Nowe spostrzeżenia i potencjalne ukierunkowanie terapeutyczne receptorów kannabinoidowych CB2 w zaburzeniach OUN, część 3

4.1.5. CB2R-ECS w zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD)

Dzięki ostatnim postępom w badaniach nad konopiami indyjskimi i kannabinoidami, a także zwiększonej akceptacji leków zawierających konopie indyjskie, kannabinoidy zostały zatwierdzone w leczeniu chorób dziecięcych, w tym padaczki, jak omówiono poniżej, oraz zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD).

Padaczka jest poważną chorobą neurologiczną. W trakcie całego przebiegu choroby pacjenci nie tylko odczuwają skutki fizyczne i psychiczne, ale także powodują poważne uszkodzenia pamięci. Należy jednak spojrzeć na tę kwestię pozytywnie i optymistycznie.

Najpierw musimy zrozumieć, czym jest epilepsja. Mówiąc najprościej, padaczka to nieprawidłowa aktywność elektryczna w mózgu spowodowana utratą normalnej częstotliwości neuronów w mózgu. Może to prowadzić do szeregu objawów, takich jak utrata przytomności, drgawki, zaburzenia widzenia itp. Wystąpienie padaczki często wpływa na życie i pracę pacjentów, co ma ogromny wpływ na ich pamięć. Należy jednak zdać sobie sprawę, że jest to jedynie przejściowy wpływ padaczki na funkcjonowanie mózgu i nie oznacza, że ​​epilepsja spowoduje trwałą utratę pamięci.

Po drugie, musimy pamiętać, że problemy z pamięcią u pacjentów z padaczką można złagodzić. W rzeczywistości niektóre leki i inne metody leczenia mogą pomóc w kontrolowaniu objawów, pomagając w ten sposób pacjentom zachować pamięć. Ponadto pacjenci z padaczką mogą również korzystać z różnych metod ćwiczeń mózgu i poprawy pamięci. Na przykład ucz się nowych rzeczy, baw się w czytanie, ortografię i gry pamięciowe i nie tylko. Stymulacja mózgu przez te działania może promować połączenia synaptyczne, poprawiając w ten sposób funkcję pamięci.

Wreszcie, musimy pomóc osobom chorym na padaczkę spojrzeć na życie pozytywnie i optymistycznie. Chociaż padaczka może mieć pewien wpływ na ich pamięć, nie jest to problem, którego nie mogą pokonać. Wiele osób chorych na padaczkę w dalszym ciągu prowadzi udane życie, mając doskonałą pracę i relacje. Powinniśmy ich zachęcać i dawać znać, że mogą spełnić swoje marzenia.

Podsumowując, istnieje związek pomiędzy padaczką a pamięcią, nie oznacza to jednak, że epilepsja spowoduje utratę pamięci. Zamiast tego powinniśmy aktywnie pracować nad łagodzeniem objawów i wzmacnianiem pamięci pacjentów z padaczką, pomagając im w ten sposób uniknąć skutków choroby i prowadzić aktywne, zdrowe i udane życie. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Poznaj suplementy poprawiające pamięć

ASD ma swój początek we wczesnym dzieciństwie i postępuje przez całe życie. Charakteryzuje się słabymi umiejętnościami społecznymi, deficytami komunikacyjnymi, a także zachowaniami stereotypowymi [111]. ECS odgrywa znaczącą rolę w przypadku ASD. Przegląd roli ECS w autyzmie wykazał, że sygnalizacja endokannabinoidowa odgrywa kluczową rolę w wielu stanach zdrowia ludzkiego i chorobach OUN [112].

Jednakże istnieje ograniczona literatura, przedkliniczna i kliniczna, na temat roli CB2R w ASD. We wstępnych badaniach zidentyfikowano także CB2R jako potencjalny cel autyzmu. Rzeczywiście, w naszych wcześniejszych badaniach w móżdżku BTBR T + tF/J, mysim modelu ASD, stwierdziliśmy podwyższony poziom ekspresji mRNA CB2A, ale nie izoform transkryptu genu CB2BR [15].

Kontrolowane badanie ASD przeprowadzone na dzieciach z autyzmem wykazało, że ekspresja genu CNR2, ale nie CNR1, była zwiększona w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC). Wynik wskazał, że ekspresja genu CNR2 była znacząco wyższa u osób z ASD w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto ekspresja genu jednego z enzymów odpowiedzialnych za syntezę endokannabinoidanandamidu (NAPE-PLD) była istotnie niższa u osób z ASD.

