Przeciwciała monoklonalne jako terapie neurologiczne Część 2

4.2. Działania pośrednie lub za pośrednictwem układu odpornościowego

Konserwatywne różnice w regionach stałych (Fc) przeciwciał IgG dzielą je na cztery podklasy: IgG1, IgG2, IgG3 i IgG4 [158,159].

Różnice konserwatywne odnoszą się do różnic w indywidualnych wynikach w zakresie pamięci, myślenia, emocji itp. Różnica ta może być związana z różnymi czynnikami, takimi jak wiek, płeć, kultura i wykształcenie. Wśród nich różnice konserwatywne są szczególnie istotne w pamięci.

Związek między konserwatywnymi różnicami a pamięcią wzajemnie na siebie wpływa. Osoby o silnym konserwatyzmie na ogół zwracają większą uwagę na historię, tradycje, zasady itp., co może pomóc im lepiej zapamiętywać, ponieważ pamięć wymaga zwracania uwagi na szczegóły i kontekst. Jednocześnie konserwatyzm wiąże się także z utrzymywaniem nawyków i stabilizacją emocji, co sprzyja także poprawie pamięci.

Z drugiej strony konserwatyzm niekoniecznie prowadzi do doskonałej wydajności pamięci. Niektóre wysoce otwarte osoby szybko myślą i są ciekawskie, a także potrafią głębiej rozumieć i zapamiętywać informacje dzięki zróżnicowanemu myśleniu i analizie pod wieloma kątami. Są bardziej skłonni do ponoszenia porażek i podejmowania wyzwań. Ta „otwartość” może zapewnić więcej możliwości uczenia się i doświadczenia zapamiętywania, zwiększając w ten sposób zdolność zapamiętywania.

W ogóle, niezależnie od siły konserwatyzmu, ważne jest rozwijanie swoich mocnych stron i pełne wykorzystanie swoich atutów w celu poprawy pamięci. W życiu codziennym możesz stymulować mózg oraz poprawiać pamięć i zdolność uczenia się na różne sposoby, na przykład dużo czytając, słuchając muzyki i ucząc się nowych umiejętności. Jednocześnie utrzymanie optymistycznego nastawienia jest również kluczowym czynnikiem poprawy pamięci, ponieważ emocje są ściśle powiązane z pamięcią. Tylko zachowując optymizm, możemy osiągnąć lepsze wyniki we wszystkich aspektach. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche ma działanie przeciwutleniające, przeciwzapalne i przeciwstarzeniowe, co może pomóc zmniejszyć reakcje utleniania i zapalne w mózgu, chroniąc w ten sposób zdrowie układ nerwowy. Ponadto Cistanche może również promować wzrost i naprawę komórek nerwowych, poprawiając w ten sposób łączność i funkcjonowanie sieci neuronowych. Efekty te mogą pomóc poprawić pamięć, zdolność uczenia się i szybkość myślenia, a także mogą zapobiegać występowaniu dysfunkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.

Kliknij opcję Wiedz, aby zwiększyć moc pamięci

Te regiony Fc biorą udział w wiązaniu się z receptorami Fe (FcyR), składnikiem czynnika dopełniacza 1g (C1q) i receptorem noworodkowym (FcRn), w wyniku czego określają zdolność różnych podklas IgG do pośredniczenia w funkcjach efektorowych, takich jak fagocytoza, cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał, aktywację dopełniacza oraz określenie ich okresu półtrwania i zdolności do transportu przez łożysko i transportu przez powierzchnie błony śluzowej [159] Większość nieskoniugowanych przeciwciał zawiera ludzki Fc IgG1, izotyp, który skutecznie aktywuje układ odpornościowy w zakresie wykorzystanie różnych komórek i cząsteczek układu odpornościowego do zabijania komórek docelowych.

