Nowe terapie zespołu Alporta

ABSTRAKCYJNY

Zespół Alporta (AS) to dziedziczna choroba nerek związana z białkomoczem, krwiomoczem i postępującą niewydolnością nerek. Charakteryzuje się wadliwą błoną podstawną kłębuszków nerkowych spowodowaną mutacjami w genach kolagenu typu IV COL4A3/A4/A5, które skutkują wadliwymi łańcuchami kolagenu typu IV odpowiednio 3, 4 lub 5. Zespół Alporta ma trzy różne wzorce dziedziczenia: sprzężony z chromosomem X, autosomalny i digeniczny. W badaniu dotyczącym PChN o nieznanej etiologii mutacje genu kolagenu typu IV odpowiadały za większość przypadków dziedzicznych glomerulopatii, co sugeruje, że ZA jest często nierozpoznany. Historia naturalna i rokowanie u pacjentów z ZA są zmienne i zależą od czynników genetycznych i środowiskowych. Obecnie nie istnieją żadne terapie zapobiegawcze ani lecznicze dla AS. Obecne leczenie obejmuje stosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron, które spowalniają postęp choroby nerek i wydłużają oczekiwaną długość życia. W badaniach retrospektywnych stwierdzono, że ramipryl opóźnia wystąpienie ESKD, a ostatnio wykazano, że jest bezpieczny i skuteczny u dzieci i młodzieży, co potwierdza, że ​​wczesne rozpoczęcie blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) jest bardzo ważne. Blokery receptorów mineralokortykoidów mogą być korzystne dla pacjentów, u których doszło do „przełomu aldosteronu”. Podczas gdy badanie DAPA-CKD sugeruje korzystny wpływ inhibitorów SGLT2 na CKD pochodzenia niemetabolicznego, tylko garstka pacjentów miała Alport w tej kohorcie, dlatego nie można ekstrapolować wniosków dotyczących leczenia AS inhibitorami SGLT2. Postępy w zrozumieniu patogenezy zespołu Alporta doprowadziły do ​​opracowania innowacyjnych podejść terapeutycznych, które są obecnie przedmiotem badań. Przedstawimy krótki przegląd nowych celów terapeutycznych, aby zapobiegać postępowi choroby nerek w ZZSK. Nasza recenzja obejmie bardoksolon metylowy, doustny aktywator NRf2; lademirsen, cząsteczka anty-miRNA-21; spartański, podwójny receptor endoteliny typu A (ETAR) i inhibitor receptora angiotensyny 1; atrasentan, doustny selektywny inhibitor ETAR; środki modyfikujące lipidy, w tym induktory kasety A1 wiążącej ATP transportera wypływu cholesterolu (ABCA1), inhibitory receptora domeny dyskoidyny 1 (DDR1) i środki blokujące osteopontynę; lek przeciwmalaryczny hydroksychlorochina; lek przeciwglikemiczny metformina i aktywny analog witaminy D, parykalcitol. Omówione zostaną również przyszłe genomowe strategie terapeutyczne, takie jak terapia opiekuńcza, edycja genomu i terapia komórkami macierzystymi.

SŁOWA KLUCZOWE

Alport, choroba Alport, zapalenie nerek Alport, dziedziczne zapalenie nerek Alport, COL4, kolagen typu IV, kolagen 4, leczenie.

Kliknij tutaj, aby dowiedzieć się, jakie są zalety Cistanche

WSTĘP

Zespół Alporta (AS), zwany także dziedzicznym zapaleniem nerek, jest dziedziczną postępującą chorobą kłębuszków nerkowych, która generalnie wiąże się z czuciowo-nerwową utratą słuchu i nieprawidłowościami narządu wzroku. Przedstawia anomalie strukturalne i dysfunkcje błony podstawnej kłębuszków nerkowych (GBM) spowodowane mutacjami genetycznymi wpływającymi na łańcuchy 3/ 4/ 5 kolagenu typu IV (1). Kolagen typu IV jest niezbędny dla stabilności GBM i stanowi większość całkowitej masy białka GBM. Łańcuchy kolagenu typu IV od 1 do 6 są genetycznie różne i łączą się, tworząc 3 różne heterotrimery: 1 1 2, 3 4 5 i 5 5 6 (2). W ZZSK patogenne warianty w genach COL4A3 i COL4A4 (znajdujące się na chromosomie 2) i COL4A5 (znajdujące się na chromosomie X) wytwarzają wadliwe łańcuchy kolagenu typu IV odpowiednio 3, 4 lub 5, co utrudnia prawidłowy montaż GBM (3, 4).