Mogło to spowodować wzrost CB2R wynikający ze zmniejszenia syntezy AEA, co może wskazywać na obniżony ton ECS w ASD [113]. Chociaż istnieje wieloczynnikowy i domniemany związek między ECS i ASD, nie ma solidnych biomarkerów. Inni są coraz bardziej przekonani, że leczenie marihuaną medyczną może dostarczyć biomarkerów reagujących na konopie indyjskie i że ECS może ulec zmianie w przypadku ASD. Jednakże nasze badania z wykorzystaniem BTBR T + tF/J i innych przedklinicznych modeli mysich opierają się na charakterystyce zmian behawioralnych [15].

Brakuje badań podstawowych i klinicznych, chociaż nasze poprzednie badania mogą wspierać rozwój kannabinoidów ukierunkowanych na składniki ECS. Istnieje poparcie dla takiego poglądu, ponieważ składniki ECS zapewniają cele neuroimmunomodulacyjne CB2R w przypadku ASD [114].

Ważne jest, aby przeprowadzić bardziej podstawowe i kliniczne badania oraz próby, które mogą odkryć etiologię ASD, która obejmuje nie tylko wielogenetyczne czynniki ryzyka, ale także środowiskowe czynniki neurorozwoju w macicy. Wraz ze wzrostem wiedzy na temat zmian w ECS w ASD, początkowe złagodzenie objawów ASD wymaga prób w celu ustalenia stosowania konopi indyjskich i kannabinoidów modulujących ECS w ASD.

4.1.6. CB2R-ECS w zaburzeniach odżywiania

Powszechnie wiadomo, że ECS moduluje apetyt – będący podstawą wspomagającego stosowania kannabinoidów w celu przeciwdziałania kacheksji związanej z AIDS – i reguluje metabolizm glukozy w trzustce i wątrobie. „Cukrzyca” odnosi się do związku pomiędzy cukrzycą a otyłością.

Chociaż główną przyczyną tego zaburzenia metabolicznego jest zły tryb życia, cukrzyca jest częściowo powiązana z sygnalizacją ECS w otyłości i metabolizmie. Wskazuje to, że rozregulowanie ECS jelit i zmienione poziomy PCB są powiązane z otyłością i zespołem metabolicznym. Fizjologiczna rola ECS w przewodzie pokarmowym (GIT), adipogeneza i lipogeneza zapewniają coraz większe powiązanie dysfunkcji ECS z otyłością , zespół metaboliczny i inne zaburzenia na obwodzie.

Najczęstsze zaburzenia odżywiania to anoreksja psychiczna (AN) i bulimia psychiczna (BN), objawiające się nieprawidłowymi zachowaniami żywieniowymi, które na ogół skutkują poważnym ograniczeniem jedzenia z epizodami objadania się i wymiotami, bez znaczących zmian masy ciała w BN i dramatycznej utraty masy ciała w AN [111].

Wykazano, że podwzgórzowe eCB modulują zachowania żywieniowe u zwierząt i ludzi, co wskazuje na rolę ECS w patofizjologii zaburzeń odżywiania [115,116]. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 20 kobiet z AN, 23 kobiet z BN i 26 zdrowych kobiet zbadano poziom ekspresji CB1R i CB2R. Badanie nie wykazało różnic w poziomach mRNA CB2R we krwi pacjentów z AN i BN w porównaniu z grupą kontrolną, bez istotnej różnicy między obiema grupami [117,118].

Jak dotąd przeprowadzono tylko jedno badanie dotyczące powiązania genetycznego człowieka, mające na celu określenie, czy gen CNR2 jest zaangażowany w zaburzenia odżywiania [119]. W badaniu wzięło udział łącznie 204 osoby z zaburzeniami odżywiania (94 AN i 111 BN) oraz 1876 zdrowych japońskich ochotników.

Stwierdzono, że anonimowy polimorfizm CNR2 jest powiązany zarówno z AN, jak i BN. Z ustaleń wynika, że ​​allel R występuje znacznie częściej u osób z zaburzeniami odżywiania niż w grupie kontrolnej. Co więcej, nie zaobserwowano zmiany w częstości alleli pomiędzy pacjentami z AN i BN, gdy zostali rozdzieleni. Badania wykazują związek między CB2R i zaburzeniami odżywiania, ale potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić te ustalenia.

4.2. Potencjalna rola CB2R w zaburzeniach neurologicznych i neurodegeneracyjnych

4.2.1. CB2R-ECS w chorobie Alzheimera (AD)

Ze względu na neuroprotekcyjną rolę CB2R w zaburzeniach OUN z biomarkerami neurozapalnymi, pojawiło się zainteresowanie i skupienie się na potencjale celowania w CB2R w chorobie Alzheimera (AD) w kilku zwierzęcych modelach AD. AD charakteryzuje się nieprawidłowym gromadzeniem się amyloidu (A) w blaszkach starczych w mózgu, co powoduje upośledzenie funkcji poznawczych, utratę pamięci i zmiany zachowania spowodowane neurodegeneracją i stanem zapalnym [120].

