Neuromelanina w chorobie Parkinsona: hydroksylaza tyrozynowa i tyrozynaza, część 1

Abstrakcyjny:

Choroba Parkinsona (PD) jest chorobą związaną ze starzeniem się i drugą po chorobie Alzheimera najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną. Głównymi objawami PD są zaburzenia ruchu, którym towarzyszy niedobór neuroprzekaźnika dopaminy (DA) w prążkowiu w wyniku śmierci komórek neuronów DA nigrostriatalnego.

W ostatnich latach coraz więcej badań wskazuje na ścisły związek pomiędzy zaburzeniami ruchu a pamięcią. Pamięć i zdolności poznawcze człowieka można poprawić poprzez odpowiednie ćwiczenia, ale długotrwałe siedzenie i brak ruchu będą miały wpływ na ludzki układ nerwowy, a nawet doprowadzą do pogorszenia funkcji poznawczych, osłabienia pamięci i innych problemów.

Po pierwsze, ćwiczenia mogą pobudzić krążenie krwi w mózgu, zwiększając w ten sposób dopływ składników odżywczych do neuronów, zwiększając metabolizm i promując wytwarzanie nowych neuronów. To ulepszenie może zwiększyć pojemność i elastyczność mózgu, jednocześnie sprzyjając tworzeniu i utrzymywaniu sieci neuronowych, poprawiając w ten sposób pamięć i zdolności uczenia się.

Po drugie, ćwiczenia mogą również pobudzić krążenie krwi w organizmie oraz poprawić metabolizm i układ odpornościowy organizmu, zwiększając w ten sposób odporność organizmu i zapobiegając występowaniu różnych chorób. Choroby te nie tylko wpływają na zdrowie fizyczne ludzi, ale także wpływają na mózg, zmniejszając zdolności poznawcze i pamięć.

Ponadto dzięki odpowiednim ćwiczeniom ludzie mogą uwolnić się od stresu fizycznego i psychicznego oraz złagodzić emocje, takie jak lęk, napięcie i depresja. Emocje te nie tylko wpłyną na stan psychiczny danej osoby, ale także uszkodzą mózg, wpływając na pamięć i zdolności uczenia się. Dlatego odpowiednie ćwiczenia mogą promować zdrowie fizyczne i psychiczne oraz poprawiać pamięć i zdolności uczenia się.

Podsumowując, istnieje ścisły związek pomiędzy zaburzeniami ruchu a pamięcią. Właściwe ćwiczenia mogą sprzyjać zdrowiu ciała i mózgu oraz poprawiać zdolności poznawcze i pamięć. Dlatego powinniśmy aktywnie uprawiać sport i prowadzić zdrowy tryb życia, aby poprawić nasze zdrowie fizyczne i psychiczne oraz jakość życia. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

W PD występują dwie główne cechy histopatologiczne: ciałka inkluzyjne w cytozolu, zwane ciałami Lewy'ego, które składają się głównie z białka -synukleiny, którego oligomery wytwarzane w wyniku nieprawidłowego sfałdowania są uważane za neurotoksyczne i powodujące śmierć komórek DA; oraz czarne pigmenty zwane neuromelaniną (NM), które są zawarte w neuronach DA i znacznie zmniejszają PD.

Uważa się, że synteza ludzkiego NM jest podobna do syntezy melaniny w melanocytach; synteza melaniny w skórze zachodzi za pośrednictwem DOPAchinonu (DQ) przez tyrozynazę, podczas gdy synteza NM w neuronach DA za pośrednictwem DAchinonu (DAQ) przez hydroksylazę tyrozynową (TH) i dekarboksylazę aromatycznych L-aminokwasów (AADC).

DA w cytoplazmie jest wysoce reaktywny i zakłada się, że jest utleniany samoistnie lub przez niezidentyfikowaną tyrozynazę do DAQ, a następnie syntetyzowany do NM. Donoszono, że wewnątrzkomórkowa akumulacja NM powyżej określonego progu jest powiązana ze śmiercią neuronów DA i fenotypami PD.

W niniejszym przeglądzie przedstawiono najnowszy postęp w biosyntezie i patofizjologii NM w chorobie Parkinsona.

Słowa kluczowe:

dopamina; miejsce sinawe; melanina; neuromelanina; norepinefryna; choroba Parkinsona; istota czarna; tyrozynaza; hydroksylaza tyrozynowa.

1. Neuromelanina (NM) w chorobie Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) jest specyficzną dla człowieka, postępującą chorobą związaną ze starzeniem się i drugą po chorobie Alzheimera najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną [1]. W 1817 roku James Parkinson opublikował w Londynie „Esej o porażeniu drżącym”, pierwszy kompleksowy opis kliniczny zaburzenia nazwanego później chorobą Parkinsona. Głównymi objawami PD są objawy motoryczne, takie jak drżenie, spowolnienie ruchowe, sztywność i niestabilność postawy, a także objawy niemotoryczne, w tym brak węchu, zaparcia, bezsenność, zaburzenia zachowania podczas snu REM (RBD), lęk, depresja, zmęczenie, zaburzenia poznawcze [1].

