Mechanizmy molekularne astaksantyny jako potencjalnego czynnika neuroterapeutycznego Część 2

2. Choroba Parkinsona

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 lat) do 3 proc. [78,79]. ChP występuje głównie z powodu motorycznych i niemotorycznych zaburzeń dysfunkcyjnych, które można przypisać utracie neuronów dopaminergicznych, dewastacji neuronów niedopaminergicznych oraz nagromadzeniu alfa-synukleiny, która jest głównym składnikiem ciałek Lewy'ego i odgrywa znaczącą rolę w rozwoju i progresji PD [80,81]. Istnieją mocne dowody na to, że najpierw wpływa na jądro motoryczne nerwu błędnego, opuszki węchowe, jądro, następnie miejsce sinawe, aw końcu na istotę czarną. Obszary korowe mózgu w późniejszym okresie są upośledzone. Uszkodzenia tych konkretnych struktur nerwowych są wynikiem licznych zmian patofizjologicznych, które wpływają nie tylko na układ silnika, ale także na układ neurologiczny i neuropsychologiczny [82]. Chociaż wiele metod leczenia jest obecnie zatwierdzonych do leczenia PD, wiąże się z nimi wiele zdarzeń niepożądanych, dlatego też podjęto wiele podejść w celu odkrycia nowych, ukierunkowanych na wiele celów sposobów prawidłowego leczenia PD. W ostatniej dekadzie rozpoznano i zasugerowano liczne miRNA jako kluczowe regulatory ekspresji genów w komórkach ludzkich [83].

Zaobserwowano, że prawie wszystkie geny związane z PD są mediowane przez miRNA, w tym alfa-synukleinę (SNCA), LRRK2 oraz kilka czynników transkrypcyjnych i wzrostowych [84]. Stwierdzono, że MiR{3}} wpływa na akumulację SNCA i wiąże się z etiologią PD [85]. Zmniejszenie miR-7 obszaru SN było znane jako wskaźnik terapeutyczny PD, obejmujący nie tylko akumulację SNCA, ale także utratę neuronów dopaminergicznych i terapię zastępczą miR-7 [86]. Wskazali na to Shen i in. [87], którzy donieśli, że ASX może zmniejszać wcześniej wywołany stres w retikulum endoplazmatycznym, działając na oś miR-7/SNCA w celu zmniejszenia potencjalnego uszkodzenia nerwów, które może być spowodowane przez PD. SNCA jest głównym genem odpowiedzialnym zwykle za rozwój i wczesne rozpoczęcie choroby Parkinsona. Podczas inicjacji i rozwoju wielu zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak PD, miRNA są prezentowane przestrzennie i czasowo, co sugeruje, że miRNA odgrywają kluczową rolę w patogenezie PD. In vivo odkryli również, że ASX ma potencjalne działanie ochronne przed uszkodzeniem neuronów wywołanym przez 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (MPTP) przez oś miR-7/SNCA. Z drugiej strony, korzystne zdarzenia związane z ASX nie zostały zgłoszone w badaniu na zwierzętach przeprowadzonym przez Grimmig i in. [88], którzy stwierdzili, że skuteczność związku była ograniczona u starszych zwierząt z PD, ponieważ nie był on w stanie przeciwdziałać toksyczności MPTP. Odkryli jednak, że zarówno u młodych, jak i starszych myszy ASX zapobiegał uszkodzeniu neuronów w istocie czarnej. Dlatego zasugerowali, że wszelkie zalecenia kliniczne dotyczące PD powinny uwzględniać starzenie się jako ważny czynnik. Wcześniejsze badania dotyczyły potencjalnego wpływu zmodyfikowanych związków ASX na PD. Związki te obejmują acylowany ester ASX i ASX kwasu dokozaheksaenowego (DHA) w połączeniu z niezestryfikowanymi ASX i DHA.