Zatem mAb IgG1 mogą aktywować komórki naturalnych zabójców (NK) poprzez CD16A, indukować cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC), wiązać się z makrofagami CD16A, CD32A i CD64 w celu promowania fagocytozy zależnej od przeciwciał (ADPh) i aktywować dopełniacz, prowadząc do dopełniacza- cytotoksyczność zależna (CDC) [158]. Dokładniej, aby wywołać ADCC, domena wiążąca Fc przeciwciała wiąże się ze specyficznym antygenem ulegającym ekspresji na powierzchni komórki docelowej.

Przeciwciało jest następnie w stanie rekrutować komórki NK do lizy komórki docelowej [150]. CDC jest wyzwalane, gdy czynnik dopełniacza C1 wiąże kompleks przeciwciało-antygen IgG1 lub IgG3, co powoduje aktywację kaskady dopełniacza, której kulminacją jest utworzenie kompleksu atakującego błonę C5b-9 (MAC), tworzącego por wodny w komórce docelowej komórkę prowadząc do jej lizy [160].

Większość dostępnych na rynku mAb, takich jak alemtuzumab i rytuksymab, należy do podklasy IgG1 i wykazano, że wyzwalają ADCC i CDC [73,161]. Sposób działania mAb za pośrednictwem układu odpornościowego przedstawiono schematycznie na rycinie 2.

Z drugiej strony podklasy IgG2 i IgG4 wykazują mniejsze powinowactwo do receptora Fc i są powszechnie preferowane ze względu na blokowanie funkcji antygenu. Dokładniej, podklasa IgG2 jest powszechnie wybierana w celu neutralizacji rozpuszczalnych antygenów bez indukowania mechanizmów efektorowych gospodarza, jak w przypadku erenumabu i fremanezumabu [154,155].

Podobnie IgG4, takie jak natalizumaband galkanezumab, reprezentują ważną podklasę mAb powszechnie wybieranych, gdy nie jest pożądane wykorzystanie mechanizmów efektorowych gospodarza [55,155,159,162].

Rycina 2. Mechanizmy działania przeciwciał monoklonalnych. MAb mogą działać poprzez mechanizmy bezpośrednie (a, b) lub pośrednie (c).

Do bezpośrednich mechanizmów należą: (a) blokowanie interakcji ligand-receptor poprzez wiązanie z (i) rozpuszczalnym ligandem lub receptorem lub (ii) ze związanym z komórką ligandem lub receptorem, co prowadzi do hamowania dalszych zdarzeń sygnalizacyjnych, (b) agonizm poprzez wiązanie z receptorem receptora poprzez naśladowanie jego naturalnego ligandu, co prowadzi do aktywacji szlaków sygnałowych.

Mechanizmy pośrednie mają charakter immunologiczny, ponieważ obejmują aktywację pewnych typów komórek i cząsteczek układu odpornościowego w celu zabicia komórek docelowych (c).

Większość mAb zawiera ludzki region Fc IgG1, który może aktywować komórki efektorowe, takie jak komórki naturalnych zabójców (NK), w celu indukowania cytotoksyczności komórek odpornościowych zależnej od przeciwciał (ADCC) lub fagocytozy zależnej od przeciwciał indukującej makrofagi (ADPH) poprzez interakcję z ich przeciwciałami. Receptory FC. Co więcej, region Fc mAb może aktywować dopełniacz, prowadząc do cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC).

4.3. Sprzężone mAb

Sprzężone mAb łączy się z lekiem lub substancją radioaktywną. Te mAbs są obecnie stosowane w onkologii do dostarczania tych substancji bezpośrednio do komórek nowotworowych [163].

Są one specjalnie zaprojektowane do indukowania blokady proliferacji lub bezpośredniej śmierci komórki (zwykle apoptozy) i mogą dostarczać środki cytotoksyczne w wyższych stężeniach bezpośrednio do komórek docelowych bez wpływu na normalne komórki, zmniejszając w ten sposób ryzyko wystąpienia działań niepożądanych [158].