Większość PD ma charakter sporadyczny i nie ma historii rodzinnej (sPD). Tylko 5–15 procent przypadków to rodzinna PD (fPD) [2,3]. Patofizjologię choroby Parkinsona badano za pomocą analizy biochemicznej pośmiertnych mózgów chorych na chorobę Parkinsona w połowie XX wieku [4–7].

Chociaż patofizjologia PD pozostaje nieznana, uważa się, że sPD jest spowodowane połączonym wpływem czynników środowiskowych i genetycznych. Wiadomo, że główne objawy choroby Parkinsona, która jest zaburzeniem ruchu, są spowodowane zmniejszeniem poziomu dopaminy neuroprzekaźnika (DA) w prążkowiu zwojów podstawy mózgu w wyniku neurodegeneracji neuronów DA nigrostriatalnego i suplementacji DA przez bezpośredni prekursor L{ {0}},4-dihydroksyfenyloalanina (L-DOPA) po pięciu dekadach od lat 70. XX wieku nadal pozostaje złotym standardem farmakoterapii choroby Parkinsona [1,7,8].

Leczenie L-DOPA jest wysoce skuteczne w łagodzeniu wielu podstawowych objawów choroby Parkinsona, ale nie zapobiega postępowi neurodegeneracji, a później skutkuje zmniejszeniem nieskuteczności i różnymi skutkami ubocznymi, takimi jak dyskinezy [7,8].

Odkrycie genów sprawczych lub podatności na różne fPD od końca XX wieku znacznie przyczyniło się do wyjaśnienia mechanizmu molekularnego sPD [3]; fPD jest określane w kolejności odkrycia loci genów, takich jak PARK1 ( -synukleina, SNCA [9,10]) i PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). Zgłoszono ponad 20 PARKÓW. Skrót PARK pochodzi od nazwy PARKinson.

Mutacje w niektórych genezynach fPD są uważane za przyczynowe i powiązane z loci podatności w sPD, na przykład w genie -synukleiny (SNCA i PARK1) [9,10], parkinie (PARK2) [3,11], domniemanej kinazie 1 indukowanej przez PTEN (PINK1 i PARK6) [13,14] oraz bogatą w leucynę kinazę powtórzeniową 2 (LRRK2 i PARK8) [15–18].

Istnieją dwie główne cechy histopatologiczne PD w zwyrodnieniowych neuronach DA nigrostriatalnego, tj. ciała Lewy'ego i redukcja neuromelaniny (NM) w istocie czarnej (SN) (ryc. 1): (1) Friedrich Heinrich opisał cytozolowe ciałka inkluzyjne zwane ciałami Lewy'ego w 1912 r. 19]. Ciała Lewy'ego zawierają białko -synukleinę jako główny składnik białkowy, a uważa się, że włókniste oligomery białka -synukleiny powstałe w wyniku nieprawidłowego fałdowania są beneurotoksyczne i powodują śmierć komórek DA [20].

W 1997 r. odkryto, że mutacja genu -synukleiny (SNCA) powoduje dominujący fPD (PARK1), w którym zdegenerowane neurony dopaminowe zawierają zarówno ciała Lewy'ego zawierające -synukleinę, jak i czarny pigment NM [9,10].

Z tych powodów białko -synukleina zostało szeroko zbadane w śmierci neuronów DA w sPD. Pozostaje jednak pytanie, czy ciała Lewy'ego obserwuje się w dominujących fPD, takich jak PARK1 (SNCA), ale nie w recesywnych fPD, takich jak PARK2 (PARKIN). (2) Blackpigment NM obserwowany w ludzkim SN stopniowo wzrasta podczas normalnego starzenia się u zdrowych osób [21].

NM występuje powszechnie w mózgach ludzi, ale jej obecność odnotowano także w mózgach małp, myszy, szczurów, psów i koni [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24] w 1919 r. doniósł, że NM znacznie spadło w SN mózgów chorych na chorobę Parkinsona.

Głównym objawem histopatologicznym PD jest zmniejszenie NM w niektórych neuronach DA nigrostriatalnego odcinka zbitego SN pars Compacta (SNpc), widoczne gołym okiem. W odróżnieniu od ciałek Lewy’ego, NM obserwuje się w sPD, dominującym fPD i recesywnym fPD.

NM występuje także w neuronach noradrenaliny (NE) w ludzkim locus sinawy (LC), gdzie neurony NE również ulegają degeneracji w chorobie Parkinsona. W przeciwieństwie do białka -synukleiny w ciałach Lewy’ego, któremu poświęcono wiele uwagi, biosynteza i patofizjologia NM w chorobie Parkinsona pozostają mniej znane. Jednym z powodów jest to, że wyjaśnienie struktury chemicznej NM było trudne ze względu na niewielką zawartość jedynie w pośmiertnych ludzkich mózgach.

