrzycy.

Sarkar i wsp.82 oraz Jeppuet wsp.100 odkryli, że poziom CP w surowicy jest odwrotnie proporcjonalny do poziomu glukozy we krwi na czczo u pacjentów z T2DM. Może to wskazywać, że w przypadku hiperglikemii zwiększony stres oksydacyjny prowadzi do zwiększonej dostępności metali przejściowych, takich jak Cu, uwalnianych z organizmu miejsca składowania, które z większym prawdopodobieństwem uczestniczą w reakcjach Fentona i Habera–Weissa prowadzących do wygenerowania ROS.82,100,101

W ostatnich latach odkryto, że pierwiastki śladowe (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) są powiązane z metabolizmem glukozy. Pierwiastki śladowe odgrywają ważną rolę w syntezie, wydalaniu, magazynowaniu, działaniu insuliny i metabolizmie energetycznym .102 CP bierze udział głównie w metabolizmie Cu i Fe. Wiele badań sugeruje, że osoby chore na T2DM mają podwyższony poziom Cu i Fe.82,101,103 Efekt redoks Cu i Fe bierze udział w wytwarzaniu RFT, co jest jedną z przyczyn cukrzycy.93

Oprócz efektu redoks Cu może również wpływać na działanie cynku (Zn). Ponieważ Zn i Cu to para antagonistycznych pierwiastków śladowych, podczas wchłaniania jelitowego konkurują o to samo białko nośnikowe, metalotioneinę. Gdy poziom Cu wzrośnie, będzie to miało wpływ na wchłanianie Zn, co doprowadzi do dużej utraty Zn w organizmie; redukcja Zn będzie sprzyjać występowaniu cukrzycy.46,104Ponadto Cu i niektóre enzymy Cu biorą udział w syntezie specyficznego białka na powierzchni komórek B trzustki, GIUT2, które promuje produkcję insuliny.

Kiedy w organizmie poważnie brakuje Cu, synteza białka GIUT2 jest niewystarczająca, co wpływa na produkcję insuliny. Wydzielanie insuliny jest również regulowane przez centralny układ nerwowy. Cu odgrywa ważną rolę w utrzymaniu stabilności funkcjonalnej układu ośrodkowego, a jej niedobór może wpływać na przekazywanie nerwów i zmniejszać wydzielanie insuliny, powodując lub zaostrzając cukrzycę.102

Lee i wsp. oraz inne badania również wykazały, że gdy Cu2+ łączy się z ludzką amyliną (HA), to połączenie może stabilizować nietoksyczną konformację HA oraz blokować polimeryzację i apoptozę komórek, co sugeruje, że kompleks Cu{{1 }} i HA mogą chronić komórki wysp trzustkowych.105 Coraz większa liczba badań wykazała, że ​​nadmiar Fe może zwiększać ryzyko cukrzycy.

Odkładanie Fe w wątrobie prowadzi do zaburzenia stresu oksydacyjnego, zwiększa apoptozę, zmniejsza ekspresję IRS2 i GIUT2 w wątrobie, powoduje insulinooporność i ostatecznie prowadzi do nieprawidłowego metabolizmu glukozy.106 Ponadto Fe bierze udział w syntezie hemoglobiny in vivo i Niedobór Fe może powodować niedotlenienie tkanki trzustki, co może wpływać na syntezę i uwalnianie insuliny.107

W transporcie Fe bierze udział wiele białek, nie tylko CP. Kiedy CP jest nieprawidłowa, organizm wywiera silny wpływ kompensacyjny na metabolizm Fe, ale CP bierze udział w głównym procesie wydalania Fe.63,108 Kiedy CP jest dysfunkcyjna, powoduje to gromadzenie się Fe w tkankach i prowadzi do cukrzycy. Aby zbadać wpływ herbapolifenoli na metabolizm glukozy u myszy z nokautem genu CP, odkryto, że myszy z nokautem genu CP łatwiej cierpią na insulinooporność i nieprawidłowy metabolizm glukozy z powodu przeciążenia Fe.106

