Część Ⅲ Mechanizmy molekularne i potencjał terapeutyczny - i -azaronu w leczeniu zaburzeń neurologicznych

4. Wpływ - i -azaronu na zapalenie nerwów

Mikroglej znajduje się w OUN i odgrywa ważną rolę w usuwaniu uszkodzonych neuronów, zapobieganiu infekcjom, obronie przed organizmami obcymi i naprawie tkanek [140]. Aktywacja mikrogleju jest głównym inicjatorem odpowiedzi neurozapalnych, a mikroglej może być aktywowany przez obecność patogenów, uszkodzenie tkanki, infekcję, uraz lub neurotoksyny. Aktywacja mikrogleju prowadzi do uwolnienia różnych utleniaczy, w tym ROS i RNS, oprócz indukcji czynników zapalnych, takich jak cytokiny prozapalne, chemokiny i cząsteczki neurotoksyczne, wyzwalając odpowiedzi neurozapalne, które przyczyniają się do śmierci komórek neuronalnych i sprzyjają postępowi neurodegeneracji [141,142]. W konsekwencji hamowanie uwalniania cytokin prozapalnych przez aktywację mikrogleju zostało zbadane jako skuteczna interwencja terapeutyczna w celu złagodzenia zaburzeń neurologicznych [143-145].

Wtórne metabolity pochodzenia roślinnego o silnych właściwościach przeciwutleniających mogą zmniejszać częstość występowania związanych z wiekiem zaburzeń neurologicznych związanych ze zwiększonym stanem zapalnym [146,147]. Doświadczenia in vitro i in vivo wykazały, że poprzez osłabienie ekspresji cytokin prozapalnych i mediatorów stanu zapalnego, w tym czynnika martwicy nowotworów (TNF)-, interleukiny (IL)-6 i IL-1, zapobieganie powstawaniu inflamasomu lub indukowanie ekspresji neuroprotekcyjnych cząsteczek przeciwzapalnych i przeciwutleniających, - i -azaron mogą wywierać działanie neuroprotekcyjne w różnych zaburzeniach neurologicznych [78,82] (ryc. 2). Na przykład w szczurzym modelu padaczki indukowanej pilokarpiną leczenie -azaronem łagodziło deficyty poznawcze i zmniejszało zapalenie nerwów oraz aktywację mikrogleju poprzez redukcję aktywacji NF-κB [148]. Leczenie -azaronem również hamowało wytwarzanie cytokin prozapalnych i osłabiało stymulowaną przez LPS odpowiedź neurozapalną w pierwotnie hodowanych komórkach mikrogleju. Leczenie -azaronem dalej hamowało aktywację odpowiedzi zapalnej, znacznie zmniejszając degradację inhibitorów NF-κB IκB- i IκB- oraz regulując transkrypcję NF-κB zarówno w komórkach mikrogleju hodowanych pierwotnie in vitro, jak i in vivo wywołanej pilokarpiną padaczki model szczura [148] (ryc. 2). W mysim modelu PD wywołanym przez MPTP leczenie -azaronem znacznie zmniejszyło aktywację mikrogleju i stan zapalny nerwów w mózgu [25]. Badania in vitro wykazały, że leczenie -azaronem znacząco osłabia stymulowaną przez LPS regulację w górę odpowiedzi neurozapalnych, zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych i hamuje aktywację NF-κB poprzez blokowanie degradacji inhibitora NF-κB IκB- w BV{38} } komórki mikrogleju [25] (ryc. 2). W transgenicznym mysim modelu AD APP/PS1 indukowanym przez A {41}} doustne podawanie -azaronu znacznie obniżyło poziom cytokin prozapalnych i zmniejszyło ekspresję białka markera mikrogleju, kwaśnego białka włóknistego gleju, łagodząc zapalenie nerwów [28] . Podobnie, w szczurzym modelu urazu rdzenia kręgowego, doustne podanie azaronu znacznie obniżyło poziomy IL-1, IL{48}}, TNF-, indukowalnej syntazy tlenku azotu, białka chemotaktycznego monocytów 1 ( MCP{51}}) i makrofagowego białka zapalnego 2, podczas gdy poziomy mediatorów przeciwzapalnych IL-4, IL{55}} i arginazy 1 wzrosły 24 godziny po urazie rdzenia kręgowego [149] . Ponadto analiza immunohistochemiczna wykazała, że ​​leczenie β-azaronem skutecznie zmniejszało zapalenie nerwów i reaktywną glejozę oraz zwiększało ekspresję markerów makrofagów M2 i angiogenezę [149].