KLASYFIKACJA

Nowy schemat klasyfikacji dzieli AS na 3 różne typy w oparciu o zaangażowane geny kolagenu typu IV i sposób dziedziczenia: AS sprzężony z chromosomem X, autosomalny lub digeniczny (Tabela 1).

Zgodnie z tym systemem klasyfikacji nie jest konieczne posiadanie dodatniego wywiadu rodzinnego, objawów pozanerkowych ani dowodów na postępującą chorobę nerek, aby postawić diagnozę ZA. Kobiety z heterozygotycznymi wariantami COL4A5 są klasyfikowane jako mające AS zamiast być oznaczane jako „nosiciele” choroby. Uważa się, że pacjenci z izolowanym krwiomoczem mikroskopowym i heterozygotycznymi wariantami w COL4A3 lub COL4A4 mają autosomalny dominujący zespół Alporta (ADAS), co eliminuje rozpoznanie nefropatii cienkiej błony podstawnej (TBMN) (3). Trzeba przyznać, że ten ostatni punkt budzi kontrowersje wśród znawców tego warunku i nie jest to powszechna zgoda (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0,5 g/g, krewomocz lub choroba nerek w wywiadzie rodzinnym; odbiorczy ubytek słuchu z krwiomoczem; stożek soczewki, retinopatia plamkowa lub skroniowe ścieńczenie siatkówki; ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS) potwierdzone biopsją lub steroidooporny zespół nerczycowy; Lamelacja GBM; przewlekła choroba nerek o nieznanej etiologii z krwiomoczem i rodzinnym kłębuszkowym zapaleniem nerek IgA. Badania genetyczne są również zalecane u krewnych pierwszego stopnia osób ze znanymi wariantami patogennymi w genach COL4A{6}}COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

ROZPOWSZECHNIENIE

Częstość występowania zespołu Alporta różni się znacznie w różnych raportach, a szacunki wahają się od jednego na 5000 do jednego na 53{3}} pacjentów z chorobą nerek. Zespół Alporta sprzężony z chromosomem X (XLAS) jest spowodowany mutacjami genu COL4A5 i dotyczy 70–80 procent pacjentów z ZA. Autosomalny recesywny zespół Alporta (ARAS) jest spowodowany mutacjami homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi w genach COL4A3 i COL4A4 i stanowi około 5 procent pacjentów z ZA. W niedawnym badaniu oszacowano częstość przewidywanych patogennych wariantów COL4A{15}}COL4A5 w populacjach bez chorób nerek. Przewidywane patogenne warianty COL4A5 znaleziono u jednej na 2320 osób. Przewidywane patogenne heterozygotyczne warianty COL4A3 i COL4A4 dotyczyły jednej na 106 osób, co jest zgodne ze stwierdzeniem TBMN w biopsjach nerki u dawców bez znanej choroby nerek. Przewidywane heterozygotyczne warianty związku patogennego pojawiły się u jednej na 88 866 osób, a warianty digeniczne u co najmniej jednej na 44 793 osób. Jednak te częstości populacji przewidywanych patogennych wariantów COL4A{32}}COL4A5 muszą być modyfikowane zgodnie z penetracją choroby przez poszczególne warianty (7).

Rzeczywista częstość występowania AS jest prawdopodobnie niedoszacowana. Niedawne badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Columbia przy użyciu testów genetycznych do oceny przypadków przewlekłej choroby nerek o nieznanej etiologii wykazało, że nefropatie mendlowskie stanowiły 21 procent przypadków. Najczęstsze były monogenowe glomerulopatie, spowodowane głównie mutacjami w genach kolagenu IV, które stanowiły prawie jedną trzecią wszystkich dziedzicznych chorób nerek (8).