PK odgrywa również ważną rolę w powikłaniach cukrzycy. Stwierdzono, że CP w surowicy może być stosowana jako niezależny czynnik predykcyjny nefropatii cukrzycowej typu 2.109 Może to wynikać z tego, że wzrost stresu oksydacyjnego i modyfikacja oksydacyjna lipoprotein o małej gęstości są powiązane z postępem cukrzycy,110 a CP może odzwierciedlać stopień utlenienia.98

Stwierdzono również, że selektywny środek chelatujący Cu2+-, trientyna, może znacząco zwiększać frakcję wyrzutową komór i zmniejszać wskaźnik masy lewej komory u pacjentów z T2DM powikłaną przerostem lewej komory. Pokazuje to, że CP może również poprawić T2DM w przypadku przerostu lewej komory, ale nadal potrzebne są badania kliniczne, aby zweryfikować tę hipotezę.111

Podsumowując artykuły na temat retinopatii cukrzycowej, stwierdziliśmy, że CP, jako enzym biologiczny, odgrywa kluczową rolę w patogenezie retinopatii cukrzycowej.112 Podsumowując, CP ma ścisły związek z powstawaniem i rozwojem cukrzycy i może odgrywać rolę ochronną nieprawidłowy metabolizm glukozy, wyznaczając nowy kierunek badań w diagnostyce i leczeniu cukrzycy.

Związek z hiperlipidemią

Hiperlipidemia jest stanem patologicznym, w którym dochodzi do zaburzeń metabolizmu lipidów. Objawy kliniczne to podwyższony poziom cholesterolu całkowitego (TC), triglicerydów (TG), lipoprotein o małej gęstości (LDL) w surowicy i obniżony poziom lipoprotein o dużej gęstości (HDL) w surowicy.

Według badania całkowita częstość występowania hiperlipidemii u pacjentów w wieku powyżej 18 lat w Chinach wynosi 40,40%; najwyższa była częstość występowania LDL-C (33,9%), a następnie wysokiego TG (13,1%).113 Badania wskazują, że w latach 2010–2030 liczba pacjentów z chorobami układu krążenia (CVD) w Chinach wzrośnie o 9,2 miliona.114 Hiperlipidemia dzieli się na kategorie pierwotne i wtórne.

Hiperlipidemia pierwotna ma tendencję rodzinną.115 Hiperlipidemia wtórna to dyslipidemia spowodowana innymi chorobami, takimi jak cukrzyca i nadciśnienie. Ponadto wiek, waga i czynniki związane ze stylem życia, takie jak dieta, ćwiczenia i stres psychiczny, mogą również wpływać na poziom lipidów we krwi.

Obecnie uważa się, że patologiczny mechanizm hiperlipidemii jest powiązany ze stresem retikulum endoplazmatycznego (ER), polimorfizmem genów, stanem zapalnym, stresem oksydacyjnym, florą jelitową i pierwiastkami śladowymi.116 Badania wykazały, że CP jest powiązana z dyslipidemią i może uczestniczyć w wielu stadiach choroby. hiperlipidemia. Stres ER odgrywa ważną rolę w metabolizmie lipidów i syntezie białek.117

Różne zaburzenia fizjologiczne i patologiczne mogą wpływać na proces fałdowania pierwotnych białek syntetycznych w jamie ER, powodując wzrost i akumulację niezłożonych i nieprawidłowo sfałdowanych białek, co stanowi stres ER.118 SR-BI jest głównym receptorem HDL, a stres ER indukuje regulację w dół SR Ekspresja genu -BI prowadząca do zaburzeń metabolizmu lipidów.119,120 GRP78 jest amolekularnym markerem stresu ER.

Zhou i wsp. 121 odkryli, że ekspresja mRNA i białka GRP78 u chorych z hiperlipidemikratami uległa znacznemu zmniejszeniu, a po leczeniu znacząco obniżyły się stężenia TC, TG i LDL-C w surowicy, a ekspresja genu GRP78 i zawartość białka znacznie wzrosły. Wszystkie te badania wykazały, że stres ER odgrywa ważną rolę w patogenezie hiperlipidemii.121

Badania hepatocytów obciążonych Cu hodowanych in vitro wykazały znaczny stres ER w hepatocytach, więc uszkodzenie hepatocytów obciążonych Cu jest ściśle związane z nadmiernym stresem ER.122Ponadto Kono i wsp.123 zaobserwowali, że u osób z aceruloplazminemią stres ER prowadzi do śmierci komórki.