W modelu komórek BV{1}} stymulowanych LPS leczenie -azaronem zmniejszyło poziomy mRNA i białek MCP{3}}, modulowało dynamikę morfologiczną mikrogleju i zmniejszyło liczbę aktywowanych mikrogleju i końcówek procesów mikrogleju, jednocześnie promując neurogeneza [150]. W mysim modelu przewlekłej schizofrenii wywołanej przez MK{5}} leczenie -azaronem poprawiło funkcje poznawcze i plastyczność synaptyczną, częściowo poprzez zahamowanie aktywacji mikrogleju i zmniejszenie odpowiedzi zapalnej, w której pośredniczy mikroglej [86]. Podobnie, w badaniu in vitro, leczenie -azaronem w komórkach PC12 indukowanych przez A 1–42- zmniejszało poziomy IL-1 i TNF-, hamowało aktywność NF-κB i zmniejszało fosforylację pozakomórkowego sygnału regulowanego kinaza (ERK), p38 i kinaza N-końcowa c-Jun (JNK) [100].

Podsumowując, znaczna ilość danych in vitro i in vivo podkreśla potencjał - i -azaronu jako obiecujących środków terapeutycznych przeciwko zaburzeniom neurologicznym ze względu na ich właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne oraz ich zdolność do obniżania poziomu szlaku NF-κB.

Kliknij tutaj, aby uzyskaćzalety Cistanche

5. Wpływ - i -azaronu na neurogenezę, metabolizm neuroprzekaźników i śmierć komórek nerwowych

Czynniki neurotroficzne (NTF), takie jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) i czynnik neurotroficzny pochodzenia glejowego (GDNF), odgrywają główną rolę w przeżyciu, wzroście, rozwoju funkcjonalnym i plastyczności kwasu glutaminergicznego i -aminomasłowego synapsy (GABA)ergiczne. NTF modulują różnicowanie neuronów, wpływając na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne i dopaminergiczne [151-153]. W związku z tym BDNF i GDNF zostały zidentyfikowane jako potencjalne cele terapeutyczne w chorobach neurodegeneracyjnych, a badania przedkliniczne wykazały korzystne efekty podawania BDNF i GDNF w modelach PD [154-158]. Jednak te niezbędne NTF nie mogą przejść przez BBB, uniemożliwiając NTF podawanym bezpośrednio pacjentom dotarcie do uszkodzonych neuronów w mózgu. Wtórne metabolity pochodzenia roślinnego, które mogą przekraczać BBB, mogą bezpośrednio celować w te same receptory neurotroficzne, potencjalnie aktywując neuronalną biogenezę BDNF i GDNF [98, 159].

Doniesiono, że azaron zwiększa poziomy kinazy B (TrkB) związanej z tropomiozyną, podobnej do receptora skierowanego na BDNF i aktywuje szlak ERK, wywołując efekty podobne do leków przeciwdepresyjnych, zwiększając wskaźnik przeżycia hodowanych neuronów ruchowych i znacznie zmniejszając apoptozę wskaźnik neuronów hipokampa [160]. Co ciekawe, w hodowanych szczurzych astrocytach i komórkach PC12 leczenie - i -azaronem znacząco promowało ekspresję i wydzielanie NTF, takich jak czynnik wzrostu nerwów (NGF), BDNF i GDNF, w sposób zależny od dawki [43,74]. Ponadto zastosowanie inhibitora kinazy białkowej A (PKA) H89 do hodowanych astrocytów częściowo zablokowało ekspresję NTF indukowaną przez azaron, co sugeruje udział sygnalizacji PKA w tym efekcie [43] (ryc. 2). Ponadto leczenie -azaronem indukowało ekspresję BDNF i GDNF i wywierało działanie neuroprotekcyjne poprzez szlaki sygnałowe ERK/cAMP zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo [100,161]. Oksydaza monoaminowa (MAO), enzym znajdujący się w zewnętrznej błonie mitochondrialnej, jest głównie odpowiedzialna za homeostazę neuroprzekaźników monoaminowych (epinefryny, noradrenaliny, serotoniny i DA) w mózgu oraz reguluje szlaki sygnałowe zaangażowane w przeżycie i śmierć neuronów [162]. MAO istnieje w dwóch formach, określanych jako MAO-A i MAO-B. Inhibitory MAO-A mają działanie przeciwlękowe i przeciwdepresyjne, natomiast inhibitory MAO-B, takie jak rasagilina i selegilina, aktywują szlaki neuroprotekcyjne [163]. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie azaronu i lewodopy zmniejsza aktywność MAO-B, zwiększając poziomy neuroprzekaźników monoaminergicznych [164].

Korzystny wpływ - i -azaronu na utratę neuronów dopaminergicznych był związany ze zwiększonymi poziomami DA, zarówno in vitro, jak i in vivo. Oprócz różnych potencjalnych mechanizmów, które przyczyniają się do zapobiegania śmierci komórek dopaminergicznych, jak opisano powyżej, wykazano, że jednoczesne podawanie -azaronu i lewodopy (L-DOPA) zwiększa poziomy DA i metabolitów DA w prążkowiu i osoczu , w tym kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy (DOPAC), kwas homowanilowy (HVA) i 5-hydroksytryptamina (5-HT). Podwyższone metabolity DA obserwowano również w obszarach korowych i hipokampa [164–166]. Podwyższone poziomy DA były związane z poprawą zachowania behawioralnego modeli szczurzych PD wywołanych przez 6-OHDA [164]. Podobnie wykazano, że leczenie -azaronem zwiększa poziomy metabolitu DA DOPAC w prążkowiu mysiego modelu PD indukowanego przez MPTP [25]. Leczenie -azaronem u szczurów indukowanych 6-OHDA skutkowało znaczącym wzrostem poziomów DOPAC, HVA i metabolitu serotoniny 5-kwasu hydroksyindolooctowego w prążkowiu, czemu towarzyszyła poprawa sprawności motorycznej [89].