Ibrytumomab tiuksetan jest przykładem znakowanego radioaktywnie mAb przeciwko CD20 (białko powierzchniowe komórek B), które jest sprzężone z radioaktywnym itrem-90 i stosowane w radioimmunoterapii oraz Ado-trastuzumab emtanzyna (zwany także TDM-1). to przeciwciało skierowane przeciwko białku HER2 sprzężonemu z lekiem chemioterapeutycznym zwanym DM1 [164,165].

Chociaż sprzężone mAb nie mają zastosowania klinicznego ani eksperymentalnego w neurologii, można je w przyszłości wykorzystać do niszczenia celów lub transportu leków do określonych typów komórek.

4.4. Bispecyficzne przeciwciała monoklonalne

Bispecyficzne mAb są specjalnie zaprojektowane do jednoczesnego rozpoznawania i wiązania dwóch epitopów. Ich unikalna struktura daje nieograniczony potencjał nowatorskich funkcji.

Połączenie dwóch odrębnych miejsc wiązania w pojedynczej cząsteczce daje funkcję związku ograniczoną zarówno w przestrzeni, jak i w czasie, czego nie można osiągnąć przez podawanie mieszaniny dwóch oddzielnych mAb o tej samej specyficzności.

Bispecyficzne Ab mogą kierować komórki efektorowe do komórek docelowych, promować internalizację receptorów, dostarczać ligandy do określonych populacji komórek, jednocześnie blokować dwa szlaki lub promować przemieszczanie się przez bariery biologiczne [166]. To ostatnie jest szczególnie istotne w neurologii, gdzie bariera barierowa dla krwi (BBB) ​​stanowi przeszkodę w dostępie mAb do OUN. Jedną specyficzność dwuswoistego Ab można wykorzystać do przeniesienia go przez BBB (np. wiązanie z receptorem transferyny), a druga specyficzność może wiązać się z docelowymi białkami, blokując lub promując proces lub niszcząc komórki guza mózgu [167].

Obecnie na rynku znajdują się dwa bispecyficzne Abs, a wiele innych jest w fazie rozwoju. Na przykład blinatumomab, który jest wskazany w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z ujemnym chromosomem Philadelphia, wiąże się jednocześnie z białkiem CD3 limfocytów T i białkiem CD19 docelowych nowotworowych limfocytów B.

Wiążąc się z obydwoma białkami, przybliża komórki efektorowe T do docelowych komórek nowotworowych, promując ich lizę za pośrednictwem układu odpornościowego [168]. Emicizumab to kolejny bispecyficzny Ab zatwierdzony w UE i USA do leczenia hemofilii A, ponieważ wiąże się jednocześnie z czynnikami krzepnięcia IXa i X [169].

Wiele innych bispecyficznych Ab jest w fazie rozwoju klinicznego do kilku zastosowań [168]. Abs Nobispecyficzne są obecnie stosowane w terapii neurologicznej. Jednakże dowody przedkliniczne dają nadzieję na ich zastosowanie w neurologii w przyszłości.

Dostarczenie konstruktu bispecyficznego Ab z domeną apoB wiążącą LDLR w celu ułatwienia jego transferu przez BBB i promowania aktywności alfa-sekretazy w stosunku do aktywności beta-sekretazy, sprzyjając w ten sposób neuroprotekcyjnemu rozszczepianiu APP przez alfa-sekretazę przy użyciu wektora adenowirusowego, wykazało korzystne działanie w mysi model AD [170].

Dodatkowo, jednoczesne ukierunkowanie na czynnik angiogenny, angiopoetynę-2 (Ang-2) i białko translokatorowe (TSPO), z których oba ulegają nadekspresji w glejakach wielopostaciowych leczonych bewacyzumabem, z dwuswoistym Ab u szczurów leczonych inbewacyzumabem, spowodowało wydłużenie przeżycia [171].

Co więcej, odkryto także, że inne dwuswoiste Ab ukierunkowane na Ang-2 i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) przedłuża przeżycie w modelu mysim z ksenoprzeszczepami glejaka, co sugeruje, że dwuswoiste Ab ukierunkowane na odpowiednie epitopy może być korzystne w neuroonkologii [172].