HISTORIA NATURALNA I PROGNOZY

ZA obejmuje zróżnicowane spektrum fenotypowe z szerokim zakresem objawów klinicznych. Typowa zmiana histologiczna nerki u pacjenta z rozpoznanym ZA jest opisana w mikroskopie elektronowym jako nieregularne przerzedzenie i pogrubienie GBM o blaszkowatym wyglądzie, które ma charakterystyczny wzór „splotu koszykowego” (9). Kiedy biopsja nerki wykonana u pacjenta z izolowanym krwiomoczem wykazuje wyłącznie cienki GBM, zaproponowano użycie określenia „łagodny krwiomocz rodzinny” lub „nefropatia cienkiej błony podstawnej”. Jest to jednak błędne założenie, ponieważ istnieje coraz więcej dowodów na to, że niektórzy z tych pacjentów są narażeni na ryzyko rozwoju postępującej choroby nerek. U pacjentów z ZA można również zidentyfikować cienki GBM i dlatego tego wyniku histologicznego nie należy uważać za odrębne zaburzenie. Sam cienki GBM nie jest wystarczający do oszacowania rokowania przy braku dodatkowych danych klinicznych, patologicznych, rodowodowych i genetycznych.

Prawdopodobieństwo progresji choroby nerek u pacjentów z ZA jest zmienne i zależy głównie od rodzaju mutacji genu. Duże delecje, mutacje nonsensowne i małe mutacje wpływające na ramki odczytu, które powodują zmniejszenie lub brak funkcjonalnego białka, stanowią wysokie ryzyko progresji do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD) w wieku 30 lat. Ryzyko jest niewielkie w przypadku mutacji zmiany sensu lub miejsca splicingu ( 10). Również czynniki środowiskowe mogą przyczyniać się do progresji choroby nerek.

Mężczyźni z XLAS i wszyscy pacjenci z ARAS zwykle rozwijają „klasyczne” cechy AS, które obejmują postępującą chorobę nerek z krwiomoczem i białkomoczem, głuchotę czuciowo-nerwową i nieprawidłowości oczne (np. stożek soczewki lub makulopatię). Tętniaki aorty, choć mniej rozpoznawane jako typowa cecha syndromiczna, są często rozpoznawane u mężczyzn z XLAS (11).

W przypadku XLAS płeć jest ważnym czynnikiem prognostycznym dotyczącym progresji CKD. Wśród nieleczonych mężczyzn z XLAS około 50 i 90 procent przechodzi do ESKD odpowiednio w wieku 25 i 40 lat. Kobiety z XLAS wykazują zmienny fenotyp ze względu na proces inaktywacji chromosomu X. Wśród kobiet z XLAS około 12 procent osiąga ESKD przed 40 rokiem życia, a odsetek ten wzrasta do około 30 procent w wieku 60 lat i 40 procent w wieku 80 lat (10). Pacjenci z ARAS często przechodzą do ESKD w wieku 40 lat, niezależnie od płci (12).

Standaryzowane Cistanche

Pacjenci z ADAS wykazują różnorodne objawy, od bezobjawowych do choroby ograniczonej do nerek z mikroskopowym krwiomoczem lub białkomoczem, aw niektórych przypadkach progresją do ESKD. Fenotyp związany z mutacją heterozygotyczną w COL4A3 lub COL4A4 może się znacznie różnić nawet w obrębie członków tej samej rodziny, a ta zmienność ekspresji jest prawdopodobnie wieloczynnikowa. Ta niepełna penetracja może być związana z obecnością genów modyfikujących, które łagodzą lub nasilają skutki mutacji genu kolagenu typu IV i innych czynników, takich jak wysokie ciśnienie krwi, dieta bogata w sód, otyłość i palenie, które mogą niezależnie przyczyniać się do choroby nerek (3). , 13).

U pacjentów z ADAS szacowane ryzyko wystąpienia ESKD jest większe lub równe 20 procent dla osób z czynnikami ryzyka progresji (białkomocz, FSGS, pogrubienie i blaszkowanie GBM, niedosłuch czuciowo-nerwowy, modyfikatory genetyczne) oraz<1% in the absence of these risk factors (3).

Szacunkowe ryzyko progresji do ESKD u pacjentów z digenicznym AS jest zmienne i zależy od dotkniętych genów: w przypadku mutacji COL4A3 i COL4A4 w trans symulujących dziedziczenie autosomalne recesywne ryzyko wynosi do 100 procent; dla mutacji COL4A3 i COL4A4 w cis symulujących dziedziczenie autosomalne dominujące ryzyko wynosi do 20 procent, a dla chorych mężczyzn z mutacjami w COL4A5 oraz COL4A3 i COL4A4 ryzyko wynosi do 100 procent (3).