Badania pokazują, że wykazano, że EBC zmniejszają aktywację mikrogleju wywołaną przez A i zapalenie nerwów [121–123]. Ostatnio CB2R przyciągnęły uwagę w badaniach nad AD ze względu na ich ekspresję w komórkach odpornościowych i zwiększoną ekspresję podczas stanu zapalnego. Badania wykazały zwiększoną ekspresję CB2R w tkance mózgowej u pacjentów z AD i modelach mysich wykazujących ekspresję patogennych wariantów białka prekursorowego amyloidu (APP) [121,124,125].

Poprzednie badania wykazały, że genetyczna delecja CB2R zwiększa barwienie Iba1 i nasila rozpuszczalne A42 oraz odkładanie się płytek [126], co sugeruje, że CB2R odgrywają kluczową rolę w zapobieganiu patologii płytek amyloidowych w AD [127]. U myszy podawanie JWH-133 poprawiało zaburzenia funkcji poznawczych, hamowało zapalenie nerwów i stres oksydacyjny, zmniejszało hiperfosforylację tau, indukowało rozszerzenie naczyń [128,129] i zwiększało wychwyt glukozy, co wskazuje, że agonistów CB2R można stosować jako leki nootropowe [130].

Niedawne badanie oceniające rolę analogu AEA-N-linoleilotyrozyny (NITyr) u myszy APP/PS1 naśladujących model AD wykazało, że NITyr chroni neurony przed uszkodzeniem A, w którym pośredniczą głównie CB2R [131]. Co ciekawe, Rivas-Santisteban i in. [132] wykazali, że aktywacja CB2R osłabia sygnalizację, w której pośredniczy receptor NMDA w pierwotnych neuronach hipokampa z modelu AD APPSw/Indmice, co sugeruje rolę CB2R w patogenezie AD. Ponadto u myszy ADmodel stwierdzono, że aktywacja CB2R przez JWH-015 poprawia zdolność rozpoznawania nowych obiektów, jednocześnie regulując zapalenie układu nerwowego za pośrednictwem mikrogleju i złożoność dendrytyczną w sposób specyficzny dla regionu (Li i in., 2019) [133] .

Pozajelitowe podanie 1-((3-benzylo-3-metylo-2,3-dihydro-1-benzofurano-6-ylo)karbonylo)piperydyny (MDA7), nowy selektywny agonista CB2R, hamuje aktywację komórek mikrogleju i astrocytów, zmniejsza poziom ekspresji CB2R, zwiększa klirens A oraz poprawia funkcje poznawcze i pamięć w modelach AD u gryzoni [134,135]. W różnych badaniach in vitro i in W modelach AD vivo aktywacja CB2R zmniejszała poziom czynników neurotoksycznych i mediatorów prozapalnych wytwarzanych przez reaktywne astrocyty i komórki mikrogleju, stymulowała proliferację i migrację mikrogleju oraz obniżała poziomy A [136–138].

Pomimo dużej liczby dowodów na udział CB2R w zmniejszaniu i przetwarzaniu A w mysim modelu AD, trudno jest określić wartość terapeutyczną leków na bazie konopi indyjskich w AD [139]. Niektóre doniesienia pokazują, że myszy z niedoborem CB2R wykazywały redukcję komórek mikrogleju i makrofagów, obniżony poziom ekspresji mózgowych cytokin prozapalnych, zmniejszone stężenie rozpuszczalnego A 40/42 oraz poprawę deficytów poznawczych i uczenia się [121]. W kilku badaniach klinicznych istnieją sprzeczne doniesienia na temat potencjału ligandu CB2R w chorobie Alzheimera i konieczne są dalsze badania w celu określenia potencjalnej roli CB2R w ludzkich i zwierzęcych modelach choroby Alzheimera.

4.2.2. CB2R-ECS w chorobie Parkinsona (PD)

Wcześniejsze badania wskazywały na zmiany w ECS, szczególnie związane z interakcją układu dopaminergicznego i eCB w zwojach podstawy mózgu, związane z zaburzeniami ruchu, jedną z cech charakterystycznych choroby Parkinsona (PD). PD to zaburzenie ruchu charakteryzujące się zwyrodnieniem neuronów dopaminergicznych, które powoduje dysfunkcję motoryczną [140,141].