Stwierdzono również, że leczenie -azaronem osłabia upośledzenie uczenia się i pamięci zarówno u młodych szczurów, jak i dorosłych szczurów w modelu opóźnienia rozwojowego wywołanego przewlekłym ołowiem (Pb), częściowo ratując zdolności uczenia się i pamięci [167]. Co ciekawe, poprzednie badanie sugerowało, że zmiany poziomów aminokwasów w AD, zwłaszcza brak równowagi między poziomami glutaminianu i GABA, są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się do uszkodzenia neuronów i upośledzenia pamięci [168, 169]. Co więcej, w mysim modelu demencji wywołanej etanolem podawanie -azaronu było w stanie utrzymać równowagę między glutaminianem i GABA w hipokampie, poprawiając zdolności uczenia się i zapamiętywania [79]. W rezultacie, oprócz potencjalnych właściwości modyfikujących przebieg choroby, - i -azaron mogą również okazać się przydatne w łagodzeniu objawów w zaburzeniach neurologicznych.

Śmierć komórek na drodze apoptozy jest ważnym mechanizmem utraty komórek w chorobach neurodegeneracyjnych. Apoptoza zachodzi w odpowiedzi na różne zmiany biochemiczne i morfologiczne, w tym kurczenie się komórek, degradację nukleosomów i kondensację chromatyny. Sygnalizacja apoptozy przez mitochondria jest uważana za obiecujący cel terapeutyczny w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych [170,171]. Pierwsze dowody na ochronę przed śmiercią komórek nerwowych za pośrednictwem - i -asaronu wywnioskowano z badań in vitro z wykorzystaniem komórek korowych szczura poddanych działaniu NMDA i komórek PC-12 poddanych działaniu A jako modeli neurodegeneracji [172, 173]. Doustne podawanie -azaronu indukowanemu przez MCAO mysim modelom udaru niedokrwiennego znacząco zwiększyło liczbę komórek immunoreaktywnych jąder neuronalnych (NeuN) i zmniejszyło liczbę komórek immunoreaktywnych z białkiem wiążącym wapń S100 (S100 ), powodując większą niż addytywny wpływ na funkcje sensomotoryczne i równowagę motoryczną, na podstawie analiz testów behawioralnych narożnych i obrotowych [26]. W podobnym badaniu wykazano, że leczenie -azaronem w dawce 10 i 20 mg/kg mc. może zmniejszać objętość zawału mózgu, poprawiać funkcje neurologiczne i zmniejszać częstość występowania padaczki poudarowej [84]. Te efekty neuroprotekcyjne przypisywano ulepszonej aktywacji gleju i autofagii, co wskazuje, że -azaron jest bardzo obiecującym kandydatem na lek w przypadku udaru niedokrwiennego mózgu [84]. W mysim modelu PD, któremu wstrzyknięto MPTP, leczenie -azaronem hamowało aktywację gleju, chroniło dopaminergiczne neurony TH-dodatnie w istocie czarnej i włókna TH-dodatnie w prążkowiu oraz osłabiało zaburzenia behawioralne podobne do PD, jak oceniono na podstawie Y- testy labiryntu i słupa [25]. W innym eksperymencie wykazano, że -azaron znacznie poprawił wydajność behawioralną, uczenie się i pamięć u myszy C57BL/6J leczonych etanolem w celu wywołania upośledzenia funkcji poznawczych [79]. Co więcej, leczenie -azaronem częściowo odwróciło zachowania podobne do depresji wywołane przewlekłym nieprzewidywalnym łagodnym stresem (CUMS), co oceniono zarówno na podstawie preferencji sacharozy, jak i testów wymuszonego pływania, co było związane ze zwiększoną neurogenezą hipokampa, na co wskazuje immunoreaktywność bromodeoksyurydyny (BrdU) [87]. Leczenie -azaronem znacznie osłabiło czas bezruchu myszy poddanych odstawieniu nikotyny, jak oceniono w teście wymuszonego pływania, co wskazuje na przeciwdepresyjne działanie -azaronu, bez widocznego wpływu na aktywność lokomotoryczną [77]. W immunobarwieniu i analizach mikroskopowych po przewlekłym leczeniu azaronem zarówno wielkość, jak i morfologia neuronów hipokampu powróciły do ​​względnie normalnego stanu [80]. U starszych szczurów leczenie -azaronem poprawiało również funkcje poznawcze, co było skorelowane ze zmniejszeniem utraty neuronów i zmniejszoną produkcją toksycznego A [80].

