Neuromelanina w chorobie Parkinsona: hydroksylaza tyrozynowa i tyrozynaza, część 3

Alternatywnie, ogólnie uważa się, że NM w neuronach DA działa neuroprotekcyjnie, ponieważ NM inaktywuje toksyczne formy wolnych rodników poprzez swoją zdolność do chelatowania metali przejściowych, zwłaszcza żelaza. Żelazo gromadzi się również w neuronach DA [112,115–117].

Neurony DA to rodzaj neuronów w mózgu, który często jest ściśle powiązany z zachowaniami, takimi jak nagroda, uwaga i motywacja. Jednak w miarę pogłębiania się badań naukowcy odkryli, że neurony DA mogą być również ściśle powiązane z pamięcią.

Naukowcy odkryli kiedyś w eksperymentach na myszach, że aktywacja neuronów DA może zwiększyć wydajność myszy w zadaniach związanych z rozpoznawaniem przestrzennym i obiektowym, co ilustruje pozytywny wpływ neuronów DA na zdolność zapamiętywania. Ponadto u ludzi stwierdzono, że neurony DA są również powiązane z tworzeniem i utrzymywaniem pamięci, a także odgrywają ważną rolę w uczeniu się i funkcjach poznawczych.

W szczególności neurony DA mają wspólny obwód nerwowy zwany „obszarem hipokampowo-brzusznym VTA” (HP/VTA), który, jak się uważa, ma głęboki wpływ na pamięć i zachowanie emocjonalne. Kiedy dana osoba uczy się nowych rzeczy, neurony DA są aktywowane i uwalniają substancje chemiczne, takie jak dopamina, aby wzmocnić efekt uczenia się i poprawić pamięć mózgu o bodźcu. Dlatego też podczas nauki będziesz czuć podekscytowanie i radość, a ponadto łatwo będzie Ci zapamiętać to, czego się nauczyłeś.

Ponadto badania pokazują, że neurony DA mogą również pomóc nam lepiej przechowywać informacje poprzez kontrolowanie wzroku, co jest również znane jako „pamięć modulowana wzrokowo”. Naukowcy odkryli, że kiedy nasze oczy skanują obiekty, które chcemy zapamiętać, neurony DA ulegają aktywacji i pomagają nam lepiej przechowywać te informacje.

Krótko mówiąc, chociaż rola neuronów DA w mózgu jest bardzo złożona, jej wpływ na pamięć jest bardzo pozytywny i pozytywny. Dlatego powinniśmy dbać o nasze neurony oraz poprawiać naszą pamięć i funkcje poznawcze poprzez naukę, ćwiczenia i zdrowy tryb życia. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi wystarczającą ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj pamięć krótkotrwałą, jak ją ulepszyć

Żelazo jest związane z NM w postaci żelazawego (II), aktywnej formy redoks, która bierze udział w reakcji podobnej do Fentona, w wyniku której powstają toksyczne formy wolnych rodników. NM eliminuje również różne toksyczne substancje w cytoplazmie.

Zatem NM może działać neuroprotekcyjnie także in vivo. Jednakże w trakcie postępu choroby Parkinsona uwalnianie toksycznych substancji związanych z NM w wyniku wewnątrzkomórkowej degradacji NM może skutkować aktywacją mikrogleju w celu uwolnienia cytokin cytotoksycznych, które powodują zapalenie i neurodegenerację układu nerwowego [78,118]. PD występuje samoistnie tylko u ludzi.

Aby wytworzyć fenotyp PD w różnych modelach PD u ssaków, takich jak myszy i szczury, którym prawie brakuje NM w mózgu, konieczne jest wywołanie neurodegeneracji DA przez niektóre toksyczne substancje chemiczne, takie jak 1-fenyl-4- metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (MPTP), która hamuje kompleks mitochondrialny I [97].

Grupa Vili podała, że ​​akumulacja NMakumulacji w neuronach DA podczas starzenia powyżej progu powoduje śmierć neuronów DA i fenotyp PD [119–121]. Stworzyli szczurzy model ludzkiej choroby Parkinsona poprzez nadekspresję ludzkiego NM w prawym SNpc poprzez stereotaktyczne wstrzyknięcie wektora wirusowego związanego z adenowirusem (AAV) wyrażającego ludzką tyrozynazę [119].

Szczury wykazywały zależną od wieku produkcję NM podobnego do ludzkiego w neuronach DA czarnika, aż do poziomu u starszych ludzi. Wewnątrzkomórkowa agregacja NMa powyżej określonego progu jest powiązana z zależnym od wieku fenotypem PD, w tym hipokinezją.

Wzmocnienie proteostazy lizosomalnej zmniejsza wewnątrzkomórkowy NM i zapobiega neurodegeneracji u szczurów z nadekspresją tyrozynazy. Wewnątrzkomórkowe poziomy NM mogą stanowić próg inicjacji PD. Co więcej, zewnątrzkomórkowy NM wyciekający z neuronów DA zawierających martwy NM może aktywować mikroglej w celu wywołania zapalenia układu nerwowego i dalszego promowania śmierci komórek DA [122].

