Nefrotoksyczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego: analiza dysproporcjonalności w latach 2013–2020 Ⅱ

Dyskusja

Analizy statystyczne są użytecznymi narzędziami

Tabela 6 przedstawia informacje na temat całkowitej i specyficznej liczby ICI w tabelach kontyngencji 2*2 oraz wyniki obliczeń metodą analizy nieproporcjonalności. Czcionka będzie pogrubiona, jeśli ROR025 jest większy niż 1 lub IC025 jest większy niż 0. (a) Liczba rekordów zAE nerekzgłaszane dla ICI. b) Liczba rekordów zawierających inne zdarzenia niepożądane zgłoszone dla ICI. (c) Liczba rekordów z dowolnymAE nerekna inne leki. (d) Liczba zapisów zgłoszonych innych działań niepożądanych związanych z innymi lekami. ROR, raportowanie ilorazu szans; ROR025, dolna granica 95% przedziału ufności ROR; IC, komponent informacyjny; IC025, dolna granica 95% przedziału ufności IC.

Ryc. 1. Wszystkie sygnały pokazujące iloraz szans (ROR) leków będących inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) w szczegółowych nefrotoksycznych zdarzeniach niepożądanych (AE). PT, termin preferowany; ROR025, dolna granica 95% przedziału ufności ROR. ROR025 większy niż 1 uznano za sygnał.

KLIKNIJ TUTAJ, ABY POZYSKAĆ ​​NATURALNY ORGANICZNY WYCIĄG Z CISTANCHE Z 25% ECHINAKOZYDEM I 9% AKTEOZYDEM NA FUNKCJĘ NEREK

Wsparcie dla Wecistanche – największego eksportera Cistanche w Chinach:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kup więcej szczegółów specyfikacji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

we wspomaganiu wykrywania sygnałów w systemach spontanicznego raportowania. W poprzednim badaniu wybrano ROR jako niewłaściwy algorytm analizy narodowości do scharakteryzowania spektrum, częstości i cech klinicznych zdarzeń niepożądanych związanych z ICI (Raschi i wsp. 2019). Jednakże żadne indywidualne podejście do wykrywania sygnałów nie jest odpowiednie i konieczne jest jednoczesne stosowanie innych metod (van Puijenbroek i in. 2002). Dlatego w tym badaniu zastosowano dwie metody: ROR i BCPNN. Należy zwrócić uwagę na dobór przedziałów czasowych. W poprzednim badaniu do eksploracji danych w celu sprawdzenia podejrzanych wykorzystano analizę nieproporcjonalności i analizę Bayesadziałania niepożądane dotyczące nerekpo podaniu różnych ICI na podstawie FAERS od stycznia 2004 r. do września 2019 r. (Chen i in. 2020). Jednak w 2011 roku na liście znalazł się stosunkowo większy rynek ICI, ipilimumab. Zbędne dane zwiększają wyniki analizy o błędy prawdopodobieństwa. Nasze badanie jest badaniem dotyczącym nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii dotyczącym toksyczności nefologicznej związanym z ICI, opartym na ponad 50 milionach zapisów z odpowiedniego okresu. Dzięki temu nasze wnioski są bardziej stabilne w porównaniu z wynikami innych badań.

Ryc. 2. Wszystkie sygnały przedstawiające elementy informacyjne (IC) leków będących inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) w szczegółowych nefrotoksycznych zdarzeniach niepożądanych (AE). PT, termin preferowany; IC025, dolna granica 95% przedziału ufności IC. IC025 większy od 0 uznawano za sygnał.

Nefrotoksyczność ze względu na płeć

Warto zauważyć, że w porównaniu z pacjentami płci męskiej częściej zgłaszano nefrotoksyczne działania niepożądane niż u kobiet (63,66% w porównaniu z 29,96%). Wynik odzwierciedla, że ​​mężczyźni stanowią populację wysokiego ryzyka nefrotoksycznych działań niepożądanych po leczeniu lekami ICI. Potwierdziły to również wcześniejsze badania (Chen i in. 2020). Przyczyną różnicy w częstości występowania nefrotoksyczności u mężczyzn i kobiet może być związek z poziomem hormonów płciowych. Męskie hormony wywierają szkodliwy wpływ w postaci narastania stresu oksydacyjnego, aktywacji układu renina-angiotensyna i nasilenia zwłóknienia w obrębie uszkodzonej nerki, natomiast hormony żeńskie wywierają działanie renoprotekcyjne (Valdivielso i wsp. 2019). Dlatego zastosowanie kliniczne leków ICI powinno koncentrować się na występowaniu nefrotoksyczności u mężczyzn.

Związek całkowitej nefrotoksyczności z całkowitym stosowaniem ICI Nerki są istotnym narządem odpowiedzialnym za wytwarzanie moczu, regulację gospodarki elektrolitami i wodą oraz homeostazę składników odżywczych i metabolitów w organizmie (Liu i in. 2019). Stosunkowo częstą przyczyną uszkodzenia nerek są leki (Markowitz i Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino i in. 2007; Izzedine i in. 2009; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i in. 2015). Nefrotoksyczność polekowa występuje częściej u pacjentów hospitalizowanych, zwłaszcza u pacjentów oddziałów intensywnej terapii (Mehta i in. 2004; Uchino i in. 2007; Moffett i Goldstein 2011; Hoste i in. 2015) i ma na nią wpływ nieodłączny potencjał nefrotoksyczny leku leku, podstawowych cech pacjenta zwiększających ryzyko uszkodzenia nerek oraz metabolizmu i wydalania potencjalnie szkodliwego środka przez nerki (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz i Perazella 2005). Grupa kontrolna może wykazywać większą proporcjętoksyczność nerkowa.Ponadto zapisy ICI mogą wykazywać zbyt wiele toksyczności dla innych narządów, co może skutkować brakiem istotnego związku pomiędzy nimiAE nereki ICI.