Kliknij tutaj, aby kupićSuplementy Cistanche

Dowody wskazują, że skuteczność pierwszego związku była znacznie lepsza niż drugiego w ograniczaniu rozwoju PD indukowanej przez MPTP u myszy [89]. Wang i in. [89] udowodnili również, że DHA-ASX może znacznie zmniejszyć postęp PD poprzez zmniejszenie zjawiska apoptozy neuronów dopaminowych, działając poprzez szlaki P38 MAPK i JNK (ryc. 2). Chociaż trzy związki pochodzące z ASX wykazywały korzystne zdarzenia w zmniejszaniu stresu oksydacyjnego, DHA-ASX był jedynym znaczącym związkiem, który może ograniczać postęp PD poprzez zmniejszanie apoptozy komórek. Poprzednie badanie wykazało również zdolność ASX do hamowania aktywności kinazy białkowej aktywowanej mitogenem i P13K/AKT, co może sprzyjać jego działaniu na wiele chorób neurologicznych, takich jak PD [90]. Ponadto wykazano, że ASX ma również stres antyoksydacyjny, który można przypisać mechanizmom MPP w komórkach PC12, działając poprzez szlaki NOX2/HO-1 i NR1/SP1 [91,92]. Wcześniejsze badania wskazywały na korzystne zdarzenia ASX, które wykazały, że podawanie ASX jest związane ze zmniejszoną syntezą reaktywnych form tlenu, zmniejszoną dysfunkcją mitochondriów i zmniejszoną apoptozą komórkową [93,94].

3. Ból neuropatyczny i urazy ośrodkowego układu nerwowego

Ból neuropatyczny rozwija się, gdy dochodzi do zaburzenia lub urazu w obrębie szlaku somatosensorycznego, stymulującego dotknięte neurony [95]. Rozwój bólu neuropatycznego był wcześniej wyjaśniany wieloma mechanizmami i szlakami, głównie zależnymi od mediatora efektorowego. W takich bolesnych wydarzeniach często obserwowano wiele mediatorów stanu zapalnego, takich jak prostaglandyny, cytokiny i reaktywne formy tlenu, oprócz neuromodulatorów, do których należy głównie glutaminian [96–99]. Czynniki te mogą powodować ból poprzez apoptozę, odpalanie neuronów i wpływ na wiele struktur i procesów, takich jak mikroglej, astrocyty i prądy jonowe [100]. Chociaż wiele metod leczenia może być stosowanych w leczeniu bólu neuropatycznego, podejście do uzyskania korzystnych metod, które mogą mieć więcej zalet, jest niezbędne do poprawy jakości opieki. Jedną z metod leczenia, która w ostatnim czasie przyniosła pozytywne rezultaty, jest przeciwdziałanie procesowi neurozapalnemu. Gugliandolo i in. [101] stwierdzili, że odwrócenie stanu zapalnego nerwów chroniło przed uszkodzeniem nerwów obwodowych i bólem neuropatycznym w badaniu eksperymentalnym. Jeśli chodzi o badania eksperymentalne nad ASX, Keudo i in. [51] stwierdzili, że korzystne efekty zmniejszania bólu w bólu i obrzęku wywołanym przez karageninę u myszy były istotnie związane z ASX, który również uzyskano z Litopenaeus vannamei i był skuteczny w zmniejszaniu bolesnych odczuć i stanu zapalnego. Sharma i in. [102] potwierdzili to, stwierdzając, że ASX zmniejsza stres oksydacyjny, który powodował zmiany behawioralne i chemiczne w doświadczeniach in vivo i in vitro, w których obiekty cierpiały z powodu indukowanego bólu neuropatycznego.

Co więcej, skuteczne działanie przeciwzapalne ASX zostało dodatkowo udowodnione przez jego zdolność do zmniejszania przewlekłego bólu poprzez zmniejszanie potencjalnej hiperalgezji termicznej i możliwej obecności objawów depresyjnych u dotkniętych myszy [103]. Kolejny raport Fakhri i in. [104] wykazali, że ASX może znacząco hamować ERK1/2 i aktywować kinazę białkową B (AKT), które z kolei są odpowiedzialne za inicjowanie chemicznych i termicznych doznań bólowych. Innym potencjalnym mechanizmem działania ASX jest blokowanie sygnalizacji stanu zapalnego i redukcja powiązanych mediatorów, takich jak kinaza białkowa aktywowana mitogenem glutaminergicznym foto-p{7}} (p-p38MAPK) i NR2B [105]. Długotrwała ekspozycja neuronów na glutaminian przyczynia się do śmierci komórki [106]. Istnieje wiele działań niepożądanych przypisywanych ekspozycji neuronów na glutaminian, w tym uszkodzenie neuronów wywołane przez L-glutaminian, śmierć komórek zwojowych siatkówki z powodu stresu glutaminianu oraz cytotoksyczność komórek HT22, w której pośredniczy dysfunkcja mitochondriów, inaktywacja kaspazy i rozregulowanie szlak sygnałowy AKT/GSK{17}}b [107–110]. Na szczęście ASX zapewnia działanie neuroprotekcyjne przeciwko wszystkim tym niepożądanym skutkom. W przypadkach urazu rdzenia kręgowego (SCI) wiadomo, że podjednostki NMDAR, takie jak NMDAR 2B (NR2B) i glutaminian, uczestniczą w szlaku bólu neuropatycznego [99, 111]. NR2B jest kanałem kationowym, który jest niezbędny dla wielu form plastyczności synaptycznej i pośredniczy w neuroprzekaźnictwie glutaminianu i wielu innych aspektach rozwoju i przekaźnictwa synaptycznego w bólu neuropatycznym [112].