Postęp choroby charakteryzuje się zapaleniem poprzez aktywację mikrogleju [142] i wzrostem poziomu cytokin [143,144]. Zgromadzone dowody sugerują, że ECS ma duży potencjał w zakresie zapewniania neuroprotekcji przed ostrymi lub przewlekłymi chorobami neurodegeneracyjnymi [145–149]. Poziomy CB2R były znacząco podwyższone w modelach zwierzęcych PD i w badaniach pośmiertnych pacjentów z PD, a wzrost ten istotnie korelował ze wzrostem aktywacji mikrogleju, co wskazuje na możliwą rolę CB2R w PD [61,150]. Badania wykazały obniżenie poziomu CB2R w istocie czarnej i hipokampie trzy tygodnie po wstrzyknięciu 1-metylu-4-fenylu-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (MPTP) myszom z zespołem Parkinsona wywołanym MPTP.

Ponadto wykazano, że AM1241, selektywny agonista CB2R, regeneruje neurony DA po neurotoksycznym działaniu leczenia MPTP [145]. Co więcej, myszy pozbawione CB2R wykazywały zwiększoną aktywację komórek mikrogleju i znacznie bardziej intensywne pogorszenie neuronów czarnucha zawierających hydroksylazę tyrozynową (TH) w zwierzęcych modelach PD [150], co potwierdziło potencjalną neuroprotekcyjną rolę CB2R. W zwierzęcych modelach PD, ∆9-THCV, agonista CB2R, zmniejszał hamowanie motoryczne spowodowane przez 6-hydroksydopaminę (6-OHDA) i utratę neuronów TH-dodatnich spowodowaną zmianą 6-OHDA w istota czarna odpowiednio po podaniu ostrym i przewlekłym. Jednakże poziom CB2R był słabo zwiększony w istocie czarnej szczurów w odpowiedzi na 6-OHDA.

Natomiast istota czarna myszy, którym wstrzyknięto lipopolisacharyd (LPS), wykazywała większą regulację w górę CB2R. Autorzy sugerują, że ∆9-THCV powoduje zachowanie neuronów TH-dodatnich, prawdopodobnie poprzez udział CB2R [151]. W innym badaniu wykazano wpływ ochronny JWH-015 przeciwko zwyrodnieniu nigrostriatalnemu wywołanemu MPTP i tłumieniu aktywacji/infiltracji mikrogleju poprzez aktywację CB2R [152]. Ponadto raporty pokazują, że BCP zmniejsza stres oksydacyjny i zapalenie układu nerwowego, blokuje gliozę i uwalnianie cytokin prozapalnych oraz obniża zwyrodnienie nigrostriatalne w zwierzęcym modelu PD wywołanym rotenonem (ROT) [153].

Podobnie jak badania przedkliniczne, badania kliniczne wykazały, że ekspresja CB2R w różnych komórkach mózgu jest zwiększona u pacjentów z chorobą Parkinsona. Jedno z badań wykazało, że poziom CB2R jest podwyższony w komórkach mikrogleju rekrutowanych i aktywowanych w uszkodzonych miejscach istoty czarnej pacjentów z PD w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej [150]. W innym badaniu autorzy zaobserwowali, że CB2R był zlokalizowany w neuronach zawierających TH w istocie czarnej na znacząco niższych poziomach u pacjentów z ChP w porównaniu z grupą kontrolną [154]. Zatem CB2R mogą być obiecującym celem farmaceutycznym w łagodzeniu objawów choroby Parkinsona i spowalnianiu rozwoju choroby Parkinsona.

4.2.3. CB2R-ECS w chorobie Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD) jest chorobą neurodegeneracyjną spowodowaną ekspansją powtórzeń tripletowych CAG (cytozyna-adenina-guanina) w genie kodującym białko Huntington (Htt), co prowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych i nieprawidłowych ruchów motorycznych (pląsawicy) [1,155 ] Obecnie nie ma skutecznego leczenia HD, a zapotrzebowanie na nowe cele terapeutyczne wzrasta [1]. Ponieważ ECS występuje licznie w zwojach podstawy mózgu, aktywacja lub hamowanie szlaku sygnałowego ECS może mieć duży wpływ na reakcje motoryczne [156], a CB2R wyłania się jako nowy cel terapeutyczny w leczeniu i wczesnej diagnostyce HD [157]. W transgenicznym modelu myszy Huntingtonchorea o długości powtórzeń CAG R6/2, wykazano podwyższoną ekspresję CB2R w hipokampie, mózgu, prążkowiu i móżdżku [158].

Badania wykazały również, że myszy pozbawione CB2R były bardziej wrażliwe na malonian niż grupa kontrolna. Ponadto myszy z niedoborem CB2R wykazywały nasilony początek deficytów motorycznych i zwiększone nasilenie [159,160]. Ekspresja CB2R była zwiększona w mikrogleju prążkowia w transgenicznym mysim modelu HD i u pacjentów. Ponadto ablacja genetyczna CB2R zaostrzyła HD, a podawanie selektywnych agonistów CB2R zmniejszyło neurodegenerację prążkowia poprzez aktywację mikrogleju [161]. Podsumowując, CB2R mogą być potencjalnym celem, a związki selektywnie aktywujące CB2R można wykorzystać jako potencjalny środek terapeutyczny w leczeniu HD.