5. Dawki, drogi podawania i farmakokinetyka

Jeśli chodzi o dawkowanie, niektóre mAb podaje się w ustalonej dawce, podczas gdy inne podaje się w zależności od masy ciała pacjenta. MAb wymagają podawania pozajelitowego dla odpowiedniej biodostępności.

W większości przypadków mAb podaje się dożylnie (np. natalizumab) lub podskórnie (np. eremumab). Niektóre z nich można podawać dowolną drogą (np. rytuksymab), chociaż zgłaszano także podanie domięśniowe (np. paliwizumab).

Podawanie dożylne wybiera się ze względu na większą i szybszą biodostępność oraz mniejsze ryzyko immunogenności, natomiast podanie podskórne wybiera się, aby uniknąć dostępu dożylnego i ułatwić samodzielne podanie [147,173].

Podane podskórnie przeciwciała są wychwytywane przez układ limfatyczny, a ich stężenie w osoczu powoli wzrasta w ciągu kilku dni. Krążące Abs opuszczają naczynia krwionośne pod wpływem gradientów ciśnienia hydrostatycznego i osmotycznego. Ich powinowactwo do epitopu o ich specyficzności determinuje ich zatrzymywanie w tkankach docelowych [173]. Okresy półtrwania mAb wahają się od godzin do kilku tygodni [174].

Okres półtrwania MAb jest w dużej mierze zdeterminowany przez wiązanie stałego fragmentu (Fc) humanizowanych i ludzkich Ab klasy immunoglobulin G (IgG) z noworodkowym receptorem FcRn, wyrażanym na wielu typach dorosłych komórek [147].

Mówiąc dokładniej, uważa się, że przeciwciała IgG są wychwytywane przez komórki kataboliczne na drodze endocytozy w fazie płynnej. Chociaż w obojętnym pH FcRn ma niskie powinowactwo do IgG, zawartość endosomu zostaje następnie zakwaszona, zwiększając w ten sposób powinowactwo FcRn do IgG. Kompleks FcRn-IgG jest następnie ponownie transportowany na powierzchnię komórki, gdzie IgG jest uwalniana przy obojętnym pH [175].

Białka i przeciwciała w endosomie, które nie są związane z FcRn, ulegają proteolizie. Jest to droga ratunkowa, która umożliwia recykling i ochronę IgG przed degradacją, zwiększając w ten sposób ich okres półtrwania bez wpływu na ich funkcję.

Okres półtrwania IgG1, IgG2 i IgG4 mieści się w zakresie od 18 do 21 dni, podczas gdy okres półtrwania innych białek o porównywalnej masie cząsteczkowej jest znacznie krótszy. Okres półtrwania mAb IgG3, które mają mniejsze powinowactwo do FcRn wynosi około 7 dni.

Mab pozbawione Fc mają zazwyczaj jeszcze krótszy okres półtrwania w osoczu (np. 1,25 ± 0,63 h dla blinatumomabu in vivo), ponieważ brakuje im ochrony przed degradacją przez noworodkowy receptor Fc (FcRn), a w niektórych przypadki mają również niższą masę cząsteczkową niż IgG, co dodatkowo zwiększa eliminację przez nerki [147,174].

Można sobie wyobrazić, że internalizacja mAb i uwalnianie regulowane przez FcRn mogą wpływać na skuteczność mAb, jeśli podawana dawka nie zapewnia, że ​​jego swobodnie krążąca frakcja wystarcza do wywarcia działania. W związku z tym blokadę FcRn wykorzystuje się terapeutycznie w celu zmniejszenia aktywności patogennych autoprzeciwciał (patrz rozanoliksyzumab, nipokalimab, batoklimab iefgartigimod w punkcie 6.5).

Metodą zwiększenia okresu półtrwania mAb jest kowalencyjne przyłączenie łańcucha glikolu polietylenowego (PEG) do cząsteczki mAb (pegylacja), jak w przypadku certolizumabu pegol stosowanego w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna [176].