Jednakże właściwości chemiczne i szlak biosyntezy NM zostały wyjaśnione w ciągu ostatnich dwóch dekad w oparciu o rozwój mikroanalizy chemicznej NM wyizolowanej z SN pośmiertnych ludzkich mózgów [25–27], a patofizjologia NM została wyjaśniona również stopniowo wyjaśniane.

Rycina 1. Dwie cechy histopatologiczne PD w nigrostriatalnym DA. Uważa się, że oligomery włókniste wytwarzane w wyniku nieprawidłowego fałdowania są neurotoksyczne i powodują śmierć komórek DA.

Neuromelanina (NM) jest również powiązana z neurodegeneracją i śmiercią komórek DA, ponieważ NM osłabia stres oksydacyjny w celu zapewnienia neuroprotekcji. a-Syn, a-synukleina; NM, neuromelanina; TH, hydroksylaza tyrozynowa; AADDekarboksylaza aminokwasów karomatycznych; ROS, reaktywne formy tlenu.

2. Biosynteza neuromelaniny (NM): hydroksylaza tyrozynowa i tyrozynaza

Szacuje się, że pigmentowany NM w ludzkim SN pochodzi z DA i cysteiny w stosunku molowym 2:1 [27.

Donoszono, że różne metabolity katecholi są włączane do NM w neuronach dopaminowych SN i neuronach NE w LC, utworzone w wyniku oksydacyjnej deaminacji katecholamin przez oksydazę monoaminową (MAO), a następnie redukcji i utleniania przez dehydrogenazę aldehydową (ALDH i reduktazę aldehydową (AR) ): DOPA, kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy (DOPAC) i 3,4dihydroksyfenyloetanol (DOPET) jako metabolity dopaminy; kwas 3,4-dihydroksymigdałowy (DOMA) i 3,4-dihydroksyfenyloetylen glikol (DOPEG) jako metabolity NE [27-30] (Rysunek 2).
Na podstawie tych wyników zaproponowano, że szlak biosyntezy NM poprzez utlenianie DA do DAchinonu (DAÃ) lub utlenianie NE do NEchinonu jest podobny do szlaku biosyntezy melaniny obejmującego wewnętrzny szlak DOPAchinonu (DQ) w ludzkiej skórze i włosach [31]. .

Ponadto zasugerowano, że do NM włączane są różne metabolity katecholi, w tym DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET i DOPEG, które są metabolitami DA i NE powstałymi w wyniku deaminacji oksydacyjnej przez oksydazę monoaminową, a następnie utleniania/redukcji 29] (Rysunek 3).

Rycina 2. Metabolizm katecholamin. (DOPA) 3,4-dihydroksyfenyloalanina; (DA)dopamina; (NE) norepinefryna; (EN) epinefryna; (3-OMD) 3-O-metylodopa; (3MT) 3-metoksytyramina; (DOPAL) 3,4-dihydroksyfenyloacetaldehyd; (NMN) normetanefryna; (DOPEGAL) 3,4-aldehyd dihydroksyfenyloglikolowy; (MN) metanefryna; (MOPAL) 3-metoksy4-hydroksyfenyloacetaldehyd; (DOPAC) kwas 3,4-dihydroksyfenylooctowy; (DOPET) 3,4-dihydroksyfenyloetanol; (MOPEGAL)3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikolaldehyd; (DOMA)3,4-kwas dihydroksymigdałowy; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroksyfenyloetylenoglikol/3,4-dihydroksyfenyloglikol; HVA: kwas homowanilinowy; MOPET: 3-metoksy-4-hydroksyfenyloetanol; (VMA) kwas wanililomigdałowy; (MOPEG/MHPG) 3-metoksy-4-hydroksyfenyloetylenoglikol/3-metoksy-4-hydroksyfenyloglikol. (TH) hydroksylaza tyrozynowa; (AADC) dekarboksylaza aminokwasów aromatycznych; (DBH)- -hydroksylaza dopaminowa; (PNMT) N-metylotransferaza fenyloetanoloaminy; (COMT) katecholo-O-metylotransferaza; (MAO) oksydaza monoaminowa; (ALDH) dehydrogenaza aldehydowa; (AR)reduktaza aldehydowa. Dla przejrzystości nazwy enzymów podano kursywą. Zaadaptowano z [28] z niewielkimi modyfikacjami.

Rycina 3. Synteza neuromelaniny w SN lub LC. Możliwy udział różnych metabolitów katecholamin, o których wiadomo, że są obecne w różnych obszarach mózgu, które mogą być włączone do NM w istocie czarnej (SN) lub miejscu sinawym (LC).

Uważa się, że oprócz DA i NE oraz odpowiednich pochodnych Cys, do NM włączane są także te inne metabolity. (O) oznacza utleniacze. Zajęty

For more information:1950477648nn@gmail.com