Niesteroidowe MRA w leczeniu chorób serca i nerek: od mechanizmu do oceny klinicznej
Feb 08, 2023
Przy istniejących metodach leczenia pacjenci z niewydolnością serca i przewlekłą chorobą nerek (CKD) nadal są narażeni na wysokie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i progresji. Steroidowe antagonisty receptora mineralokortykoidowego (MRA), takie jak spironolakton i eplerenon, mogą zmniejszać śmiertelność pacjentów, ale istnieje duże ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego zastosowanie kliniczne jest ograniczone, niesteroidowy MRA Badania i rozwój leku zostały przyniósł nowe możliwości leczenia chorób serca i nerek.
Kliknij, aby sprawdzić, czy nie ma choroby nerek
Niesteroidowe MRA mają wysokie powinowactwo i selektywność do receptorów mineralokortykoidów (MR) i różnią się od steroidowych MRA właściwościami fizykochemicznymi, farmakodynamiką i farmakokinetyką. Niesteroidowe MRA mają korzystne działanie przeciwzapalne, dysfunkcyjne, przeciw przebudowie i przeciwzwłóknieniowe w nerkach, sercu i układzie naczyniowym.
W Japonii eplerenon jest dopuszczony do leczenia nadciśnienia pierwotnego i był badany w nefropatii cukrzycowej. Finerenon został zatwierdzony do leczenia przewlekłej choroby nerek związanej z cukrzycą typu 2. W porównaniu ze steroidowym MRA, finerenon jest bardziej skuteczny w hamowaniu receptorów MR i zwłóknieniu oraz ma bardziej równomierną dystrybucję w sercu i nerkach. W badaniach III fazy FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD wykazano, że finerenon zmniejsza częstość występowania poważnych zdarzeń nerkowych i sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek związaną z cukrzycą typu 2. Niesteroidowe MRA są obecnie oceniane u pacjentów z niewydolnością serca oraz w połączeniu z inhibitorami SGLT2.
Receptor mineralokortykoidowy jest ważnym celem terapeutycznym w chorobach sercowo-naczyniowych
Receptor mineralokortykoidów jest aktywowanym ligandem jądrowym czynnikiem transkrypcyjnym, którego ekspresja zachodzi w przewodzie pokarmowym, sercu, mózgu, nerkach, komórkach odpornościowych i układzie naczyniowym. MR ma podobne powinowactwo do wielu endogennych steroidów, w tym progesteronu, kortyzolu i aldosteronu.
W komórkach nabłonka nerki aktywacja MR prowadzi do zatrzymania sodu i płynów poprzez zwiększoną aktywność nabłonkowego kanału sodowego (ENaC) i wydalanie K plus. W ośrodkowym układzie nerwowym MR może odgrywać rolę w regulacji ciśnienia krwi; w tkance tłuszczowej nadmierna aktywacja MR może być związana z insulinoopornością i zespołem metabolicznym. W sercu, nerkach i układzie naczyniowym nadmierna aktywacja MR jest związana z przebudową tkanek, dysfunkcją, stanem zapalnym i zwłóknieniem.
Istnieje złożona zależność między niewydolnością serca a przewlekłą chorobą nerek. Przewlekłe przeciążenie objętościowe i ciśnieniowe, niedokrwistość, dysregulacja neurohormonalna (w tym aktywacja RAAS i współczulnego układu nerwowego), stres oksydacyjny, stany zapalne i zwłóknienia oraz bezpośrednie skutki toksyn mocznicowych mogą powodować przebudowę i ostatecznie niewydolność serca i nerek. Te procesy metaboliczne, hemodynamiczne i zapalne/zwłóknieniowe są ważnymi celami terapii. Wśród nich zapalenie, zwłóknienie i przebudowa wywołane przez MR są ważnymi celami terapeutycznymi w chorobach sercowo-naczyniowych. Swoisty dla typu komórek antagonizm MR w kardiomiocytach i komórkach mieloidalnych może wiązać się ze zmniejszeniem stanu zapalnego i zwłóknienia, dysfunkcją narządów i patologiczną przebudową, przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka hiperkaliemii związanej z hamowaniem MR nabłonka.
Niesteroidowy MRA w chorobie sercowo-naczyniowej: zalety i ocena kliniczna
W czerwcu 2022 roku finerenon został dopuszczony w Chinach do leczenia przewlekłej choroby nerek związanej z cukrzycą typu 2. W porównaniu z eplerenonem i spironolaktonem, finerenon jest bardziej selektywny w stosunku do MR, ma mniejszy wpływ na inne receptory steroidowe i kanały jonowe oraz gromadzi się w nerkach w większym stopniu. Finerenon jest mniej lipofilowy, bardziej polarny i nie przekracza bariery krew-mózg. Finerenon nie ma aktywnych metabolitów, ma krótki okres półtrwania, hiperkaliemię można skorygować szybciej i ma mniejszy wpływ na ciśnienie krwi.
Dane przedkliniczne i kliniczne sugerują, że finerenon jest ważnym lekiem w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że w porównaniu z eplerenonem, finerenon poprawia przerost mięśnia sercowego i nerek, BNP i białkomocz oraz ekspresję genów prozapalnych/prozwłóknieniowych w tkance serca i nerek. W badaniach fazy 3 FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD wykazano, że finerenon działa zarówno ochronnie na nerki, jak i poprawia wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek związaną z cukrzycą typu 2. W badaniu FIDELITY (n=13, {{1{13}}}}}26) dodatkowo potwierdzono korzyści kliniczne finerenonu z łącznym zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego o 14% (HR 0.{{ 11}}, 95-procentowy przedział ufności: 0,78, 0,95) i łączne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zaburzeń czynności nerek o 23% (HR 0,77, 95-procentowy przedział ufności: 0,67, 0,88). Finerenon był dobrze tolerowany.
Wstępnie określone analizy podgrup FIDELIO-DKD wykazały stałe korzyści w zakresie złożonego sercowego i nerkowego punktu końcowego u pacjentów leczonych finerenonem, niezależnie od tego, czy u pacjentów występowała wyjściowa niewydolność serca. Analiza podgrup FIGARO-DKD wykazała, że ryzyko nowo rozpoznanej niewydolności serca było istotnie zmniejszone w grupie otrzymującej finerenon (HR 0,68, 95% CI: 0,5{8}}, { {13}}.93). Wyniki analizy eksploracyjnej sugerują, że zmniejszenie może być większe u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor SGLT2 na początku badania. Wyniki wstępnej analizy FIDELIO-DKD wykazały, że finerenon zmniejszał również częstość występowania migotania/trzepotania przedsionków o nowym początku (HR 0,71, 95 procent CI: 0,53, 0,94).
W badaniu FIND-CKD zbadana zostanie skuteczność finerenonu w zapobieganiu postępowi choroby nerek u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez cukrzycy. Badanie FINEARTS-HF zostało zaprojektowane w celu oceny wpływu finerenonu na złożony punkt końcowy hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). Badanie CONFIDENCE będzie oceniać finerenon i empagliflozynę u pacjentów z cukrzycą i przewlekłą chorobą nerek.
Przy ciągłym gromadzeniu dowodów klinicznych oczekuje się, że niesteroidowa MRA stanie się ważną metodą leczenia całego spektrum chorób sercowo-naczyniowych.