Cistanche tubulosaIefekty Cistanche'a

Coraz więcej dowodów wskazuje, że Bcl-2, wraz z białkami Bax i kaspazą, odgrywa główną rolę w szlakach apoptozy związanych z patogenezą chorób neurodegeneracyjnych [174-176]. Zmniejszenie regulacji regulatorów antyapoptotycznych Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w powoduje zahamowanie fosforylacji JNK, uwolnienie cytochromu c z mitochondriów i aktywację kaspazy -3, ostatecznie prowadząc do apoptozy. leczenie -azaronem zapobiegało regulacji w dół tych antyapoptotycznych białek, zmniejszając apoptozę w neuronalnych komórkach PC{10}} i łagodząc wywołane przez A upośledzenie funkcji poznawczych w hipokampie szczurzego modelu AD [88, 177]. Niedawne badanie wykazało, że leczenie azaronem chroniło przed neurodegeneracją dopaminergiczną wywołaną przez 6-OHDA w szczurzym modelu choroby Parkinsona poprzez obniżenie ekspresji JNK i p-JNK, co skutkowało pośrednim wzrostem Bcl-2, wraz z poprawą wyników behawioralnych w testach otwartego pola i rotarod, a także poprawą inicjacji ruchu i czasu stawiania kroków [89]. Niedawne badania in vitro i in vivo wykazały również, że leczenie -azaronem może chronić komórki PC12 i neurony korowe poprzez hamowanie apoptozy neuronów poprzez aktywację zależnej od wapnia/kalmoduliny kinazy białkowej II (CaMKII-)/CREB/Bcl{26} } ścieżka [90]. Badanie in vivo wykazało również, że leczenie -azaronem poprawia funkcje poznawcze, zmniejsza apoptozę neuronów i znacząco zwiększa ekspresję CaMKII/CREB/Bcl-2 w korze myszy APP/PS1 [90].

Czynnik wzmacniający miocyt 2D (MEF2D) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który odgrywa ważną rolę w plastyczności synaptycznej, rozwoju neuronów i przeżywalności neuronów, a rozregulowanie MEF2D jest zaangażowane w patogenezę PD [178]. Zwiększona aktywność MEF2D chroniła neurony dopaminergiczne przed sygnałami stresu w modelach gryzoni z chorobą Parkinsona [179,180]. Testy immunoenzymatyczne i analizy immunohistochemiczne ujawniły, że aktywacja MEF2D za pośrednictwem -asaronu zmniejszyła utratę neuronów TH-dodatnich w śródmózgowiu, przywracając morfologię neuronów nigrostriatalnych w 6-mysich modelach PD wywołanych przez OHDA [29], wskazując że -azaron może stymulować aktywność MEF2D poprzez autofagię za pośrednictwem opiekuna.

Rosnąca liczba dowodów z badań in vitro i in vivo wskazuje, że - i -azaron wywierają działanie neuroprotekcyjne poprzez indukowanie ekspresji NTF i/lub wzmacnianie funkcji NTF, oprócz działania przeciwapoptotycznego i przeciwzapalnego, a zatem mogą mieć potencjalny w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak AD i PD. Jednak aby lepiej zrozumieć te skutki, wymagane są dodatkowe badania przedkliniczne i kliniczne. Nadal brakuje dokładnych badań in vivo oceniających potencjał terapeutyczny - i -asaronu w innych zwierzęcych modelach chorób neuronalnych, takich jak choroba Huntingtona, niedokrwienie mózgu, schizofrenia i inne zaburzenia neurologiczne.

Neuroprotekcyjne działanie - i -asaronu na inne zaburzenia neurologiczne

Według WHO około 10 procent światowej populacji cierpi na depresję i zaburzenia lękowe [181]. Kinazy białkowe aktywowane mitogenami (MAPK) są zaangażowane w patofizjologię depresji i uzależnień. Poprzednie badanie wykazało, że fosfataza MAPK-1 (MKP{4}}) jest regulowana w górę u myszy wywołanych CUMS [182]. MKP{7}} nie tylko ulega ekspresji w odpowiedzi na stres, ale jest również kluczowym negatywnym regulatorem szlaku sygnałowego ERK [183], przyczyniając się do zachowań depresyjnych [184]. W modelu szczura z przewlekłym indukowaniem CUMS leczenie -azaronem powodowało znaczące efekty przeciwdepresyjne [183]. Szczury, którym podawano -azaron, wykazywały znacząco podwyższone wyniki aktywności poziomej i pionowej w teście otwartego pola i znacząco zwiększone całkowite spożycie roztworu sacharozy w teście preferencji sacharozy, prawdopodobnie za pośrednictwem hamowania wywołanej stresem śmierci komórek hipokampa. Co więcej, analizy immunohistochemiczne i mRNA wykazały, że leczenie -azaronem chroniło neurony hipokampa przed śmiercią komórkową wywołaną przez CUMS poprzez obniżenie poziomu MKP{18}} [185].