Mutacje genu kolagenu typu IV są również związane z FSGS i należy rozważyć wykonanie badań genetycznych, szczególnie u pacjentów z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku FSGS i młodszym wiekiem w momencie rozpoznania. Mutacje genu kolagenu typu IV wykryto u 38 procent pacjentów z rodzinnym FSGS i 3 procent ze sporadycznym FSGS, przy czym ponad połowa mutacji pojawiała się w COL4A5. Obecność krwiomoczu, utraty słuchu i nieprawidłowości GBM może wskazywać na możliwość podstawowej mutacji COL4 (14). W kohorcie 193 osób z rejestru Toronto GN z przeważnie sporadycznymi FSGS, które przeszły sekwencjonowanie całego egzomu, wskaźnik diagnostyki genetycznej wyniósł 11 procent, a spośród tych pacjentów 55 procent miało patogenne warianty w genach COL4 (A3 / A4 / A5) ( 15). Osoby z potwierdzonym biopsją FSGS, które mają patogenne warianty w genach kolagenu typu IV, powinny być klasyfikowane jako pacjenci z zespołem Alporta. Ważne jest, aby unikać stosowania terapii immunosupresyjnej u tych pacjentów, ponieważ byłoby to nieskuteczne i potencjalnie szkodliwe. Zgodnie z tymi obserwacjami, badania genetyczne należy wykonać u wszystkich pacjentów z potwierdzonym biopsją FSGS lub steroidoopornym zespołem nerczycowym (6).

PRZESZCZEP NERKI

Pacjenci z zespołem Alporta, u których doszło do progresji do ESKD, są na ogół doskonałymi kandydatami do przeszczepu nerki. W miarę możliwości należy dążyć do prewencyjnego przeszczepu nerki. U pacjentów z AS wskaźniki przeżycia przeszczepu są równe lub lepsze niż u pacjentów z innymi przyczynami ESKD. Zaleca się, aby członkowie rodziny, którzy są heterozygotami COL4A3 i COL4A4, nie byli brani pod uwagę jako dawcy nerki (6). Istnieją dowody od osób z krwiomoczem lub heterozygotycznymi patogennymi wariantami COL4A3 lub COL4A4, którzy działali jako dawcy nerek, u których z czasem rozwinęła się pogarszająca się czynność nerek lub białkomocz (16-18). Podczas gdy rozwój przeciwciał anty-GBM bez objawów klinicznych jest dość powszechny, potransplantacyjne zapalenie nerek przeciwko GBM jest niezwykłym, ale prawdopodobnie katastrofalnym powikłaniem przeszczepu nerki u pacjentów z AS (19).

LECZENIE

Obecnie nie ma lekarstwa na zespół Alporta. Zastosowanie hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) (RAASi) jest obecnie standardem postępowania w celu spowolnienia postępu choroby nerek.

Kapsułki Cistanche

Hamowanie RAAS

Gross i współpracownicy opublikowali w 2012 roku, że stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACEi) w kohorcie 174 pacjentów z ZA (głównie mężczyźni z XLAS) wiązało się z późniejszym rozpoczęciem terapii nerkozastępczej i dłuższą oczekiwaną długością życia w porównaniu z kohortą 109 nieleczonych krewnych AS w średnim okresie obserwacji trwającym ponad dwie dekady. Korzyść ta była większa u pacjentów, którzy rozpoczęli terapię na wcześniejszym etapie, zwłaszcza u pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia leczenia występował izolowany krwiomocz lub mikroalbuminuria (20). Dane z Europejskiego Rejestru Alport wykazały, że stosowanie blokady RAAS u heterozygotycznych nosicieli Alport wiąże się z wolniejszym postępem choroby nerek. W tej analizie średni wiek rozpoczęcia terapii wynosił 28 lat, a średni czas trwania terapii 5,8 roku. Rozpoczęcie terapii nerkozastępczej (RRT) występowało rzadziej i istotnie później u pacjentów leczonych blokadą RAAS (21). Yamamura i współpracownicy zbadali grupę japońskich pacjentów płci męskiej z XLAS z potwierdzonymi wariantami COL4A5 i wykazali, że ochronne działanie blokady RAAS na nerki było obecne niezależnie od typu wariantu genu COL4A5 (skrócony vs. nieobcięty) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25-procentowy spadek normalnej czynności nerek (CrCl), (IV) schyłkowa niewydolność nerek. Współczynnik ryzyka 0,51 przekłada się na 5,4 dzieci, które muszą być leczone ramiprylem przez 3 lata, aby zapobiec jednej progresji choroby u jednego dziecka (24).