Cistanche tubulosaISuchy Cistanche

Jednak aktywacja NR2B może być toksyczna dla rdzenia kręgowego. Zaproponowano, że ASX uczestniczy w zmniejszaniu bólu neuropatycznego poprzez hamowanie szlaku sygnałowego inicjowanego glutaminianem przez zmniejszanie ekspresji NR2B i p-p38MAPK [2,105,113]. Ponadto ASX hamuje szlaki MIF, p-p38MAPK, p-ERK i AKT oraz stymuluje szlaki p-AKT i ERK [114]. MIF reguluje w górę NR2B; dlatego można go uznać za głównego mediatora bólu neuropatycznego i wykazano go w kilku liniach komórkowych w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym, zwłaszcza w komórkach zlokalizowanych w obszarach transmisji czuciowej [115]. Ponadto, w odpowiedzi na uszkodzenie tkanek i stres, jest dramatycznie podwyższone, często osiągając stężenia około 1000 razy wyższe niż inne cytokiny powodujące ból [116]. Ogólnie rzecz biorąc, biorąc pod uwagę jego mechanizmy przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne, ASX można uznać za nową perspektywę obniżenia bólu neuropatycznego w modelach zwierzęcych. Zmniejszenie NR2B i MIF, które są bardzo istotne w występowaniu bólu neuropatycznego po SCI, może być częściowo zaangażowane (ryc. 3).

4. Autyzm

Częstość występowania autyzmu ostatnio wzrosła, z wieloma społecznymi, behawioralnymi i komunikacyjnymi obciążeniami dla dotkniętych chorobą pacjentów i otaczających je osób [117-119]. Oprócz wielu zdarzeń neurodegeneracyjnych zaangażowanych w jego mechanizm [120-122], autyzm jest również związany ze zwiększonymi poziomami i częstotliwościami syntezy i uwalniania różnych mediatorów prozapalnych [123]. Objawy żołądkowo-jelitowe (GI) są powszechne wśród pacjentów z autyzmem. Mikrobiom jelitowy reguluje funkcje neuropsychologiczne, homeostazę jelit i zaburzenia funkcjonalne przewodu pokarmowego poprzez oś mikrobiota-jelito-mózg [124]. Co więcej, wcześniejsze badania sugerowały, że u pacjentów z autyzmem może występować poziom stresu oksydacyjnego [125-128]. W konsekwencji wcześniejsze badania wykazały, że ASX może odgrywać potencjalną rolę w zmniejszaniu stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, które mogą występować u pacjentów autystycznych [129,130]. Ponadto uważano, że ASX może znacznie zmniejszyć obciążenie bakteryjne i złagodzić zapalenie żołądka u myszy zakażonych H. pylori oraz zwiększyć produkcję komórek wydzielających przeciwciała IgA w jelicie cienkim myszy. Dlatego ASX może mieć potencjał w zapobieganiu lub leczeniu dysbiozy i związanych z nią chorób, takich jak autyzm, AD i PD [131].

Fernández i in. [132] sugerowali wcześniej podawanie karotenoidów jako rutynowego pożywienia u pacjentów z autyzmem w celu zmniejszenia potencjalnego stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego. Al-Amin i in. [133] donieśli również, że ASX zmniejszył działanie katalazy, ograniczył peroksydację lipidów i obniżył poziomy tlenku azotu, które są zaangażowane w rozwój stresu oksydacyjnego. Doprowadziło to do znacznej poprawy ocenianych parametrów behawioralnych i znacznego wzrostu ocenianego opóźnienia cofnięcia łapy u badanych myszy cierpiących na autyzm, wtórny do indukcji kwasu walproinowego [133].