W badaniu mającym na celu zbadanie właściwości przeciwdepresyjnych olejku eterycznego i azaronów z kłączy A. tatarinowii, leczenie - i -azaronem powodowało działanie podobne do antydepresyjnego, mierzone testem wymuszonego pływania i testem zawieszenia ogona [30]. Co ciekawe, leczenie azaronem wiązało się z efektem dwufazowym w teście zawieszenia ogona u myszy, indukując efekt przeciwdepresyjny przy niższych dawkach (15 i 20 mg/kg, dootrzewnowo) i efekt podobny do depresji przy wyższych dawkach (większe lub równe do 50 mg/kg, ip) [186]. Działanie przeciwdepresyjne azaronu było związane z jego interakcją z układami noradrenergicznymi (receptory 1 i 2 adrenergiczne) i serotonergicznym (receptory 5-}HT1A), podczas gdy objawy przypominające depresję obserwowane po podaniu dużych stężeń -azaronu mogą pośredniczą interakcje z układem GABAergicznym [186]. W innym badaniu, -azaron wykazał działanie anksjolityczne w zwierzęcych modelach lęku, co oceniono za pomocą podwyższonego labiryntu plus, testu przejścia od światła do ciemności, testu spożycia nowej żywności i testu zakopania marmuru [187]. Leczenie -azaronem osłabiło niepokój wywołany egzogennym kortykosteronem u szczurów, co oceniono za pomocą testów podwyższonego labiryntu plus, tablicy otworowej i otwartego pola, poprzez modulację szlaków sygnałowych czynnika uwalniającego kortykotropinę i neuroprotekcyjnych komórek [188].

Przeciwdrgawkowe działanie -aerozolu ((E)-3'-hydroksyazaronu), aktywnego składnika pochodzącego z -azaronu, oceniano w przeciwdrgawkowym teście przesiewowym in vivo z wykorzystaniem trzech najczęściej stosowanych mysich modeli napadów, w tym { {4}}napady wywołane kwasem merkaptopropionowym (3-MP), napady wywołane maksymalnym wstrząsem elektrycznym (MES) oraz napady wywołane podskórnym wstrzyknięciem pentylenotetrazolu (PTZ) [189]. Doustne podawanie -aerozolu powodowało szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego i wykazywało lepsze wskaźniki ochronne (PI=11, 0,11 u myszy MES i PI=8, 68 u myszy PTZ) oraz niższą ostrą toksyczność (LD 50=2940 mg/kg) niż jego metaboliczny związek macierzysty (-azaron). Dodatkowo aerozol β wykazywał wyraźny profil przeciwdrgawkowy, z 50-procentową dawką skuteczną (ED50) wynoszącą 62,02 mg/kg w modelu MES i ED50 79,45 mg/kg w modelu PTZ, podczas gdy substancja kontrolna stiripentol wykazywała wartości ED50 wynoszące odpowiednio 240 mg/kg i 115 mg/kg [189].

pigułki CistancheIsuchy Cistanche

Wyzwania związane z tłumaczeniem efektów neuroprotekcyjnych - i -Asarone z ławki na łóżko

Potencjał farmakologiczny - i -azaronu był w większości oceniany przedklinicznie. Nie przeprowadzono jeszcze żadnego badania klinicznego w celu zbadania potencjalnych korzyści terapeutycznych azaronu w leczeniu zaburzeń neurologicznych.

Jednym z głównych problemów ograniczających kliniczne zastosowanie - i -azaronu jest ich słaba biodostępność. Biodostępność - i -azaronu po podaniu doustnym jest szczególnie niska ze względu na ich wysoce lipofilowy charakter, a zatem słabą rozpuszczalność w wodzie. Preparaty farmaceutyczne roztworów do wstrzykiwań - i -azaronu typowo wymagają zastosowania promotorów rozpuszczalności, takich jak Tween -80 lub glikol propylenowy. Jednak czynniki te mogą powodować reakcje alergiczne [190,191]. Aby rozwiązać ten problem, opracowano alternatywne systemy dostarczania. Systemy dostarczania leków wykorzystujące liposomy i nanocząsteczki jako nośniki były z powodzeniem stosowane do kapsułkowania - i -azaronu oraz zwiększania ich biodostępności [54, 192]. Co ciekawe, niedawny rozwój nowej nanopreparatu lipidowego z osadzonym azaronem doprowadził do zwiększonej transmigracji BBB i znacznie zwiększył poziomy azaronu w mysim osoczu i wewnątrz mózgu [54]. Dostarczanie z nosa do mózgu drogą węchową to kolejna niekonwencjonalna metoda, dzięki której fitochemikalia i inne czynniki mogą dostać się do mózgu z pominięciem BBB [193]. W tym kontekście donosowe dostarczanie -azaronu do mózgu przy użyciu nanocząstek mPEG-PLA i PLA jest lepszą strategią ukierunkowaną na mózg w porównaniu z podawaniem dożylnym. Ponadto dostarczanie do mózgu za pośrednictwem nosa zmniejszało gromadzenie się w wątrobie i zmniejszało hepatotoksyczność wywołaną lekami u szczurów [55,56]. Dlatego nowe farmaceutyczne strategie dostarczania mogą przezwyciężyć problemy z biodostępnością -azaronu, zwiększając jego potencjalną skuteczność u ludzi. W przypadku -azaronu należy przeprowadzić dalsze badania nad najskuteczniejszymi systemami dostarczania, nie tylko w celu potwierdzenia ich skuteczności, ale także w celu rozwiązania potencjalnych problemów związanych z bezpieczeństwem.