Nowe zalecenia praktyki klinicznej przemawiają za wcześniejszą inicjacją ACEi u pacjentów z ZA. Terapię należy rozpocząć w momencie rozpoznania u mężczyzn z XLAS i u wszystkich pacjentów z ARAS, jeśli wiek jest większy lub równy 24 miesiącom. U kobiet z XLAS oraz mężczyzn i kobiet z ADAS terapię można rozpocząć w momencie wystąpienia mikroalbuminurii (25).

Blokery receptorów mineralokortykoidów

Stężenie aldosteronu w surowicy pozostaje podwyższone u niektórych pacjentów leczonych ACEi i/lub ARB, co jest zjawiskiem znanym jako „przełom aldosteronowy”, które jest skorelowane z przerostem lewej komory i częstszym występowaniem albuminurii (26). Rubel i współpracownicy ocenili, czy jednoczesne stosowanie spironolaktonu z ramiprylem u myszy COL4 3 -/− przyniosło jakąkolwiek dodatkową korzyść w porównaniu z monoterapią ramiprylem. Podwójna terapia spowodowała wolniejszy postęp choroby nerek oraz zmniejszenie białkomoczu i zwłóknienia. Jednak przeżycie się nie zmieniło. Było to prawdopodobnie spowodowane przedwczesną śmiercią z powodu skutków ubocznych podwójnej terapii, takich jak hiperkaliemia (27). Efekty spironolaktonu u ludzi są oceniane w obserwacyjnym badaniu klinicznym [NCT02378805] (28). Zaobserwowane korzystne efekty niesteroidowego blokera receptorów mineralokortykoidowych finer, enonu, w opóźnianiu progresji CKD u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek (DKD) (29, 30) sugerują potrzebę przetestowania jego skuteczności w niecukrzycowej CKD.

KOTRANSPORTER SODU I GLUKOZY -2 INHIBITORY (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 stosowanie dapagliflozyny było dobrze tolerowane i skutkowało zmniejszeniem białkomoczu o 22% w ciągu 12 tygodni (34).

U szczurów z cukrzycą SGLT2i zmniejszał również gromadzenie się toksycznych lipidów w sercu i wychwyt wolnych kwasów tłuszczowych (35). U pacjentów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i cukrzycą typu 2 (T2DM) zastosowanie SGLT2i zmniejszyło zawartość tłuszczu w wątrobie i poprawiło poziom ALT (36). Dlatego można sobie wyobrazić, że w ochronnym działaniu SGLT2i na nerki pośredniczy również zmniejszenie lipotoksyczności nerek, którą uznaliśmy za patogenetyczną w doświadczalnym AS (37). Podczas gdy badanie DAPA-CKD sugeruje korzystny wpływ inhibitorów SGLT2 w PChN pochodzenia niemetabolicznego, liczba pacjentów z zespołem Alporta włączonych do tej kohorty była niewielka, dlatego w tej chwili nie można ekstrapolować wniosków na tę populację. Należy jednak zbadać skuteczność inhibitorów SGTL2 w leczeniu AS (38).

Cistanche w proszku

DYSKUSJA

Zespół Alporta jest częstą wrodzoną chorobą nerek, dla której obecnie nie ma dostępnego leczenia. Konwencjonalne leczenie ma na celu spowolnienie postępu niewydolności nerek za pomocą RAASi. Obecnie trwają prace nad lekami stosowanymi w ZA z celami leków na różnych etapach choroby. Leki eksperymentalne mogą być ukierunkowane na zmienioną funkcję GBM lub interakcję między GBM a podocytami i komórkami śródbłonka. Inne nowe leki są ukierunkowane na uszkodzenie komórek kanalików lub zapalenie i zwłóknienie obserwowane w późnych stadiach choroby. Celowanie w wadliwe łańcuchy kolagenowe na wczesnym etapie choroby za pomocą terapii genowej może być podejściem terapeutycznym o największym potencjale do odwrócenia tego zaburzenia. Postępy w badaniach nad innowacyjnymi metodami leczenia tej choroby są ekscytujące i mogą przynieść nadzieję milionom pacjentów dotkniętych chorobą.

Jak Cistanchi poprawiają funkcję nerek

Cistanches, w medycynie chińskiej znane również jako Rou Cong Rong, to rodzaj ziół, które od wieków stosowane są jako lekarstwo na wiele dolegliwości. Jedną z najbardziej znaczących zalet Cistanches jest ich zdolność do poprawy funkcji nerek.