4.2.4. CB2R-ECS w stwardnieniu rozsianym

Stwardnienie rozsiane (SM) to choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się stanem zapalnym, neurodegeneracją i demielinizacją neuronów bez skutecznej terapii [162], a badania wykazały rolę CB2R w stanach zapalnych związanych ze stwardnieniem rozsianym [157,163]. Aktywację mikrogleju powiązano z CB2R nadekspresja w eksperymentalnym zwierzęcym modelu stwardnienia rozsianego z autoimmunologicznym zapaleniem mózgu i rdzenia (EAE) [164]. HU-308, selektywny agonista CB2R, po podaniu doustnym również radykalnie zmniejszył objawy EAE, utratę aksonów i aktywację mikrogleju [165]. Stwierdzono także, że O-1966, agonista CB2R, zmniejsza inwazję komórek odpornościowych, zmniejsza rolowanie się białych krwinek i adhezję do mikronaczyń mózgowych oraz poprawia funkcje neurologiczne po zakłóceniu progresji EAE [166].

Dodatkowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych EAE wykazały, że BCP znacząco hamuje komórki mikrogleju, limfocyty T CD4+ i CD8+ oraz cytokiny, zmniejsza demielinizację aksonów i moduluje równowagę immunologiczną Th1/Treg poprzez aktywację CB2R [167] . Maresz i in. [164] również podali, że ekspresja CB2R przez encefalitogenne limfocyty T zmniejsza stan zapalny związany z EAE. Ponadto podczas EAE komórki T z niedoborem CB2R w OUN wykazywały zmniejszoną apoptozę, zwiększoną proliferację i zwiększone wytwarzanie cytokin zapalnych, co skutkowało ciężką chorobą kliniczną. Choroba demielinizacyjna wywołana wirusem mysiego zapalenia mózgu i rdzenia Theilera (TMEV-IDD), która naśladuje centralna demielinizacja neuronów występująca w stwardnieniu rozsianym to kolejny zwierzęcy model stwardnienia rozsianego [168]. U myszy TMEV-IDD agoniści CB1R i CB2R wykazali zwiększone korzyści kliniczne dzięki mechanizmom immunomodulacyjnym i przeciwzapalnym [169,170], co jest kolejnym dowodem na rolę CB2R w stwardnieniu rozsianym. Badania pośmiertne i badania kliniczne również wykazały udział CB2R w stwardnieniu rozsianym. W badaniu przeprowadzonym na łącznie 100 irańskich pacjentach ze stwardnieniem rozsianym i 100 zdrowych osobach z grupy kontrolnej stwierdzono związek między polimorfizmem CB2R rs35761398 (Q63R) a stwardnieniem rozsianym [171].

Dowody sugerują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym wykazali znacząco podwyższoną ekspresję CB2 w komórkach B, ale nie w komórkach T i NK [172]. Yiangouet al. [173] wskazali na wyższy poziom komórek mikrogleju w pośmiertnych próbkach ludzkiego rdzenia kręgowego. Dowody wykazały, że limfocyty T, astrocyty oraz okołonaczyniowe i reaktywne komórki mikrogleju również wykazały ekspresję CB2R w pośmiertnych tkankach mózgowych od dawców stwardnienia rozsianego [174]. Odkrycia te sugerują, że CB2R pełnią funkcję neuroprotekcyjną w patologii stwardnienia rozsianego, a ukierunkowanie na CB2R może pomóc w leczeniu objawów i problemów neurologicznych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

4.2.5. CB2R-ECS w stwardnieniu zanikowym bocznym

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest chorobą zwyrodnieniową atakującą korę mózgową, pień mózgu i neurony ruchowe rdzenia kręgowego. Główną cechą postępu choroby jest uszkodzenie zarówno górnych, jak i dolnych neuronów ruchowych [121,175]. Różne badania wykazały udział CB2R w ALS. Po selektywnej aktywacji CB2R u zwierząt zaobserwowano zmniejszenie zwyrodnienia neuronu ruchowego i zachowanie funkcji motorycznych w ALS [176–178]. Badania na transgenicznych myszach TDP-43 i pośmiertne badania próbek wykazały, że występuje zwiększona ekspresja CB2R w aktywowanych komórkach mikrogleju [173,179]. Badania wykazały również, że odstęp przeżycia po wystąpieniu ALS wzrósł o 56% po podaniu agonisty CB2R AM1241, rozpoczętego w momencie wystąpienia objawów [176]. Ponadto Kim i in. i wsp. [177] podali zmniejszenie objawów postępu choroby po podaniu AM1241 po wystąpieniu objawów w mysim modelu ALS (myszy transgeniczne hSOD1(G93A). Inne badanie przeprowadzone w celu oceny neuroprotekcyjnego działania leku na bazie fitokannabinoidów Sativex® na myszach SOD1G93Amutant eksperymentalny model ALS wykazał znaczny wzrost CB2R [180]. Wszystkie te dowody wskazują, że CB2R odgrywa rolę w zapobieganiu postępowi ALS. Dlatego CB2R można uznać za obiecujący cel w podejściu terapeutycznym w ALS.