Innym ważnym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, jest zależność efektów farmakologicznych - i -azaronu od dawki. Podczas gdy - i -azaron w mniejszych dawkach (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Co ważne, badania toksykologiczne wykazały, że zarówno - jak i -azaron może powodować wątrobiaki i może mieć działanie mutagenne, genotoksyczne, rakotwórcze i teratogenne [27,64]. Według Komisji Europejskiej [62] oraz Wspólnego Komitetu Ekspertów FAO/WHO ds. Dodatków do Żywności (JECFA) [194], -azaron nie jest zalecany do użytku klinicznego ze względu na toksyczność zależną od dawki, a tym samym niemożność ustalenia bezpiecznego granica ekspozycji. Opracowanie wydajniejszych systemów dostarczania - i -azaronu do biologicznych celów, zwłaszcza do mózgu, może pozwolić na skuteczne miejscowe działanie biologiczne przy jednoczesnej minimalizacji toksyczności. Zdecydowanie zalecamy, aby biodostępność, biodystrybucja, tolerancje, bezpieczeństwo i skuteczność - i -azaronu oraz ich nośników były starannie badane i brane pod uwagę podczas projektowania badań klinicznych, ponieważ są to częste przyczyny niepowodzeń badań.

Najważniejszą kwestią przy celowaniu w choroby neurodegeneracyjne jest biodostępność, a zwłaszcza zdolność do przekraczania BBB. Dane dotyczące skuteczności dostarczone przez kilka wstępnych badań położyły niewłaściwy nacisk na właściwości - i -azaronu i dostarczyły niewiele informacji na temat ich biodostępności. Konieczne są bardziej szczegółowe badania, aby zapewnić dokładniejszą analizę wyników badań przedklinicznych w celu zwiększenia prawdopodobieństwa powodzenia ewentualnych badań klinicznych.

Suplementy Cistanche

Wnioski i perspektywy na przyszłość

- i -azaron wykazują szereg właściwości farmakologicznych, które przyczyniają się do ich działania ochronnego przed wieloma bodźcami neurotoksycznymi. Neuroprotekcyjne działanie - i -azaronu przypisano kilku potencjalnym mechanizmom działania, w tym (1) właściwościom przeciwutleniającym; (2) regulacja różnych neuroprotekcyjnych szlaków sygnałowych; (3) zmniejszenie tworzenia agregatów i wspomaganie usuwania patogennych agregatów białkowych; (4) właściwości przeciwzapalne; (5) hamowanie aktywacji mikrogleju; (6) aktywacja neuroprotekcji, w której pośredniczy NTF; oraz (7) modulacja poziomów neuroprzekaźników związanych z funkcjami behawioralnymi i przeżyciem komórek neuronalnych. Te właściwości neuroprotekcyjne czynią - i -azaron potencjalnie obiecującymi środkami terapeutycznymi do leczenia różnych zaburzeń neurologicznych, w tym AD, PD, niedokrwienia mózgu i epilepsji. Jednak pomimo obiecujących dowodów przedklinicznych, ze względu na potencjalną toksyczność - i -azaronu oraz ich niską biodostępność, nie udało się jeszcze osiągnąć pomyślnego przeniesienia wyników z laboratorium do kliniki. Opracowanie nowych systemów dostarczania może zmniejszyć toksyczność -i -azaronu i ostatecznie przynieść wymierne korzyści terapeutyczne pacjentom.

Bibliografia

140. Harry, GJ; Kraft, AD Mikroglej w rozwijającym się mózgu: potencjalny cel ze skutkami na całe życie. Neurotoksykologia 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Zapalenie mózgu i mikroglej: fakty i nieporozumienia. Do potęgi. neurobiol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizcaychipi, poseł; Ma, D. Neuroinflammation: rola i konsekwencje. Neuronauka. Rez. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Farmakologiczne ukierunkowanie aktywacji mikrogleju: nowe podejście terapeutyczne. Przód. Komórka. Neuronauka. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Mikroglej w chorobach neurologicznych: mapa drogowa do odpowiedzi zapalnej zależnej od choroby mózgu. Przód. Komórka. Neuronauka. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, O.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Microglia jako cel terapeutyczny w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego. J. Pharmacol. nauka 2020, 144, 102–118.