Po pierwsze, Cistanches zawierają fitochemikalia, takie jak echinakozyd i akteozyd, które mają pozytywny wpływ na nerki. Związki te posiadają właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, które pomagają zmniejszyć stan zapalny i stres oksydacyjny w nerkach. Pomaga to chronić komórki nerki przed uszkodzeniem i poprawia czynność nerek.

Po drugie, Cistanches wspomaga również przepływ krwi i krążenie w nerkach. Jest to ważne, ponieważ prawidłowy przepływ krwi zapewnia, że ​​nerki otrzymują niezbędne składniki odżywcze i tlen niezbędne do optymalnego funkcjonowania. Kiedy przepływ krwi przez nerki jest utrudniony, może to prowadzić do przewlekłej choroby nerek i innych stanów, które wpływają na nerki.

Ponadto Cistanches były tradycyjnie stosowane w leczeniu niedoborów nerek, takich jak niski poziom energii, częste oddawanie moczu i ból w dolnej części pleców. Wykazano, że to zioło tonizuje nerki i zapewnia pożywienie niezbędne do prawidłowego funkcjonowania.

Podsumowując, Cistanches to świetny naturalny środek na poprawę funkcji nerek. Dzięki właściwościom przeciwzapalnym i przeciwutleniającym pomaga chronić nerki i promować prawidłowy przepływ krwi. Jest to bezpieczne i skuteczne zioło, którego każdy może używać do wspomagania zdrowia nerek.