Czas trwania aktywności biologicznej może znacznie różnić się od ich okresu półtrwania, ponieważ ten pierwszy jest zdeterminowany przede wszystkim czasem trwania efektów biologicznych (np. czasem potrzebnym do regeneracji wyczerpanej populacji komórek).

W związku z tym częstotliwość podawania zależy od mAb, jego indywidualnych właściwości i strategii terapeutycznej. Generalnie mAb podaje się w ustalonych odstępach czasu, chociaż w niektórych przypadkach częstotliwość dawkowania może być określona na podstawie czasu trwania efektu, jak w przypadku limfocytów B wyczerpanie leczeniem rytuksymabem w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM) i zaburzeń ze spektrum zapalenia nerwu i rdzenia wzrokowego (NMOSD), gdzie populacja CD19+ z krwi obwodowej może być wykorzystana jako zastępczy marker ponownej populacji komórek B [177].

Istotną wadą stosowania mAb w leczeniu chorób neurologicznych jest ich niska dostępność do przedziału OUN. Normalny stosunek stężenia IgG w mózgu do krwi w mAb podawanych dożylnie wynosi około 0,1%.

Przejście przez BBB można ułatwić poprzez zastosowanie bispecyficznych Ab, gdzie jedna specyficzność rozpoznaje receptor w BBB, który promuje transcytozę, a druga specyficzność rozpoznaje potencjalny cel terapeutyczny, taki jak A,tau lub cele specyficzne dla nowotworu (Rysunek 3). .

Najlepiej zbadanymi receptorami ukierunkowanymi na tkankę mózgową i ułatwiającymi przejście przez BBB są receptor insuliny (InsR), białko związane z LDL typu 1 (LRP1) i receptor transferyny (TfR) [178,179].

Wykazano, że zastosowanie bispecyficznego Abs z funkcją wahadłową BBB zwiększa stosunek stężenia IgG w mózgu do krwi w mAb podanych dożylnie do 2–3% [180]. Badane są także inne metody usprawnienia dostarczania mAb do przedziału OUN [181].

Co ciekawe, w niedawnym badaniu z podwójnie ślepą próbą oceniano wpływ dooponowego i dożylnego podawania rytuksymabu w porównaniu z placebo na kilka biomarkerów utraty komórek B, stanu zapalnego i neurodegeneracji w postępującym stwardnieniu rozsianym (badanie RIVITALISE;NCT01212094).

Badanie przerwano wcześniej, ponieważ podczas analizy tymczasowej komórki B płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) były tylko częściowo i przejściowo wyczerpane, a poziomy łańcuchów lekkich neurofilamentów stosowane jako marker uszkodzenia aksonów pozostały niezmienione.

W badaniu zidentyfikowano niski poziom litycznych czynników dopełniacza w płynie mózgowo-rdzeniowym i niedobór cytotoksycznych komórek NK CD56dim jako główne czynniki zmniejszające skuteczność rytuksymabu podawanego dooponowo [74].

6. Wskazania w neurologii

6.1. Stwardnienie rozsiane

MAb zrewolucjonizowały leczenie zarówno nawracających, jak i postępujących postaci stwardnienia rozsianego (SM).

Obecnie zatwierdzone mAb wykazały swoją skuteczność we wszystkich randomizowanych badaniach kontrolowanych fazowych (RCT) i są stosowane głównie w wysoce aktywnych postaciach choroby, gdzie korzyści przewyższają związane z tym ryzyko. Infliksymab, chimeryczne mAb IgG1 przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNF-a), badano w badaniu fazowym, ale badanie musiało zostać przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększoną aktywność nawrotów w trakcie leczenia infliksymabem 182.

Pierwszym mAb zatwierdzonym przez FDA jest natalizumab, humanizowane przeciwciało skierowane przeciwko integrynie X4 1 (CD49d), cząsteczce ulegającej ekspresji na powierzchni limfocytów i monocytów oraz oddziałującej z VLA-4 śródbłonka mózgu, pośrednicząc w ich wejściu do miąższ OUN.