146. Moussa, C.; Hebron, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Rissman, RA; Aisen, PS; Turner, RS Resveratrol reguluje zapalenie nerwów i indukuje odporność adaptacyjną w chorobie Alzheimera. J. Neuroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sacharkar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Mechanizmy zapalenia nerwów i interwencja fitoterapeutyczna: przegląd systematyczny. ACS Chem. Neuronauka. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Mam, Q.; Chen, Q. -Asarone łagodzi deficyt poznawczy w modelu szczura padaczkowego wywołanego przez pilokarpinę poprzez zmniejszenie aktywacji czynnika jądrowego-κB i zmniejszenie stanu zapalnego nerwów w mikrogleju. Przód. Neurol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SSS; Park, Sycylia; Sohn S.; Bello, AB; i in. Doustne podawanie -Asarone wspomaga regenerację funkcjonalną u szczurów z urazem rdzenia kręgowego. Przód. Farmakol. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Naturalny produkt promujący neurogenezę - asarone moduluje dynamikę morfologiczną aktywowanego mikrogleju. Przód. Komórka. Neuronauka. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Szlaki sygnałowe regulowane przez neurotrofinę. Filoz. Trans. R. Soc. B Biol. nauka 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Ozbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, HR; Van Dyck, CH; Charney, DS; Cena, lewa strona; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; i in. Warianty genów czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) i choroba Alzheimera, zaburzenia afektywne, zespół stresu pourazowego, schizofrenia i uzależnienie od substancji. Jestem. J. Med. Genet. Część B Neuropsychiatr. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Rola fitochemikaliów w regulacji choroby Alzheimera za pośrednictwem neurotrofin. Int. J. Uzupełnienie. zastępca. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Surgener, SP; Rozcięcie, DM; Gerhardt, GA Wpływ przewlekłego wlewu doputamenalnego czynnika neurotroficznego pochodzenia glejowego (GDNF) u starszych małp Rhesus. neurobiol. Starzenie się 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, Waszyngton; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MC; Gerhardt, GA; Gash, DM Przewlekła, kontrolowana infuzja GDNF sprzyja regeneracji strukturalnej i funkcjonalnej u zaawansowanych małp parkinsonowskich. Mózg 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, Waszyngton; Zhang, Z.; Stanford, JA; Rozcięcie, DM; Gerhardt, GA Czynnik neurotroficzny pochodzący z linii komórek glejowych zwiększa uwalnianie dopaminy wywołane bodźcem i prędkość motoryczną u starszych małp rezus. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, Minnesota; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Cytoprotekcyjne działanie czynników wzrostu: BDNF silniejszy niż GDNF w organotypowym modelu kultury choroby Parkinsona. Mózg Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Dokanałowy wlew czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego chroni neurony dopaminergiczne nerwu czarnego przed zmianami zwyrodnieniowymi w 1-metylo-4-fenylu-1,2,3,6-tetrahydropirydynie indukowany model parkinsona małpy. Hokkaido J. Med. nauka 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, Q.; Liang, Y. Przeciwutleniacze pochodzenia roślinnego chronią układ nerwowy przed starzeniem poprzez hamowanie stresu oksydacyjnego. Przód. Starzejąca się neuronauka. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Cong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C. -azaron łagodzi przewlekłą, nieprzewidywalną, łagodną depresję wywołaną stresem, regulując szlak sygnałowy kinazy regulowany sygnałem zewnątrzkomórkowym. Do potęgi. Ter. Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Wpływ beta-azaronu na upośledzenie przestrzennej pamięci roboczej i apoptozy w hipokampie szczurów narażonych na przewlekłe podawanie kortykosteronu. Biomol. Ter. 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Oksydaza monoaminowa typu A i serotonina są wspólnie zaangażowane w zaburzenia depresyjne: od braku równowagi neuroprzekaźników do upośledzonej neurogenezy. J. Transmisja neuronowa. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, JM Inhibitory MAO-A i MAO-B w psychiatrii i neurologii. Przód. Farmakol. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Kieł, Y.; Li, L. Dynamiczne zmiany pięciu neuroprzekaźników i powiązanych z nimi enzymów w różnych tkankach szczurów po jednoczesnym podaniu -asaronu i lewodopy. Do potęgi. Ter. Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Kieł, Y.; Li, L. Jednoczesne podawanie -asaronu i lewodopy zwiększa dopaminę w mózgu szczura poprzez przyspieszenie transformacji lewodopy: inny mechanizm niż Madopar. Clin. Do potęgi. Farmakol. Fizjol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Jednoczesne podawanie Fang, Y. -asarone i lewodopy zwiększa poziomy dopaminy i lewodopy w prążkowiu i poprawia kompetencje behawioralne u szczurów z chorobą Parkinsona poprzez zwiększenie aktywności dekarboksylazy dopa. Biomed. Farmakoterapeuta. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone ratuje wywołane Pb upośledzenia pamięci przestrzennej i synaptogenezy u szczurów. PLoS ONE 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS Dysfunkcja GABAergiczna, nadpobudliwość sieci neuronowej i upośledzenie pamięci w starzeniu się człowieka i chorobie Alzheimera. Semin. komórka Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Jakaria, M.; Park, Sycylia; Haque, M.; Karthivashan, G.; Kim, IS; Ganesan, P.; Choi, DK Uszkodzenie wywołane środkiem neurotoksycznym w modelu choroby neurodegeneracyjnej: Skoncentruj się na zaangażowaniu receptorów glutaminianu. Przód. Mol. Neuronauka. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Mechanizmy śmierci mitochondrialnej i komórkowej w chorobach neurodegeneracyjnych. Farmaceutyki 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Dysfunkcja mitochondrialna w chorobach neurodegeneracyjnych i celach leków poprzez sygnalizację apoptotyczną. Mitochondrium 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Ochrona hodowanych szczurzych neuronów korowych przed ekscytotoksycznością przez azaron, główny składnik olejku eterycznego w kłączach Acorus gramineus. Nauka o życiu. 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid i jego składniki aktywne chronią komórki PC-12 przed toksycznym działaniem peptydu beta amyloidu. Mózg Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Apoptoza w chorobach neurodegeneracyjnych: Rola mitochondriów. Biochim. Biofiza. Acta BBA — Bioenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Mechanizmy śmierci komórkowej w neurodegeneracji. J. Komórka. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, VL Mechanizmy śmierci komórkowej neurodegeneracji. adw. neurobiol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone poprawia funkcje poznawcze poprzez hamowanie apoptozy neuronów u szczurów z iniekcją hipokampa beta-amyloidu. Biol. Farmacja. Byk. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; Ona, H.; Li, W.; Yang, Q.; Guo, S.; Mao, Z. Modulacja neuronalnego czynnika przeżycia MEF2 przez kinazy w chorobie Parkinsona. Przód. Fizjol. 2012, 3, 171.