5. Niedokrwienie mózgu

Przedłużające się niedokrwienie mózgu może prowadzić do rozwoju nieodwracalnych zdarzeń niepożądanych. Poprzednie badania wykazały potencjalny wpływ karotenoidu ASX na zmniejszenie nasilenia niedokrwienia mózgu i zwiększenie szans na regenerację tkanki mózgowej. Xue i in. [134] donieśli, że ASX był w stanie znacznie zmniejszyć niedokrwienie i poprawić zdolności poznawcze i uczenia się w swoim modelu myszy, które zostały poddane powtarzającemu się niedokrwieniu mózgu poprzez zmniejszenie apoptozy i uszkodzenia hipokampa. Niektóre mechanizmy mogą wyjaśniać zapobieganie zaburzeniom mózgu przez ASX poprzez zwiększanie wskaźników reperfuzji po niedokrwieniu. Obejmują one aktywację szlaku Nrf2-ARE, zmniejszenie poziomu reaktywnych form tlenu, zmniejszenie apoptozy i poprawę regeneracji nerwów [135].

Ponadto dowody wskazują, że ASX odgrywa zasadniczą rolę w zapewnianiu niezbędnego natlenienia apoptotycznej tkanki mózgowej poprzez szlaki GSK3/PI3K/Nrf2/Akt [136]. Wang i in. [135] potwierdzili to, wskazując, że ASX był w stanie poprawić rokowanie i funkcje motoryczne poprzez cAMP/kinazę białkową A (PKA)/białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB). Wcześniejsze badania wykazały również, że ASX odgrywa rolę ochronną w ostrych zawałach mózgu i urazach mózgu [137,138].

pigułki Cistanche

Potencjał astaksantyny w przeciwdziałaniu stanom zapalnym układu nerwowego

Ogromna literatura potwierdza rolę ASX w zapobieganiu zapaleniu nerwów, co czyni go potencjalnym kandydatem do dalszych badań w różnych zaburzeniach neurologicznych, w których zapalenie nerwów odgrywa kluczową rolę w patologii i progresji choroby, w tym AD, PD, uszkodzenia nerwów, niedokrwienia mózgu i autyzmem.

Na przykład Che i in. [55] donieśli o poprawionych zdolnościach poznawczych u myszy transgenicznych z AD poprzez zmniejszenie zapalenia nerwów i związanego z tym stresu oksydacyjnego [56,57], a Kidd i in. [9] donieśli o podobnych korzystnych wynikach dotyczących mitochondriów i mikrokrążenia [69]. Gugliandolo i in. [101] donieśli również, że odwrócenie stanu zapalnego nerwów było skuteczne w ochronie przed uszkodzeniem nerwów obwodowych i bólem neuropatycznym. Podobnie, ostatnio wykazano, że przeciwdziałanie zapaleniu nerwów poprawia powrót do zdrowia w eksperymentalnych modelach choroby Parkinsona [139]. Impellizzeri i in. poinformowali również, że odwrócenie stanu zapalnego układu nerwowego było alternatywną strategią leczenia niedokrwienia mózgu, a zwłaszcza otępienia naczyniowego.

Opierając się na wspomnianych mechanizmach działania ASX, obiecujących wynikach badań eksperymentalnych oraz fakcie, że zapalenie nerwów odgrywa kluczową rolę w AD, PD, uszkodzeniu nerwów, niedokrwieniu mózgu i autyzmie, wspieramy rozwój tego neuroterapeutycznego kandydata do dalszych badań w badaniach klinicznych.

Bezpieczeństwo astaksantyny

Wiele badań wykazało, że ASX jest bezpieczny i nie ma skutków ubocznych ani toksycznych, gdy gromadzi się w tkankach zwierzęcych lub ludzkich [26]. Jednak nadmierne spożycie ASX może prowadzić do zmiany pigmentacji skóry zwierząt [24]. Nagromadzenie ASX obserwowano również w oczach szczurów [140]. Podawanie ASX wiązało się ze zwiększeniem aktywności enzymów antyoksydacyjnych i obniżonym ciśnieniem krwi u szczurów z nadciśnieniem tętniczym [141]. Jako dodatek do pasz, Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła ASX w ilości do 80 mg/kg, podczas gdy Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) zatwierdził do 100 mg/kg [142].