Natalizumab okazał się wielkim sukcesem badań translacyjnych, ponieważ udowodnił, że znacząco zmniejsza częstość nawrotów, progresję niepełnosprawności i dowody aktywności choroby w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego [57,178].

Natalizumab jest obecnie stosowany jako lek drugiego rzutu w leczeniu wysoce aktywnej lub szybko rozwijającej się ciężkiej postaci nawracająco-remisyjnej (RRlS), przy doskonałym ogólnym długoterminowym stosunku korzyści do ryzyka [58.

Jeśli chodzi o docelowe cytokiny, w badaniu II fazy w RRMS zbadano kanakinumab, ludzkie mAb IgG1 ukierunkowane na Il-12i 23. Chociaż kanakinumab znacząco zmniejszał roczną częstość nawrotów i liczbę zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI mózgu, jego skuteczność nie została uznana za zadowalającą do dalszego rozwoju w porównaniu z innymi lekami [183].

Ustekinumab to kolejne ludzkie mAb IgG1 skierowane przeciwko Il-12 i 23 badane w badaniu fazy II z udziałem pacjentów z RR-SM. Podskórne wstrzyknięcia ustekinumabu nie wykazały wpływu na skumulowaną liczbę zmian chorobowych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu, w związku z czym badanie zakończono przedwcześnie.

Za możliwe przyczyny niepowodzenia leczenia uznano niskie stężenia ustekinimabu przekraczającego barierę krew-mózg oraz jego podanie na etapie, który można uznać za wykraczający poza decydujący etap mobilizacji reakcji autoimmunologicznej Th17 [184].

Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym selektywnie skierowanym przeciwko CD52. W ciągu kilku minut od wlewu zmniejsza liczbę limfocytów T i B poprzez cytolizę komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) i cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC), po czym następuje powolna ponowna populacja krwiotwórczych komórek prekursorowych przez kilka miesięcy z wyraźnym wzorcem czasowym [161].

Alemtuzumab był pierwszym przeciwciałem monoklonalnym, które udowodniło swoją skuteczność w stosunku do aktywnego komparatora (interferonu- 1a) w badaniu II fazy [10] i dwóch badaniach fazy III [11,12] dotyczących wyników klinicznych i wyników MRI.

Jest wskazany w leczeniu nawracających postaci stwardnienia rozsianego u pacjentów, u których według FDA [13] nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na dwie lub więcej terapii modyfikujących przebieg choroby (DMT) lub w przypadku wysoce aktywnego rzutowo-remisyjnego stwardnienia rozsianego pomimo leczenia co najmniej jednym DMT lub jeśli choroba szybko się pogarsza (EMA) [185]. Rytuksymab jest chimerycznym mAb skierowanym przeciwko antygenowi CD 20, początkowo zarejestrowanym do leczenia chłoniaków nieziarniczych z komórek B opornych na inne schematy chemioterapii [4].

CD20 to fosfoproteina związana z błoną o długości 297 aa, występująca na wszystkich komórkach B, które obejmują komórki pre-B, niedojrzałe komórki B, dojrzałe komórki B, komórki B pamięci i małą frakcję komórek T, ale nie na komórkach macierzystych, komórkach pro-B i komórkach komórki plazmatyczne [4].

Rytuksymab zmniejsza liczbę krążących limfocytów B, ale nie limfocytów B w szpiku kostnym lub węzłach chłonnych [4], promując lizę limfocytów B poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDD) i fagocytozę przez makrofagi i neutrofile [73].

Badanie fazy II, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 104 pacjentów z RR-MS przypisanych do rytuksymabu lub placebo, wykazało, że u pacjentów otrzymujących rytuksymab stwierdzono znacznie mniej całkowitych i nowych zmian ulegających wzmocnieniu gadolinem w badaniu MRI, a odsetek pacjentów w grupie rytuksymabu, w której wystąpił co najmniej jeden nawrót, uległa istotnej redukcji w 24. tygodniu (14,5% w porównaniu z 34,3% w grupie placebo, p=0.02) i w 48. tygodniu (20,3% w porównaniu z 40,0%, p {{16 }}.04) [75].