Dlatego spekulowaliśmy, że CP może uniknąć stresu ER spowodowanego podwyższonym poziomem Cu poprzez regulację metabolizmu Cu, zmniejszając w ten sposób występowanie hiperlipidemii. Jednak zapobiegawczy wpływ CP na hiperlipidemię nadal wymaga potwierdzenia w odpowiednich badaniach.

Obecnie uważa się, że odpowiedzi zapalnej towarzyszy występowanie i rozwój hiperlipidemii, która może przyspieszać gromadzenie się tłuszczu w komórkach wątroby.

Nagromadzenie tłuszczu w dalszym ciągu nasila reakcję zapalną, tworząc błędne koło, powodując zaburzenia lipidowe. Badania wykazały, że poziom powiązanych czynników zapalnych, takich jak białko C-reaktywne, u pacjentów z hiperlipidemią jest znacznie podwyższony i jest dodatnio skorelowany z TC, TG i LDL-C.124 CP, jako białko o ostrej reaktywności, może odgrywać pewną rolę w przewidywanie wystąpienia i rokowanie hiperlipidemii. Dokładna rola CP w zapaleniu wymaga dalszych badań.

U pacjentów z hiperlipidemią in vivo wzrasta poziom stresu oksydacyjnego, podczas gdy ogólna zdolność antyoksydacyjna maleje. Jest zatem prawdopodobne, że w powstawaniu nieprawidłowego metabolizmu lipidów bierze udział mechanizm stresu oksydacyjnego. Rodniki hydroksylowe, produkty utleniania, mogą reagować bezpośrednio z lipidami, indukując peroksydację lipidów i powodując strukturalne i funkcjonalne uszkodzenia różnych błon biomolekularnych,125,126 ostatecznie przyspieszając proces miażdżycy i zwiększając ryzyko choroby niedokrwiennej serca.127

Jako ważny przeciwutleniacz, CP ma działanie terapeutyczne na stres oksydacyjny w organizmie. Badania wykazały, że CP może znacząco wyeliminować rodniki hydroksylowe i poprawić stan peroksydacji lipidów.128 Jednakże badania nadal pokazują, że stres oksydacyjny może zmienić CP z czynnika ochronnego w czynnik patologiczny naczyniowy.129

Dane te wykazały, że CP, w oparciu o swoją strukturę i integralność w połączeniu z Cu, może odgrywać skuteczną rolę utleniacza w LDL, a nie mieć działanie przeciwutleniające. Dowodzi to również, że zniszczenie tej kombinacji może zmienić funkcję przeciwutleniającą CP.130 Zatem CP może mieć działanie zapobiegawcze i prognostyczne w przypadku hiperlipidemii, ale nie badano odpowiadającego mu mechanizmu patofizjologicznego.

Związek z otyłością

Otyłość to przewlekła choroba metaboliczna, która jest zwykle spowodowana interakcją dziedziczności, środowiska i innych czynników, takich jak przyrost masy ciała spowodowany nieprawidłowym rozmieszczeniem tłuszczu lub nadmiernym gromadzeniem się tłuszczu w organizmie. Otyłość może powodować różnorodne powikłania i jest ściśle powiązana z występowaniem różnych ostrych i przewlekłych chorób oraz objawów, takich jak dyslipidemia, zespół metaboliczny, T2DM, miażdżyca i choroby układu krążenia.