BIBLIOGRAFIA

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Klasyfikacja i zarządzanie zespołem Alporta. nerki Med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Miner JH. Błona podstawna kłębuszków jest barierą dla albumin. Nat Rev Nephrol. (2013) 9: 470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K i in. Zespół Alporta: ujednolicona klasyfikacja zaburzeń genetycznych kolagenu iv 345: dokument przedstawiający stanowisko grupy roboczej zajmującej się klasyfikacją zespołu Alporta. Nerki Int. (2018) 93: 1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP i in. Testy genetyczne mogą rozwiązać niejasności diagnostyczne w zespole Alporta. Clin Kidney J. (2014) 7: 197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Czy należy diagnozować autosomalny dominujący zespół Alporta, gdy występuje patogenny heterozygotyczny wariant COL4A3 lub COL4A4? Przedstawiciel ds. nerki (2018) 3: 1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F i in. Wytyczne dotyczące badań genetycznych i postępowania w zespole Alporta. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20: CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V i in. Konsorcjum badawcze Genomics England. szacunki rozpowszechnienia przewidywanych patogennych wariantów COL4A{3}}COL4A5 w bazie danych sekwencjonowania populacji i ich implikacje dla zespołu Alporta. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Testy genetyczne w kierunku choroby nerek o nieznanej etiologii. Nerki Int. (2020) 98: 590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. Atlas patologii nerek AJKD: zespół Alporta. Am J Choroba nerek. (2016) 68: e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. Zespół Alporta sprzężony z X: historia naturalna i korelacje genotyp-fenotyp u dziewcząt i kobiet należących do 195 rodzin: badanie „wspólnego działania zespołu Alporta społeczności europejskiej”. J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Nieprawidłowości aorty u mężczyzn z zespołem Alporta. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2010) 25:3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Piętro H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. Mutacje i cechy COL4A3/COL4A4 u osób z autosomalnym recesywnym zespołem Alporta. J Am Soc Nephrol. (2013) 24: 1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Kliniczne i genetyczne cechy autosomalnego dominującego zespołu Alporta: badanie kohortowe. Am J Choroba nerek. (2021) 78: 560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N i in. Mutacje kolagenu (COL4A) są najczęstszymi mutacjami leżącymi u podstaw ogniskowego segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych dorosłych. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2016) 31: 961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L i in. Integracja testów genetycznych i patologii w diagnostyce osób dorosłych z FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14: 213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospektywna analiza genetyczna ilustruje spektrum autosomalnego zespołu Alporta w przypadku przeszczepu nerki od żyjącego dawcy. BMC Nefrol. (2019) 20:340. doi: 10,1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Przeszczep nerki od żywego dawcy od krewnych z łagodnymi nieprawidłowościami układu moczowego w zespole Alporta: długoterminowe ryzyko, korzyści i wyniki. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2009) 24:1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. Średnioterminowy wynik przeszczepu nerki od dawców z nefropatią cienkiej błony podstawnej. Przeszczep. (2018) 102: e180 – e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kasztan CE. Przeszczep nerki u pacjentów z zespołem Alporta: wybór pacjentów, wyniki i ocena dawców. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11: 267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. Wczesne zahamowanie konwertazy angiotensyny w zespole Alporta opóźnia niewydolność nerek i poprawia oczekiwaną długość życia. Nerki Int. (2012) 81:494–501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Częstość występowania niewydolności nerek i nefroprotekcji przez hamowanie RAAS u heterozygotycznych nosicieli mutacji Alport na chromosomie X i autosomalnych recesywnych. Nerki Int. (2012) 81: 779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y i in. Korelacje genotyp-fenotyp wpływają na odpowiedź na leki ukierunkowane na angiotensynę u japońskich pacjentów z męskim zespołem Alporta sprzężonym z chromosomem X. Nerki Int. (2020) 98: 1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Leki hipotensyjne u dzieci i młodzieży. Świat J Cardiol. (2014) 6:234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie III fazy z porównaniem otwartej grupy wskazuje na bezpieczeństwo i skuteczność leczenia nefroprotekcyjnego ramiprylem u dzieci z zespołem Alporta. Nerki Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Zalecenia dotyczące praktyki klinicznej dotyczące diagnozy i leczenia zespołu Alporta u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych — aktualizacja dla (2020). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10,1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Częstość występowania i implikacje przełomu aldosteronu. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Organoprotekcyjne działanie spironolaktonu na leczenie ramiprylem w mysim modelu zespołu Alporta. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Europejski Rejestr Terapii Alport. Europejska inicjatywa na rzecz opóźnienia niewydolności nerek w zespole Alporta. Bethesda, MD: Narodowa Biblioteka Medyczna (2015). Dostępne w Internecie pod adresem: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM i in. Wpływ finerenonu na wyniki przewlekłej choroby nerek w cukrzycy typu 2. N angielski J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P i in. Zdarzenia sercowo-naczyniowe z Finerenonem w chorobie nerek i cukrzycy typu 2. N angielski J Med. (2021) 385: 2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Mechanizmy i potencjał terapeutyczny inhibitorów SGLT2 w cukrzycy. Annu Rev Med. (2015) 66: 255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM i in. Kanagliflozyna i wyniki nerek w cukrzycy typu 2 i nefropatii. N angielski J Med. (2019) 380: 2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF i in. Dapagliflozyna u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. N angielski J Med. (2020). 383:1436-46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q i in. Skuteczność i bezpieczeństwo dapagliflozyny u dzieci z wrodzoną chorobą nerek z białkomoczem: badanie pilotażowe. Kidney Int Rep. (2021) 7: 638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozyna zmniejsza poziom CD36 i kardiotoksycznych lipidów, jednocześnie poprawiając autofagię w sercach tłustych szczurów z cukrzycą Zucker. Firma Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS i in. Wpływ empagliflozyny na tłuszcz wątrobowy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby: randomizowane badanie kontrolowane (badanie E-LIFT). Opieka nad cukrzycą. (2018) 41: 1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S i in. Związki celujące w OSBPL7 zwiększają wypływ cholesterolu zależny od ABCA{2}}, chroniąc czynność nerek w dwóch modelach choroby nerek. Nat Komuna. (2021) 12:4662. doi: 10,1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. Inhibitory SGLT2 – potencjalne leczenie zespołu Alporta. Clin Sci (Londyn). (2020) 134: 379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Nowe opcje terapeutyczne dla zespołu Alporta. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2019) 34: 1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Analiza wzajemnego oddziaływania molekularnego między szlakami odpowiedzi Nrf2 i NF-κB. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621-6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H i in. Nrf2 hamuje odpowiedź zapalną makrofagów poprzez blokowanie transkrypcji cytokin prozapalnych. Nat Komuna. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Role NF-kappaB w zdrowiu i chorobie: mechanizmy i potencjał terapeutyczny. Clin Sci (Londyn). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, zapalenie i choroba metaboliczna. Metabolizm komórkowy (2011) 13: 11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB i in. Bardoxolone metyl i funkcja nerek w CKD z cukrzycą typu 2. N angielski J Med. (2011) 365: 327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoksolon metylowy w cukrzycy typu 2 i przewlekłej chorobie nerek w stadium 4. N angielski J Med. (2013) 369: 2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A i in. Projekt badania i wyjściowa charakterystyka badania kardynalnego: badanie fazy 3 metylu bardoksolonu u pacjentów z zespołem Alporta. Jestem J Nephrol. (2021) 52: 180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. Terapie mikroRNA: odkrywanie nowych celów i opracowywanie specyficznej terapii. Perspect Clin Res. (2016) 7: 68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. Terapie mikroRNA: w kierunku nowej ery w leczeniu raka i innych chorób. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16: 203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S i in. Oligonukleotydy anty-microRNA-21 zapobiegają postępowi nefropatii Alporta poprzez stymulację szlaków metabolicznych. J Clin Invest. (2015) 125: 141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y i in. Rozregulowana ekspresja mikroRNA{1}} i genów związanych z chorobą u ludzi i mysiego modelu zespołu Alporta. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Badanie Lademirsena (SAR339375) u pacjentów z zespołem Alporta (HERA). Bethesda, MD: Narodowa Biblioteka Medyczna (2016). Dostępne online pod adresem: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (dostęp: 10 lutego 2022 r.).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Podwójny bloker ETAR/ATR1 spartan spowalnia chorobę nerek, poprawia długość życia i łagodzi utratę słuchu u myszy Alport: porównanie z losartanem. Przeszczep dializy nefrolu. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Badanie leczenia sparsentanem u dzieci z białkomoczowymi chorobami kłębuszkowymi. Bethesda, MD: Narodowa Biblioteka Medyczna (2021). Dostępne online pod adresem: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (dostęp: 7 marca 2022 r.).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK i in. DUET: Badanie fazy 2 oceniające bezpieczeństwo skuteczności spartanu u pacjentów z FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Projekt badania fazy 3 badania sparsentan vs. irbesartan (DUPLEX) u pacjentów z ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych. Kidney Int Rep. (2020) 5:494–502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andress D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. Antagonista endoteliny, atrasentan, obniża resztkową albuminurię u pacjentów z nefropatią cukrzycową typu 2. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083–93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF i in. Atrasentan i zdarzenia nerkowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek (SONAR): podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba. Lancet. (2019) 393: 1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan u pacjentów z chorobą kłębuszkową z białkomoczem. Bethesda, MD: Narodowa Biblioteka Medyczna (2020). Dostępne w Internecie: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Rodzinna hipercholesterolemia a ryzyko choroby tętnic obwodowych i przewlekłej choroby nerek. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.2018- 01058