179. Ona, H.; Yang, Q.; Pasterz, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Bezpośrednia regulacja kompleksu I przez mitochondrialny MEF2D jest zakłócona w mysim modelu choroby Parkinsona i ludzkich pacjentów. J. Clin. badać. 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Góra, poseł; Shree, R.; Callaghan, S.; Luz, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Regulowany przez Calpain p35/cdk5 odgrywa kluczową rolę w śmierci neuronów dopaminergicznych poprzez modulację czynnika transkrypcyjnego czynnika wzmacniającego miocyt 2. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Modele profili ekspresji genów oparte na krwi do klasyfikacji subsyndromalnej depresji objawowej i dużego zaburzenia depresyjnego. PLoS ONE 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Zachowania podobne do depresji są skorelowane ze zmniejszoną fosforylacją kinaz białkowych aktywowanych mitogenem w mózgach szczurów po przewlekłym stresie związanym z wymuszonym pływaniem. Zachowanie Mózg Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Alkaloid benzo[c]fenantrydyny, sangwinaryna, jest selektywnym, aktywnym w komórkach inhibitorem fosfatazy kinazy białkowej aktywowanej mitogenem-1. J. Biol. chemia 2005, 280, 19078–19086.

184. Duric, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, Kalifornia; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Negatywny regulator kinazy MAP powoduje zachowanie depresyjne. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Słońce, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Zhang, XJ -asarone z Acorus gramineus łagodzi depresję poprzez modulację MKP{2}}. Genet. Mol. Rez. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Dwufazowe efekty -Asarone na unieruchomienie w teście zawieszenia ogona: dowody na udział systemów noradrenergicznych i serotoninergicznych w jego działaniu przeciwdepresyjnym. Przód. Farmakol. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Xu, XD Anksjolityczny efekt -asarone u myszy. Fitoteria. Rez. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Shim, I.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, główny składnik Acorus gramineus, łagodzi zachowania podobne do lęku wywołane kortykosteronem poprzez modulację procesu sygnalizacji TrkB. Koreański J. Physiol. Farmakol. 2014, 18, 191–200.

189. On, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, Q.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; i in. Przeciwdrgawkowe działanie -aerozolu ((E)-30 -hydroksyasaronu), aktywnego składnika pochodzącego z -azaronu. Farmakol. Rep. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, Q.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Przegląd literatury i analiza przyczyn działań niepożądanych spowodowanych wstrzyknięciem asaronu. Podbródek. J. Pharmacovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Analiza literatury 122 niepożądanych reakcji na lek wywołanych przez wstrzyknięcie asaronu. Podbródek. J. Etnomed. Etnopharm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Zhang, JL; Chen, LH; Zhu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Przygotowanie i ocena czterech rodzajów mieszanych liposomów olejków eterycznych w formule Jieyu Anshen. Chiny J. Chin. Matko. Med. 2019, 44, 1363–1370. (Po chińsku)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Mezoporowate nanocząsteczki krzemionki obciążone fitochemicznie do węchowego dostarczania leków z nosa do mózgu. Int. J. Pharm. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Wspólny Komitet Ekspertów FAO/WHO ds. Dodatków do Żywności (JECFA); FAO: Rzym, Włochy, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 i Dong-Kug Choi 1,2.

1. Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Katedra Biotechnologii, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3. Badania i rozwój, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com