4.2.6. CB2R-ECS w padaczce

Padaczka jest częstą chorobą neurologiczną, na którą cierpi ponad 70 milionów osób na całym świecie. Dostępne obecnie leki przeciwpadaczkowe nie są w stanie kontrolować napadów padaczkowych u większości pacjentów [181], dlatego istnieje zapotrzebowanie na nowe cele terapeutyczne dla skutecznych leków przeciwpadaczkowych. Istnieją dowody na rolę ECS w niepadaczce [182,183], a badania wykazały, że CBD było skuteczne w leczeniu napadów padaczkowych w badaniach przedklinicznych [184] i klinicznych [185,186]. Rolę CB2R w napadach padaczkowych udokumentowano w innych badaniach [33,187]. Badanie wykazało, że selektywny antagonista CB2R AM630 hamował wywołany palmitoiloetanoloamidem (PEA) wzrost opóźnienia inicjacji napadów i skracał czas trwania napadów w modelu ostrego napadu padaczkowego u szczurów pentylenotetrazolem (PTZ) [188]. Ponadto stwierdzono, że podawanie BCP poprawia aktywność napadową w modelu mysim [189]. Pomimo dowodów wskazujących na rolę CB2R w kontrolowaniu napadów u zwierząt, niewiele badań wykazało możliwy związek pomiędzy aktywacją CB2R a kontrolą napadów. W badaniu z użyciem HU-308, selektywnego agonisty CB2R, HU-308 nie wykazał działania przeciwdrgawkowego, a AM630 rzeczywiście zwiększał nasilenie napadów [190]. Co więcej, agonista CB2R AM1241 zwiększał intensywność napadów w modelu PTZ [191], a AM630 i SR144528 mogą zwiększać podatność na drgawki [190]. Badania na genetycznie zmanipulowanych myszach wykazały, że myszy z nokautem CB2R wykazują zwiększoną podatność na padaczkę, a zmniejszenie aktywności CB2R było powiązane ze zwiększoną podatnością [192]. Podsumowując, zgromadzone dowody potwierdzają udział CB2R w patofizjologii napadów padaczkowych. Zwiększona ekspresja CB2R w mózgu podczas różnych stanów chorobowych, w tym padaczki, czyni je ważnym celem neuroprotekcji, a zatem CB2R mogą służyć jako potencjalny cel w leczeniu padaczki.

4.2.7. CB2R-ECS w urazowym uszkodzeniu mózgu

Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) jest spowodowane mechanicznym uszkodzeniem mózgu, w wyniku którego powstaje krwiak, który ostatecznie prowadzi do długotrwałych powikłań i śmierci [193]. Dowody wskazują na udział CB2R w modulowaniu patofizjologii TBI. Badania z użyciem agonisty CB2R, O-1966, na myszach z TBI wykazały, że podawanie O-1966 osłabiało przerwanie bariery krew-mózg i zwyrodnienie neuronów [194] oraz indukowało ostre efekty neuroprotekcyjne [195] , wspierając rolę CB2R w zarządzaniu TBI. Istnieją również doniesienia wskazujące na wzrost ekspresji CB2R u myszy z TBI związanym z obrzękowymi deficytami neurologicznymi. W tym badaniu autorzy stwierdzili dodatnią korelację między ekspresją CB2R i TBI [59]. W innym badaniu mającym na celu ocenę potencjalnego wpływu agonistów CB2R, HU-910i HU-914, na patofizjologia TBI u myszy, Magid i in. [196] wykazali zwiększoną neuroprotekcję i regenerację neurobehawioralną. W niedawnym badaniu selektywny agonista CB2R, JWH133, chronił uszkodzenie istoty białej poprzez sygnalizację PERK w szczurzym modelu urazowego uszkodzenia mózgu [197].