Jeśli chodzi o dzienne spożycie, stwierdzono, że 0,034 mg/kg/dzień naturalnego ASX jest dopuszczalnym dziennym spożyciem u ludzi [143]. Jednak ostatnie badania kliniczne wykazały korzystne wyniki przy wyższych dawkach do 8 mg na dobę lub nawet wyższych [144,145]. W raporcie dotyczącym bezpieczeństwa badacze ocenili ponad 80 badań klinicznych w celu wykrycia skutków ubocznych i obaw związanych z bezpieczeństwem ASX [146]. Ich odkrycia podkreśliły, że w żadnym z ocenianych badań nie odnotowano poważnych działań niepożądanych, nawet w badaniach, w których podawano wysokie dawki ASX (do 45 mg) [147]. Zgłoszono pewne łagodne zdarzenia niepożądane, takie jak zwiększona częstość wypróżnień [148]. Ponadto nie stwierdzono wykrywalnych zmian w parametrach wątroby [149].

Ekstrakt Cistanche

Wnioski

ASX, ketokarotenoid ekstrahowany z karotenoidów morskich, zapewnia różne korzyści zdrowotne w przypadku wielu różnych chorób. Jako wielokierunkowy środek neuroprotekcyjny, ASX zajmuje się patofizjologią chorób neurodegeneracyjnych poprzez mechanizmy przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwapoptotyczne. Co więcej, dzięki swoim właściwościom rozpuszczania w tłuszczach, ASX byłby w stanie skutecznie przechodzić przez barierę krew-mózg. Dlatego ASX wydaje się być doskonałym kandydatem do dalszej oceny właściwości neuroprotekcyjnych, co ostatecznie doprowadzi do tego, że ASX stanie się nowym środkiem neuroterapeutycznym. Chociaż obecne dowody potwierdzają neuroprotekcyjne działanie farmakologiczne ASX, w poprzednich badaniach brakuje skutecznego systemu dostarczania leku. Dlatego w przyszłości należy przeprowadzić badania kliniczne w celu zbadania możliwych metod podawania. Ponadto istnieje potrzeba dalszego zbadania dokładnych szlaków patofizjologicznych zaangażowanych w neurodegenerację i możliwych mechanizmów neuroprotekcyjnych ASX u ludzi.

Bibliografia

76. Shalash, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EI; Mansur, AH; Mohamed, H.; Elbalkimy, M. Objawy niemotoryczne w drżeniu samoistnym, podtypach akinetycznych sztywnych i dominujących w drżeniu choroby Parkinsona. PLoS ONE 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EI; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Wpływ obturacyjnego bezdechu sennego na funkcje poznawcze i motoryczne w chorobie Parkinsona. pon. nieporządek. 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Częstość występowania choroby Parkinsona oszacowana przez rejestr stanowy. pon. nieporządek. Wyłączony. Ruch J. nieporządek. soc. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Epidemiologia choroby Parkinsona. J. Transmisja neuronowa. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Neurorehabilitacja w chorobie Parkinsona. Handb. Clin. Neurol. 2013, 110, 435–442.

81. Sztilbans, A.; Henchcliffe, C. Biomarkery w chorobie Parkinsona: aktualizacja. bież. Opinia. Neurol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Postrzeganie mowy przez osoby z chorobą Parkinsona: przegląd. Choroba Parkinsona 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR{1}} wywiera działanie neuroprotekcyjne w komórkowym modelu choroby Parkinsona indukowanej przez 6-hydroksydopaminę poprzez hamowanie szlaku sygnałowego PTEN/AKT/mTOR. Do potęgi. Mol. Patol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, N. mikroRNA w chorobie Parkinsona: od patogenezy do nowych metod diagnostycznych i terapeutycznych. Int. J. Mol. nauka 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Uney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; i in. Utrata regulacji mikroRNA{4}} prowadzi do akumulacji -synukleiny i utraty neuronów dopaminergicznych in vivo. Mol. Ter. J. Am. soc. Gen Ter. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, SS miR-7 Terapia zastępcza w chorobie Parkinsona. bież. Gen Ter. 2018, 18, 143–153.

87. Shen, DF; Qi, HP; Mam, C .; Chang, Meksyk; Zhang, WN; Song, RR Astaksantyna hamuje stres retikulum endoplazmatycznego i chroni przed uszkodzeniem neuronów w chorobie Parkinsona poprzez regulację osi miR-7/SNCA. Neuronauka. Rez. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C.; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaksantyna jest neuroprotekcyjna w starym mysim modelu choroby Parkinsona. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Zhang, TT; Wang, YM Ester astaksantyny acylowany kwasem dokozaheksaenowym wykazuje lepszą wydajność niż niezestryfikowana astaksantyna w zapobieganiu deficytom behawioralnym połączonym z apoptozą u myszy z chorobą Parkinsona wywołanych MPTP. Funkcja żywności. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; mama, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Wentylator, CD Odwrócenie neurotoksyczności indukowanej homocysteiną w szczurzych neuronach hipokampa przez astaksantynę: dowody na dysfunkcję mitochondriów i przesłuch sygnalizacyjny. Odkrycie śmierci komórki 2018, 4, 50.