Według badania przeprowadzonego w 2015 roku wskaźniki otyłości i nadwagi wśród dzieci w wieku od 6 do 17 lat w Chinach osiągnęły odpowiednio 6,4% i 9,6%, czyli o 5,1 i 4,3 punktu procentowego więcej niż w 2002 roku.131,132 Badanie wykazało, że MPD jest powiązane z otyłością oraz Tajik i wsp. zaobserwowali spadek poziomu CP w osoczu u otyłych kobiet po utracie wagi poprzez dietę.133

CP może brać udział w odpowiedzi zapalnej i stresie oksydacyjnym w występowaniu i rozwoju otyłości, a także może wpływać na otyłość poprzez regulację flory jelitowej i powikłań. Aktualne badania sugerują, że otyłość jest przewlekłym ogólnoustrojowym stanem zapalnym o niskim stopniu nasilenia, wynikającym z interakcji między adipocytami i makrofagami i inne komórki odpornościowe, które przenikają i rozszerzają tkankę tłuszczową.

Zapalny rozwój otyłości prowadzi do przerostu adipocytów, co jest najbardziej reprezentatywną cechą dysfunkcji tkanki tłuszczowej, a cecha ta zwiększa produkcję cytokin prozapalnych.134 CP, jako czynnik zapalny, może być stosowany do pomiaru stopnia stanu zapalnego i różnicowania chorób zapalnych . Kim i wsp.8, stosując technikę prezentacji różnicowej białek, odkryli, że wzrost CP jest istotnie powiązany z otyłością, co wskazuje, że CP może być stosowana jako biomarker otyłości.

Co więcej, w porównaniu z fibrynogenem, białkiem C-reaktywnym (CRP) i IL-6, CP jest lepszym prognostykiem długoterminowego rokowania w zapaleniu otyłości.135 Jednakże, czy CP odgrywa ważną rolę pośredniczącą lub indukującą w zapaleniu otyłości, należy czy jego wzrost może mieć wpływ na stan zapalny otyłości, czy też jest jedynie prostym markerem, wymaga jeszcze badań.

Wiele badań wykazało, że poziom stresu oksydacyjnego u pacjentów z otyłością jest podwyższony z wielu powodów, w których decydującą rolę odgrywają zmiany funkcji mitochondriów. Dysfunkcja mitochondrialna tkanki tłuszczowej u pacjentów z otyłością charakteryzuje się zmniejszoną biosyntezą i aktywnością mitochondriów, nadmierną produkcją ROS i zwiększoną autofagią.136–138

Wszystkie te czynniki mogą niekorzystnie wpływać na pracę tkanki tłuszczowej. CP może promować metabolizm poprzez regulację metabolizmu Cu i Fe, promowanie biosyntezy i aktywności mitochondriów, poprawę stresu oksydacyjnego w tkance tłuszczowej i hamowanie autofagii.139 Badania wykazały, że flora jelitowa bierze udział w procesie metabolicznym odżywiania i energii człowieka.

Flora jelitowa może pośredniczyć w występowaniu i rozwoju otyłości nie tylko poprzez wpływ na wchłanianie metabolizmu energetycznego i przepuszczalność ścian jelit, ale także poprzez uczestnictwo w procesie metabolicznym organizmu oraz interakcję z ludzkimi tkankami i narządami.140 Zaburzenie pierwiastków śladowych, takich jak Cu i Fe może również wpływać na skład i funkcję flory jelitowej, w tym na metabolizm lipidów.141,142 Jednakże rola flory jelitowej CP jest nadal nie do końca poznana.

W 2007 roku Światowy Fundusz Badań nad Rakiem stwierdził, że otyłość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka trzustki (po menopauzie), raka piersi, raka endometrium i nerek.143 Badanie wykazało, że CP jest nową adipokiną o zwiększonej ekspresji w tkance tłuszczowej otyłych osób i komórkach. nowotworów związanych z otyłością.144

Dalsze badania wymagają, czy istnieje związek przyczynowy między nadekspresją CP a rozwojem nowotworu u pacjentów z otyłością. Kiedy Safavi i wsp. 145 zaobserwowali związek między poziomem CP w surowicy a otyłością, odkryli, że istnieje nokorelacja, ale poziom CP w surowicy był dodatnio skorelowany z poziomem trójglicerydów w surowicy. Związek między CP a otyłością nadal wymaga wielu badań.