5. Wnioski i przyszłe perspektywy terapeutyczne

Obalenie mitu mówiącego, że CB2R występują jedynie na „peryferiach” oraz brak odurzającego działania tych receptorów znacznie zwiększyło zainteresowanie badaniami tych receptorów jako celu terapeutycznego w zaburzeniach neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Obecnie nie możemy całkowicie zadowolić się częściowo skutecznymi metodami leczenia większości tych zaburzeń, dlatego uzasadnione są dalsze badania nad nowymi celami terapeutycznymi z wykorzystaniem nowatorskich strategii, w tym sztucznej inteligencji (AI), które mogłyby zapewnić lepsze przewidywanie i wyniki terapeutyczne przy minimalnych skutkach ubocznych.

Szybki rozwój badań nad kannabinoidami może również zmienić obecny krajobraz poprzez zastosowanie technologii in vitro i in vivo, które pogłębią naszą wiedzę na temat potencjalnej roli CBR w zaburzeniach neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Pomimo niedawnego postępu, wycofanie inhibitora FAAH podczas badań klinicznych i niekorzystne skutki powodowane przez antagonistę CB1R przeciwdziałającego otyłości, skłoniły do ​​ostrożnego podejścia w badaniach klinicznych. Zachęcający jest fakt, że badania kliniczne ukierunkowane na CB2R oraz zatwierdzenie przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) nabiximoli w leczeniu napadów padaczkowych zmieniają ukierunkowane elementy CB2R-ECS w strategię farmakoterapeutyczną.

Odkrycia zawarte w tym przeglądzie wykazały, że CB2R ulegają silnej ekspresji w zaburzeniach neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych oraz że selektywne ligandy CB2R mają obiecujący wpływ na leczenie objawowe tych zaburzeń. Aby ocenić udział CB2R w tych zaburzeniach, wymagane są dodatkowe badania przy użyciu pełnego zakresu narzędzi dostępnych do badania CB2R i ich selektywnych ligandów w modelach zwierzęcych, a także w kontrolowanych badaniach klinicznych. Takie przyszłe badania muszą obejmować profile translacyjne i kliniczne oraz modele in vivo i in vitro wyrażające ludzkie CB2R. Co więcej, dokładna ocena skutków ubocznych związanych z przewlekłym leczeniem ligandami CB2R zapewni dalszy wgląd w potencjalną rolę CB2R w regulacji funkcji neurofizjologicznych i behawioralnych. Rosnące zainteresowania badawcze eCBome, zaburzenia w jego regulacji, zmienione poziomy eCB i odkrycia powiązanych polimorfizmów genetycznych stanowią cele dla interwencji terapeutycznej w zaburzeniach neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych. Rzeczywiście, zasugerowano, że gęstość receptorów eCB i poziomy eCB są możliwymi biomarkerami w zaburzeniach neuropsychiatrycznych.

Wraz z coraz większą liczbą dowodów na udział CB2R w mózgu, funkcjonalna rola osi neuroimmunologicznej CB2R w sygnalizacji patofizjologicznej w rozwoju zaburzeń psychicznych wymaga dalszych badań. Warto również zauważyć, że określenie struktur krystalicznych CB1R i CB2R ujawnia związek yin-yang i profil funkcjonalny antagonizmu CB2R w porównaniu z agonizmem CB1R [43,133,198]. Podkreśla to kolejny obszar, w którym prawdopodobnie CB1R i CB2R będą działać zarówno niezależnie, jak i/lub wspólnie, i który odniesie korzyści z rozwoju krytycznych zastosowań medycznych. Istnieją ograniczenia i obawy dotyczące stosowania leków CB2R w leczeniu zaburzeń neurologicznych, ponieważ są one obficie wyrażane na obwodzie i mogą powodować obwodowe skutki uboczne, podczas gdy mogą być przydatne w zaburzeniach OUN związanych z zapaleniem układu nerwowego. 

Należy podkreślić, że bezpośrednia manipulacja farmakologiczna lub genetyczna ECS może dać efekt inny niż ten wytwarzany przez fitokannabinoidy. Co więcej, badania oceniające liczne związki zawarte w konopiach indyjskich, wraz z terpenami i flawonoidami, poszerzą naszą wiedzę na temat naturalnych zaburzeń neuropsychiatrycznych i neurodegeneracyjnych związanych z eCBomeiną oraz przyczynią się do opracowania nowych biomarkerów i środków terapeutycznych.

Wkład autorów: BGK przeszukał literaturę i napisał pierwszą i kolejne wersje rękopisu. ESO nadzorowało i poprawiało manuskrypt. HI i YH pomagali w badaniach literatury i pisaniu manuskryptu. Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się na opublikowaną wersję manuskryptu.

Finansowanie: Uniwersytet Yamanashi i Metropolitalny Instytut Nauk Medycznych w Tokio wsparły prace i wspólne badania dr Ishiguro i dr Horiuchi. Badania w grupie dr Onaivi wraz z dr Berhanu Kibretem są wspierane przez grant NIAAA-NIH AA027909, Uniwersytet Williama Patersona i dziekana CoSH, dr Venkata Sharmę. Fundusze CoSH wspierają studentów i placówkę Laboratorium Zwierząt.