91. Tak, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantyna hamuje uszkodzenia oksydacyjne wywołane przez MPP(plus) w komórkach PC12 poprzez szlak sygnałowy Sp1/NR1. Marzec Narkotyki 2013, 11, 1019–1034.

92. Tak, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantyna chroni przed stresem oksydacyjnym wywołanym przez MPP(plus) w komórkach PC12 poprzez oś HO-1/NOX2. BMC Neurosci. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaksantyna hamuje toksyczność komórkową, w której pośredniczą reaktywne formy tlenu, w komórkach dopaminergicznych SH-SY5Y poprzez mechanizm ochronny ukierunkowany na mitochondria. Mózg Res. 2009, 1254, 18–27.

94. Ikeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; Ishikura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. Ochronne działanie astaksantyny na apoptozę indukowaną 6-hydroksydopaminą w ludzkich komórkach nerwiaka niedojrzałego SH-SY5Y. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Haroutounian, S.; Kamerman, P.; Baron R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Cruccu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; i in. Ból neuropatyczny: Zaktualizowany system klasyfikacji dla badań i praktyki klinicznej. Ból 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, El; Liu, LJ; Ramer, MS Ból neuropatyczny po urazowym uszkodzeniu rdzenia kręgowego: modele, pomiary i mechanizmy. J. Neurosci. Rez. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, pne; Waxman, SG Regulacja w górę trwałego i rampowego prądu sodowego w neuronach rogów grzbietowych po urazie rdzenia kręgowego. Do potęgi. Mózg Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszadeh, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Rola mikrogleju i astrocytów w zespole bólu ośrodkowego po uszkodzeniu elektrolitycznym w przewodzie rdzeniowo-wzgórzowym u szczurów. J. Mol. Neuronauka. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Ból neuropatyczny po urazie rdzenia kręgowego: co wiemy o mechanizmach, ocenie i leczeniu. Eur. ks. Med. Farmakol. nauka 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, SH Algorytm leczenia bólu neuropatycznego: propozycja oparta na dowodach. Ból 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Syrakuzy, R.; Crupi, R.; Impellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Wpływ PEA-OXA na ból neuropatyczny i powrót do funkcji po zmiażdżeniu nerwu kulszowego. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Sharma, D.; Sharma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaksantyna łagodzi zmiany behawioralne i biochemiczne w modelu bólu neuropatycznego in vitro i in vivo. Neuronauka. Łotysz. 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, Q.; Liu, F.; Jing, C.; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Przewlekłe leczenie trans-astaksantyną wywiera działanie przeciwhiperalgetyczne i koryguje współistniejące zachowania podobne do depresji u myszy z przewlekłym bólem. Neuronauka. Łotysz. 2018, 662, 36–43.

104. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Wpływ astaksantyny na funkcje czuciowo-motoryczne w modelu kompresji uszkodzenia rdzenia kręgowego: Zaangażowanie szlaku sygnałowego ERK i AKT. Eur. J. Ból 2019, 23, 750–764.

105. Fakhri, S.; Dargahi, L.; Abbaszadeh, F.; Jorjani, M. Astaksantyna łagodzi zapalenie nerwów, które przyczyniło się do bólu neuropatycznego i dysfunkcji motorycznych po urazie rdzenia kręgowego. Mózg Res. Byk. 2018, 143, 217–224. [Odnośnik]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, HS; Pieśń, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Dwa receptory N-metylo-dasparaginianu w zwojach rdzenia grzbietowego szczura o różnym składzie i lokalizacji podjednostek. J. Komp. Neurol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Warunki wpływające na początek, nasilenie i progresję spontanicznego zachowania podobnego do bólu po ekscytotoksycznym uszkodzeniu rdzenia kręgowego. J. Ból 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, Kalifornia; Wilcox, GL; Yezierski, RP Wpływ agmatyny, interleukiny -10 i cyklosporyny na spontaniczne zachowanie bólowe po ekscytotoksycznym uszkodzeniu rdzenia kręgowego u szczurów. J. Ból 2003, 4, 129–140.