Związek z innymi chorobami metabolicznymi

Oprócz cukrzycy i otyłości, CP wiąże się także z innymi chorobami metabolicznymi, takimi jak choroba niedokrwienna serca (CHD). Göçmen i wsp.146 odkryli, że u pacjentów z CHD wzrasta poziom CP. W swoim badaniu odkryli, że poziom CP jest niezależnym czynnikiem ryzyka CVD.146 Mori i wsp.147 oddzielili ryzyko powodowane przez CP od ryzyka zapalenia (1-antytrypsyna, 1-kwaśna glikoproteina, {{5} }makroglobulina, haptoglobina, fibrynogen, białko wiążące C4b, lipoproteina i CRP) i zasugerowali, że CP może służyć jako niezależny czynnik ryzyka miażdżycy naczyń wieńcowych i marker ciężkości choroby.147

Wiele badań wykazało związek między CP i CHD, ale nie doprowadziło do jednoznacznego wniosku na temat mechanizmów roli CP w CHD. Niektóre badania sugerują, że utlenianie LDL prowadzi do inicjacji lub przyspieszenia procesu miażdżycy, a CP jest skutecznym katalizatorem utleniania LDL. CP, wpływając na poziom NO, może zmniejszać biodostępność NO w osoczu, hamując jego ochronne działanie na niedokrwienie i niewydolność serca.

Istnieją jednak również badania sugerujące, że CP jest przeciwutleniaczem odgrywającym rolę ochronną w rozwoju choroby wieńcowej. Aby lepiej obserwować osiągnięcia dotyczące roli CP w CVD, zebrane w badaniach klinicznych, przedstawiamy w skrócie główne punkty odpowiednich badań przeprowadzonych w ostatnich latach, jak pokazano w Tabeli 1. Aby poznać najnowsze trendy badawcze, wykorzystano Web of Science do pobrania Badania CP opublikowane w latach 2016–2020. Wyszukiwanie dostarczyło 2098 oryginalnych badań i recenzji, które wyeksportowano do CiteSpace w celu analizy rozrywającej, jak pokazano na rysunku 5. Jak pokazano, badania nad CP w ciągu ostatnich pięciu lat skupiały się na eksperymentach in vitro, przeciwutlenianiu odpowiedzi immunologicznej i chorób metabolicznych. Co więcej, od 2018 roku badania nad odpornością i cukrzycą stały się gorącym tematem i trendem dla CP.

Obecnie odkryto związek między CP a chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca, i uważa się, że CP odgrywa rolę w chorobach głównie poprzez regulację metabolizmu miedzi i żelaza, stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Chociaż mechanizm CP w metabolizmie miedź i żelazo zostały dokładnie zbadane, pozostają pytania. Czy CP działa głównie jako przeciwutleniacz, czy jako utleniacz w stresie oksydacyjnym? Czy odgrywa rolę przeciwzapalną w reakcji zapalnej?

Dlaczego badania CP, wykorzystujące różne metody badawcze na podobnych populacjach, dają różne lub wręcz przeciwne wyniki badań? Co więcej, nie określono stabilności funkcji fizjologicznych CP. Dlatego przyszłe badania mogłyby zbadać mechanizm CP w chorobach metabolicznych, zwłaszcza jego udział w stresie oksydacyjnym i odpowiedzi immunologicznej, aby odkryć specyficzny związek między CP a chorobą metaboliczną i znaleźć dokładny cel dla swojej funkcji.

Wniosek

Coraz większa liczba badań wykazała korelacje między MPD a chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca i hiperlipidemia, oraz zaobserwowała, że ​​MPD może brać udział w procesach fizjologicznych i patologicznych tych chorób.