Oświadczenie Instytucjonalnej Komisji Rewizyjnej: Nie dotyczy.

Oświadczenie o świadomej zgodzie: Nie dotyczy.

Oświadczenie o dostępności danych: Nie dotyczy.

Konflikt interesów: Autorzy oświadczają, że nie istnieje potencjalny konflikt interesów.

Skróty

6-OHDA, 6-hydroksydopamina; AC, cyklaza adenylanowa; AD, choroba Alzheimera; AEA, anandamid; AI, sztuczna inteligencja; ALS, stwardnienie zanikowe boczne; AN, jadłowstręt psychiczny; APP, białko prekursorowe amyloidu; ASD, zaburzenie ze spektrum autyzmu; A,-amyloid; BCP, -kariofilen; BN, bulimia psychiczna; CB1R, receptor kannabinoidowy typu 1; CB2R, receptor kannabinoidowy typu 2; CBD,kannabidiol; CMS, chroniczny łagodny stres; OUN, centralny układ nerwowy; CPP, uwarunkowana preferencja miejsca; D1R, receptory dopaminy typu 1; EAE, autoimmunologiczne zapalenie mózgu i rdzenia; eCBome, endokannabinoidom; eCB, endokannabinoidy; ECS, układ endokannabinoidowy; ERK, 1/2 kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym; FDA, administracja żywności i leków; GIT, przewód żołądkowo-jelitowy; GPCR, receptory sprzężone z białkiem G; HD, choroba Huntingtona; JNK, Jun N-końcowa kinaza białkowa; Kir,wewnętrznie prostujący prądy potasowe; LPS, lipopolisacharyd; MAPK, kinaza białkowa aktywowana mitogenami; MDA7, 1-((3-benzylo-3-metylo-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-ylo)karbonylo)piperydyna; MPTP,1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyna; stwardnienie rozsiane, stwardnienie rozsiane; NAc, jądro półleżące; NITyr, N-linoleilotyrozyna; NMDA, N-metylo-D-asparaginian; PD, choroba Parkinsona; PEA, palmitoiloetanoloamid; PI3K, kinaza 3-fosfoinozytydowa; PPI, hamowanie przed impulsem; PTZ, pentylenotetrazol;ROT, rotenon; TBI, urazowe uszkodzenie mózgu; TH, hydroksylaza tyrozynowa; TMEV-IDD, choroba demielinizacyjna wywołana wirusem mysiego zapalenia mózgu i rdzenia Theilera; VTA, brzuszny obszar nakrywkowy; ∆9-THC, Delta-9-tetrahydrokannabinol.

Bibliografia

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Układ endokannabinoidowy w zaburzeniach neurodegeneracyjnych. J. Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endokannabinoidom jako substrat dla nieeuforycznego działania fitokannabinoidów i dysfunkcji mikrobiomu jelitowego w zaburzeniach neuropsychiatrycznych. Dialogi Clin. Neurologia. 2020, 22, 259–269. [Odniesienie krzyżowe]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Receptory kannabinoidowe i ich ligandy. Prostaglandyny Leukot. Istotny. Tłuszcz. Acids 2002, 66, 101–121. [CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, El; Ponad mną, JA; Glass, M. Układ endokannabinoidowy jest celem w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych. br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Charakterystyka molekularna obwodowego receptora kannabinoidów. Natura 1993, 365, 61–65. [Odniesienie krzyżowe]

6. Galiegue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Futro, G.; Casellas, P. Ekspresja centralnych i obwodowych receptorów kannabinoidowych w ludzkich tkankach odpornościowych i subpopulacjach leukocytów. EUR. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [Odniesienie krzyżowe]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Klonowanie i charakterystyka molekularna szczurzego receptora kannabinoidowego CB2. Biochim.Biofiza. Struktura genu Acta (BBA). Wyr. 2002, 1576, 255–264. [Odniesienie krzyżowe]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Ocena selektywnego antagonisty receptora kannabinoidowego CB2, SR144528: Dalsze dowody na brak receptora kannabinoidowego CB2 w centralnym układzie nerwowym szczura. EUR. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [Odniesienie krzyżowe]

9. Poso, A.; Huffman, JW Celowanie w receptor kannabinoidowy CB2: Modelowanie i determinanty strukturalne selektywnych ligandów CB2.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [Odniesienie krzyżowe]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptyczna lokalizacja receptorów kannabinoidowych CB2 w hipokampie szczura. Synapse 2008, 62, 944–949. [Odniesienie krzyżowe]

For more information:1950477648nn@gmail.com