109. Hains, pne; Waxman, SG Ekspresja kanału sodowego i molekularna patofizjologia bólu po SCI. Wałówka. Mózg Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Plastyczność neuronów i transdukcja sygnału w neuronach nocyceptywnych: implikacje dla inicjacji i utrzymania patologicznego bólu. neurobiol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortykoidy i czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) są neuroendokrynnymi modulatorami zapalenia i bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego. Semin. immunol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Farmakologiczne leczenie bólu neuropatycznego po urazie rdzenia kręgowego. Leki CNS 2008, 22, 455–475.

113. Fakhri, S.; Aneva, IY; Farzaei, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Neuroprotekcyjne działanie astaksantyny: cele terapeutyczne i perspektywa kliniczna. Cząsteczki 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Neuroprotekcyjny wpływ astaksantyny na śmierć komórek zwojowych siatkówki szczura pod różnymi stresami, które indukują apoptozę i martwicę. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranian, K.; Tenkova, Ti; Stefovska, V.; Turski L.; Olney, JW Blokada receptorów NMDA i apoptotyczna neurodegeneracja w rozwijającym się mózgu. Nauka 1999, 283, 70–74.

116. Aleksander, JK; Cox, GM; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Reddy, MK; Dagia, Nowy Meksyk; Sielecki T.; Zhu, MX; i in. Czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF) jest niezbędny w przypadku bólu zapalnego i neuropatycznego oraz nasila ból w odpowiedzi na stres. Do potęgi. Neurol. 2012, 236, 351–362.

117. Islam, MS; Kanak, F.; Iqbal, MA; Islam, KF; Al-Mamun, A.; Uddin, MS Analiza stanu zaburzeń ze spektrum autyzmu wśród dzieci z niepełnosprawnością intelektualną w Bangladeszu. Biomed. Farmakol. J. 2018, 11, 689–701.

118. Boyle, Kalifornia; Boulet S.; Schieve, Luizjana; Cohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD Trendy w rozpowszechnieniu zaburzeń rozwojowych u dzieci w USA, 1997-2008. Pediatria 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, Ł.K.; Geier, MR Dowody neurodegeneracji w zaburzeniach ze spektrum autyzmu. Tłumacz. neurodegener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. Neuropatologia autyzmu dziecięcego. J. Neuropatol. Do potęgi. Neurol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Sąd, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Zaburzenia receptora nikotynowego w korze móżdżku w autyzmie. Mózg A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Mapowanie wczesnego rozwoju mózgu w autyzmie. Neuron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Szejk AM; Patil S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Brązowy, T.; Malik, M. Podwyższona odpowiedź immunologiczna w mózgu pacjentów autystycznych. J. Neuroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloglu, H.; Rehman, S.; Almandil, NB; Cevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasiyanik, MF; Yee Waye, MM Metabolity mikroflory jelitowej u dzieci autystycznych: perspektywa epigenetyczna. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Stres oksydacyjny w dzieciństwie – w stanach zdrowia i choroby. Clin. Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Fenotyp autystyczny wykazuje wybitnie zlokalizowaną modyfikację białek mózgowych, produktów ubocznych utleniania lipidów indukowanego przez wolne rodniki. Jestem. J. Biochem. Biotechnologia. 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipiński, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Stres oksydacyjny w autyzmie: Podwyższony poziom 3-nitrotyrozyny w móżdżku. Jestem. J. Biochem. Biotechnologia. 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Specyficzne dla regionu mózgu zmiany w stresie oksydacyjnym i poziomach neurotrofin w zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD). Móżdżek 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Misłanowa, C.; Hudecova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Stężenia wybranych przeciwutleniaczy w osoczu u dzieci i młodzieży z autyzmem. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Zapobieganie lub łagodzenie objawów podobnych do autyzmu w modelach zwierzęcych: czy przybliży nas to do leczenia ASD u ludzi? Int. J. Mol. nauka 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Shen, X.; Lin, D. Suplementacja karotenoidów i kwas retinowy w immunoglobulinach Regulacja dysbiozy mikroflory jelitowej. Do potęgi. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Składniki żywności z potencjałem do wykorzystania w terapeutycznym podejściu do chorób psychicznych. bież. Farmacja. Biotechnologia. 2019, 20, 100–113.