Jednakże dotychczas nie przeprowadzono randomizowanego, kontrolowanego badania fazy III z zastosowaniem rytuksymabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Co więcej, rytuksymab był pierwszą terapią20-wyczerpującą CD, która została również zbadana w badaniu fazy II/III z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPMS) [76].

Rytuksymab nie osiągnął zdefiniowanych głównych punktów końcowych, ale to badanie utorowało drogę do badań nad ocrelizumabem w tym stadium choroby, ponieważ dostarczyło cennych wskazówek dotyczących jego skuteczności w chorobie postępującej [186].

Niemniej jednak rytuksymab jest powszechnie przepisywany poza wskazaniami rejestracyjnymi, zwłaszcza w Szwecji, gdzie nawet 53% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym może być leczonych rytuksymabem [77].Ocrelizumab to humanizowane mAb zatwierdzone przez FDA w 2017 r. do leczenia pacjentów z nawracającymi lub pierwotnie postępującymi postaciami choroby. stwardnienie rozsiane.

Jego celem jest antygen CD20 na komórkach B i jest to jedyne dożylne przeciwciało anty-CD20, którego bezpieczeństwo i skuteczność udowodniono w dwóch randomizowanych, kontrolowanych badaniach III fazy na bliźniakach, w których porównano je z podawanym podskórnie interferonem beta-1a w dawce 44 µg trzy razy w tygodniu przez 96 tygodni.

Zaobserwowano statystycznie istotny spadek częstości nawrotów w ujęciu rocznym o 46% w badaniu 1 i 47% w badaniu 2 w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z grupą interferonu beta-1a.

Odsetek pacjentów z potwierdzoną progresją niepełnosprawności po 12 i 24 tygodniach był znacząco niższy w przypadku ocrelizumabu, a średnia liczba zmian ulegających wzmocnieniu gadolinem w tomografii rezonansu magnetycznego ważonego T1- była o 94% niższa w przypadku ocrelizumabu w badaniu 1 i o 95% niższa w badaniu 2 w porównaniu z leczeniem interferonem-1a [68].

Ocrelizumab jest pierwszą zatwierdzoną metodą leczenia pierwotnie postępującego stwardnienia rozsianego, ponieważ wykazał korzyści w kilku miarach skuteczności, w tym znacznie niższy odsetek pacjentów z potwierdzoną progresją niepełnosprawności po 12 i 24 tygodniach oraz znacznie niższy odsetek utraty objętości mózgu w podwójnie ślepym badaniu fazy III z placebo kontrolowane badanie [69]. Ofatumumab został zatwierdzony przez FDA do leczenia stwardnienia rozsianego w 2020 roku.

Jest to kolejne mAb anty-CD20, DMT niszczące komórki B w leczeniu stwardnienia rozsianego. Jego skuteczność i bezpieczeństwo udowodniono w dwóch badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą (ASCLEPIOS I i II), w których porównywano go z teryflunomidem [72].

W obu badaniach pacjenci przyjmujący ofatumumab wykazywali znacząco niższy roczny wskaźnik nawrotów choroby, a odsetek pacjentów, u których potwierdzono pogorszenie niepełnosprawności po 3 i 6 miesiącach, był również istotnie niższy w przypadku ofatumumabu w porównaniu z teryflunomidem [72].

Ofatumumab ma tę ważną zaletę, że jest pierwszym samodzielnie podawanym DMT ukierunkowanym na limfocyty B w stwardnieniu rozsianym, podawanym za pomocą automatycznego wstrzykiwacza, umożliwiającym pacjentom samodzielne podawanie leku w domu, bez konieczności wizyt w ośrodku infuzyjnym, co jest szczególnie istotną zaletą w czasie obecnej pandemii Covid-19. {2}} pandemia [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com