NM jest gorącym kandydatem do wywołania PD i/lub prowadzącego do postępującej degeneracji PD, jednakże istnieją nierozwiązane problemy wynikające z leczenia PD lewodopą:(1) Dane z sekcji zwłok nie wykazały wzrostu przeżywalności NM NM zawierający neurony dopaminergiczne SN po długotrwałym leczeniu lewodopą i (2) długotrwałym leczeniu lewodopą nie wykazał istotnego wzrostu postępu choroby Parkinsona.

Teoria NM pasuje do fenotypów ludzkiej sPD. Ponadto istnieje wiele dowodów na cytotoksyczność -synukleiny [10,19,123].

Ostatnio zasugerowano rolę NM w indukowaniu ekspresji i agregacji -synukleiny jako mechanizmu modulowania przez ten pigment podatności neuronów na PD [124]. -Synukleina reaguje z tyrozynazą, a modyfikacje chemiczne -synukleiny poddanej działaniu tyrozynazy silnie wpływają na jej właściwości agregacyjne i zwiększają toksyczność, a -synukleina może wpływać na syntezę NM [125,126].

Chemia redoks żelaza sprzyja agregacji -synukleiny, a agregaty kompleksu białkowo-metalowego są bezpośrednio zaangażowane w wytwarzanie ROS, zaostrzając uszkodzenia oksydacyjne [127]. Co więcej, neurony DA z łatwością wyrażają MHC-I, a indukcja MHC-I jest promowana przez aktywację mikrogleju przez -synukleinę lub NM, a także przez interferon-gamma lub wysoką cytozolową DA i stres oksydacyjny [128].

Aktywowany mikroglej w mózgach chorych na chorobę Parkinsona wykazuje ekspresję cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II (MHC-II). Liczba mikrogleju dodatniego pod względem MHC-II w SN i skorupie wzrasta wraz z postępującą degeneracją neuronalną SN [129].

Zaproponowano teorię ewolucji w celu wyjaśnienia specyficznej dla człowieka choroby Parkinsona, opartą na większym rozwoju ludzkiej kory mózgowej niż zwojów podstawnych [130–132]. Klinicznie choroba Parkinsona jest chorobą ogólnoustrojową i trudno jest wyjaśnić procesy zwyrodnieniowe, zwłaszcza w autonomicznym układzie nerwowym, wyłącznie teorią NM, chociaż coraz więcej dowodów wskazuje, że patogeneza choroby Parkinsona jest złożona i obejmuje zaburzenia metabolizmu energii, stres oksydacyjny, proteasom nieprawidłowości, akumulację synukleiny, zmiany w metabolitach mikroflory jelitowej i zapalenie układu nerwowego [133,134]. W tym kontekście interesujący jest także ewolucyjny punkt widzenia na system NM i system -synukleiny.

4. Konkluzje

Uważa się, że neuromelanina (NM) jest syntetyzowana następującym szlakiem: tyrozyna →(TH) → DOPA → (AADC) → DA → (utlenianie nieenzymatyczne lub tyrozynaza) →DAQ -- → euNM/pheoNM.

Znalezienie specyficznej dla neuromelaniny tyrozynazy (aktywność) i DACtautomerazy (aktywność) pozostaje do przyszłych badań jako ważny problem w patofizjologii PD. Uważa się, że NM działa zarówno w zakresie neuroprotekcji, jak i śmierci komórek DAneuronów, w zależności od wewnątrzkomórkowego poziomu akumulacji.

Patofizjologia NM dotycząca -synukleiny to kolejny ważny projekt mający na celu wyjaśnienie przyczyny choroby Parkinsona.

Wkład autorów: Konceptualizacja, wszyscy autorzy; pisanie-oryginalne przygotowanie projektu, TN;pisanie-recenzja i redakcja, KW, SI, HW i AN; wizualizacja, KW i AN Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się z opublikowaną wersją manuskryptu.

Finansowanie: Badanie to nie otrzymało finansowania zewnętrznego.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: Nie dotyczy.

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Skróty

Bibliografia

1. Cacabelos, R. Choroba Parkinsona: od patogenezy do farmakogenomiki. Wewnętrzne J. Mol. Nauka. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, choroba Parkinsona AHV. EUR. Acad. Neurol. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, MR; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Korelacje genotyp-fenotyp w monogenowej chorobie Parkinsona: przegląd wyników klinicznych i molekularnych. Przód. Neurol. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. Neurochemia choroby Parkinsona: Wpływ terapii L-DOPA. J. Pharmacol.Exp. Tam. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, I.; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; i in. N-metylotransferaza fenyloetanoloaminy i inne enzymy metabolizmu katecholamin w mózgu człowieka. Clin. Chim. Acta 1977, 75, 221–232. [Odniesienie krzyżowe]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Biochemia mózgów pośmiertnych w chorobie Parkinsona: przegląd historyczny i perspektywy. J. Transmisja nerwowa. Dodatek 2007, 72, 113–120. [Odniesienie krzyżowe]

7. Fahn, S. Leczenie choroby Parkinsona od Jamesa Parkinsona do George'a Cotziasa. pon. Zaburzenie. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. Terapia L-DOPA na chorobę Parkinsona: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Parkinsonizm. Dotyczy. Zaburzenie. 2009, 15,S3–S8. [Odniesienie krzyżowe]

For more information:1950477648nn@gmail.com