133. Al-Amin, MM; Rahman, MM; Chan, Francja; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaksantyna poprawia zaburzenia zachowania i stres oksydacyjny w prenatalnym mysim modelu autyzmu wywołanym kwasem walproinowym. Zachowanie Mózg Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Ochronny wpływ astaksantyny na deficyty uczenia się i pamięci oraz stres oksydacyjny w mysim modelu powtarzającego się niedokrwienia/reperfuzji mózgu. Mózg Res. Byk. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Zhu, XL; Słońce, MH; Dang, YK Wpływ astaksantyny na regenerację aksonów poprzez szlak sygnałowy cAMP/PKA u myszy z ogniskowym zawałem mózgu. Eur. ks. Med. Farmakol. nauka 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Neuroprotekcyjne działanie astaksantyny przeciwko uszkodzeniom związanym z niedoborem tlenu i glukozy poprzez szlak sygnalizacyjny PI3K/Akt/GSK3/Nrf2 in vitro. J. Komórka. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Ochronny wpływ astaksantyny na ostry zawał mózgu u szczurów. Szum. Do potęgi. Toksykol. 2018, 37, 929–936.

138. Cakir, E.; Cakir, U.; Tayman, C.; Turkmenoglu, TT; Gonel, A.; Turan, IO Korzystny wpływ astaksantyny na uszkodzenie mózgu spowodowane urazem niedokrwienno-reperfuzyjnym. Grzebień. chemia Ekran o dużej przepustowości. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombałowa, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Przeciwdziałanie stanom zapalnym układu nerwowego w eksperymentalnej chorobie Parkinsona sprzyja przywróceniu funkcji: skutki podawania Er-NPC. J. Neuroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfing, E.; Soni, MG Ocena bezpieczeństwa biomasy mikroalg bogatej w astaksantynę: Badania toksyczności ostrej i podprzewlekłej na szczurach. Chemia spożywcza. Toksykol. Int. J. Publ. br. Ind. Biol. Rez. doc. 2008, 46, 3030–3036.

141. Husajn, G.; Nakamura, M.; Zhao, Q.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Przeciwnadciśnieniowe i neuroprotekcyjne działanie astaksantyny na zwierzętach doświadczalnych. Biol. Farmacja. Byk. 2005, 28, 47–52.

142. Panel EFSA ds. produktów dietetycznych, N. Alergie. Opinia naukowa dotycząca bezpieczeństwa składników bogatych w astaksantynę (AstaREAL A1010 i AstaREAL L10) jako nowych składników żywności. EFSA J. 2014, 12, 3757.

143. Dodatki, EPO; Pasza, Opinia naukowa POSUIA dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności syntetycznej astaksantyny jako dodatku paszowego dla łososi i pstrągów, innych ryb, ryb ozdobnych, skorupiaków i ptaków ozdobnych. EFSA J. 2014, 12, 3724.

144. Imai, A.; Oda, Y.; To na.; Seki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Wpływ suplementacji astaksantyny i sezaminy na codzienne zmęczenie: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, dwukierunkowe badanie krzyżowe. Składniki odżywcze 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarei, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaksantyna poprawia metabolizm glukozy i obniża ciśnienie krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2. Azja Pac. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaksantyna: Ile to za dużo? Przegląd bezpieczeństwa. Fitoteria. Rez. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Badanie dotyczące bezpieczeństwa podawania dużych dawek astaksantyny. Folia Jpn. Oftalmol. Clin. 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Skuteczność naturalnego przeciwutleniacza astaksantyny w leczeniu dyspepsji czynnościowej u pacjentów z zakażeniem Helicobacter pylori lub bez: prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe i kontrolowane placebo badanie. Fitomedycyna Int. J. Fitother. Fitopharm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Ocena toksyczności podprzewlekłej naturalnego ekstraktu karotenoidowego bogatego w astaksantynę z Paracoccus carotinifaciens u szczurów. Toksykol. Rep. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 i Jesus Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Wydział Lekarski, Uniwersytet Zagazig, Zagazig 44519, Egipt; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Wydział Farmacji, BGC Trust University Bangladesz, Chittagong 4381, Bangladesz; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, Riyadh 11474, Arabia Saudyjska; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Katedra Farmakologii, Wydział Medycyny Weterynaryjnej, Uniwersytet Kanału Sueskiego, Ismailia 41522, Egipt; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Wydział Farmacji, Southeast University, Dhaka 1213, Bangladesz

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, Bangladesz

11 Grupa Żywienia i Bromatologii, Katedra Chemii Analitycznej i Spożywczej, Wydział Nauk o Żywności i Technologii, Uniwersytet w Vigo — kampus Ourense, E32004 Ourense, Hiszpania