Duża liczba badań wykazała, że ​​CP odgrywa ważną rolę w równowadze Cu i Fe poprzez swoją aktywność oksydazową. CP wykazuje działanie przeciwutleniające i może chronić tkankę przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Badanie wykazało, że poziom CP wzrósł w stanie zapalnym i osłabił aktywację neutrofili, co wskazuje, że CP można wykorzystać jako czynnik prognostyczny i antagonistę stanu zapalnego.66

Obecnie uważa się, że CP pełni rolę ochronną w chorobach metabolicznych, głównie poprzez udział w stresie oksydacyjnym oraz metabolizmie Cu i Fe, a także działa jako czynnik zapalny, przewidujący te choroby. Jednak niektóre badania wykazały również, że CP odgrywa rolę przeciwutleniacza. Związek przyczynowy pomiędzy MPD a chorobami metabolicznymi organizmu człowieka nie jest jasny. Chociaż wiele badań wykazało korelację między porażeniem mózgowym a chorobami metabolicznymi, przyszłe badania powinny skupiać się na rozwiązaniu molekularnego mechanizmu porażenia mózgowego w chorobach metabolicznych i badaniu jego innych ról.

Oświadczenie o etyce

Artykuł nie zawiera żadnych badań na ludziach i zwierzętach przeprowadzonych przez któregokolwiek z autorów.

Podziękowanie

Chcielibyśmy podziękować badaczom za ich wkład. Artykuł ten powstał w ramach Planu badań klinicznych SHDC (nr SHDC2020CR3028A i nr SHDC12019X16).

Wkład autora

Wszyscy autorzy wnieśli znaczący wkład w opisaną pracę, niezależnie od tego, czy chodziło o koncepcję, projekt badania, wykonanie, gromadzenie danych, analizę i interpretację, czy we wszystkich tych obszarach; brał udział w redagowaniu, poprawianiu lub krytycznej recenzji artykułu; wydał ostateczną zgodę na publikację wersji; uzgodnili czasopismo, do którego artykuł został przesłany; i wyrażam zgodę na ponoszenie odpowiedzialności za wszystkie aspekty pracy.

Ujawnienie

Autorzy nie zgłaszają żadnych konfliktów interesów w związku z tą pracą.

Referencje

1. Brown MA, Stenberg LM, Mauk AG. Identyfikacja katalitycznie ważnych aminokwasów w ludzkiej ceruloplazminie metodą mutagenezy ukierunkowanej.FEBS Lett. 2002;520(1–3):8–12. doi:10.1016/S0014-5793(02)02652-2

2. Linder MC. Ceruloplazmina i inne składniki wiążące miedź w osoczu krwi i ich funkcje: aktualizacja. Metalomika. 2016;8(9):887–905.doi:10.1039/C6MT00103C

3. Rouault TA, Cooperman S. Metabolizm żelaza w mózgu. Semin Pediatr Neurol. 2006;13(3):142–148. doi:10.1016/j.spen.2006.08.002

4. Hellman NE, Gitlin JD. Metabolizm i funkcja ceruloplazminy. Annu Rev Nutr. 2002;22:439–458. doi:10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457

5. Kirsipuu T, Zadorožnaja A, Smirnova J i in. Równowaga wiązania miedzi (II) w ludzkiej krwi. Republika Nauki 2020;10(1):5686. doi:10,1038/s41598-020-62560-4

6. Chapman AL, Mocatta TJ, Shiva S i in. Ceruloplazmina jest endogennym inhibitorem mieloperoksydazy. J Biol Chem. 2013;288(9):6465–6477.doi:10.1074/jbc.M112.418970

7. Golizeh M, Lee K, Ilchenko S i in. Zwiększony obrót serotransferyny i ceruloplazminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 kontrolowanych dietą. FreeRadic Biol Med. 2017;113:461–469. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2017.10.373

8. Kim OY, Shin MJ, Moon J, Chung JH. Ceruloplazmina osocza jako biomarker otyłości: podejście proteomiczne. Clin Biochem. 2011;44(5–6):351–356. doi:10.1016/j.clinbiochem.2011.01.014

9. Daimon M, Yamatani K, Igarashi M i in. Drobna struktura ludzkiego genu ceruloplazminy. Biochem Biophys Res Commun. 1995;208(3):1028–1035. doi:10.1006/bbrc.1995.1437

10. Yang F, Naylor SL, Lum JB i in. Charakterystyka, mapowanie i ekspresja ludzkiego genu ceruloplazminy. Proc Natl Acad Sci USA A.1986;83(10):3257–3261. doi:10.1073/pnas.83.10.3257

For more information:1950477648nn@gamil.com