Nefrotoksyczność i atezolizumab

Thenerkiskładają się zkłębuszki i kanaliki. W grupie atezolizumabu nie widać tendencji do toksyczności żadnego ze składników (Tabela 7), co można przypisać mechanizmowi działania tego leku. Atezolizumab to zmodyfikowane humanizowane przeciwciało monoklonalne IgG1, które selektywnie wiąże się z PD-L1 i zapobiega jego interakcji z PD-1 i B7.1, oszczędzając jednocześnie interakcję między PD-L2 i PD-1. W pewnym stopniu atezolizumab może wykazywać większy apetyt na receptory PD-L1 rozproszone w nerkach, co powinno zostać potwierdzone większą liczbą badań empirycznych.

Udowodniona nefrotoksyczność i ICI

Wyniki to pokazująostre uszkodzenie nerek,IgAnefropatia i zapalenie nerek wykazują istotną różnicę w porównaniu z częściowymi ICI, a niektóre z tych sygnałów były silniejsze niż inne (ryc. 2). Może to być związane z mechanizmem ICI. CTLA-4 jest częścią rodziny immunoglobulin B7:CD28 występujących na powierzchni komórek T i przekazuje sygnał hamujący do komórek T. PD-1 ulega ekspresji na komórkach T i wiąże się ze swoimi ligandami PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji w komórkach nowotworowych i innych komórkach układu odpornościowego. Przeciwciała przeciwko PD-1, takie jak niwolumab, pembrolizumab i paliwizumab lub PD-L1, takie jak MEDI4736 i MPDL3280A, zwiększają przeciwnowotworową odpowiedź limfocytów T, blokując interakcję PD1 i PD-L1, aby zapobiec T -inaktywacja komórek (Curran i in. 2010). Ostre uszkodzenie nerek, nefropatia IgA i zapalenie nerek to złożone choroby, które mają wiele podtypów i istnieje wiele przyczyn choroby (Cortazar i in. 2016; Mamlouk i in. 2019). Wcześniejsze badania nie były w stanie wyjaśnić mechanizmu patologicznego. Pewne jest jednak, że zmiany w układzie odpornościowym wpłyną na inne tkanki, co jest zgodne z charakterystyką ludzkiego organizmu

Autoimmunologiczne zapalenie nerek i ICI

Wyniki pokazują, że autoimmunologiczne zapalenie nerek i różne leki są ze sobą powiązane, w tym atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}},83), ipilimumab (ROR025=72,67, IC025=3,77), durwalumab (ROR025=18,27, IC025=0,72), niwolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) i pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nie wspomniano o tym we wcześniejszych badaniach. Autoimmunologiczne zapalenie nerek jest chorobą spowodowaną upośledzeniem układu autoimmunologicznego. Wyżej wymieniony mechanizm leczniczy ICI jest bardzo istotny w przypadku autoimmunologicznego zapalenia nerek. Dlatego personel medyczny musi zwracać uwagę na stan fizyczny takich pacjentów podczas stosowania klinicznego.

Wniosek

W badaniu tym kompleksowo oceniano powiązanie ICI i potencjalnych działań nefrotoksycznych na podstawie rzeczywistej praktyki. Ogólnie nie wykryto istotnego związku pomiędzy ICI i AE w nerkach, natomiast istniała istotna różnica pomiędzy AE związanymi z nefrotoksycznością i atezolizumabem ogółem. W kilku strategiach immunoterapii ICI wykryto specyficzną dla klasy nefrotoksyczność. Częściowe wyniki były zgodne z wcześniejszą literaturą. Wyniki pokazują, że ostre uszkodzenie nerek, nefropatia IgA i zapalenie nerek wykazują znaczącą różnicę w porównaniu z częściowymi ICI. W tym samym czasie pojawiły się także odkrycia. Autoimmunologiczne zapalenie nerek i różne leki są ze sobą powiązane, w tym atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, niwolumab i pembrolizumab. W klinicznym zastosowaniu ICI należy zwrócić uwagę na pacjentów, zwłaszcza mężczyzn i pacjentów w podeszłym wieku, z ostrym uszkodzeniem nerek, zapaleniem nerek, autoimmunologicznym zapaleniem nerek i innyminefrotoksyczneAE. Powiązane AE znefrotoksycznośćlekarze powinni o tym przypominać.

Podziękowanie

Badanie to zostało sfinansowane przez Chińską Narodową Fundację Nauk Przyrodniczych (81303315) i Fundację Nauk Przyrodniczych prowincji Liaoning (20180550342).

Bibliografia

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. i Li, X. (2020)Działania niepożądane dotyczące nerekpo zastosowaniu różnych schematów leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego: rzeczywiste badanie farmakoepidemiologiczne obejmujące dane z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS i in. (2016)

Cechy kliniczno-patologiczne ostrego uszkodzenia nerek związane z inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. Nerka Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. i Allison, JP (2010) Blokada skojarzona PD-1 i CTLA-4 rozszerza naciekające komórki T i zmniejsza regulatorowe komórki T i komórki szpikowe w nowotworach czerniaka B16 . Proc. Natl. Acad. Nauka. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K. i in. (2019) Niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuc. N.angl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A. i in. (2015)

Epidemiologia ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów w stanie krytycznym: międzynarodowe badanie AKI-EPI. Intensywna Terapia Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. i He, J. ( 2020) Toksyczność ucha i błędnika wywołana przez inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego: analiza nieproporcjonalności od 2014 do 2019. Immunoterapia, 12, 531-540.