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Zmieniony metabolizm lipidów w nerkach i akumulacja lipidów w nerkach w nefropatii cukrzycowej u ludzi. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A i in. Cyklodekstryna chroni podocyty w cukrzycowej chorobie nerek. Cukrzyca. (2013) 62: 3817–27. doi: 10,2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Miejscowy TNF powoduje uszkodzenie podocytów zależne od NFATc{1}}cholesterolu. J Clin Invest. (2016) 126:3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S i in. Regulacja metabolizmu lipidów w nerkach, akumulacja lipidów i stwardnienie kłębuszków nerkowych u myszy FVBdb/db z cukrzycą typu 2. Cukrzyca. (2005) 54:2328–35. doi: 10.2337/cukrzyca.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F i in. Wadliwe utlenianie kwasów tłuszczowych w komórkach nabłonka kanalików nerkowych odgrywa kluczową rolę w rozwoju zwłóknienia nerek. Nat Med. (2015) 21:37–46. zrobić: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Zastosowanie środka modyfikującego lipidy w leczeniu chorób kłębuszków nerkowych. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Lipotoksyczność podocytów w CKD. Nerka. (2021) 2:755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Biologia lipidów podocytu – nowe perspektywy dają nowe możliwości. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379–88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Homeostaza lipidów, lipotoksyczność i zespół metaboliczny. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209– 14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A i in. Aktywacja receptora domeny dyskoidyny 1 łączy macierz zewnątrzkomórkową z lipotoksycznością podocytów w zespole Alporta. eBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hydroksypropylo- -cyklodekstryna chroni przed chorobą nerek w doświadczalnym zespole Alporta i ogniskowym segmentowym stwardnieniu kłębuszków nerkowych. Nerki Int. (2018) 94: 1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A i in. O-acylotransferaza sterolowa{3}} odgrywa rolę w chorobach nerek związanych z cukrzycą i zespołem Alporta. Nerki Int. (2020) 98: 1275–85. do: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolizm, energetyka i biologia lipidów w podocytach - uszkodzenie kłębuszków nerkowych za pośrednictwem cholesterolu komórkowego. Przedni endokrynol. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Przesłuch między lipidami a mitochondriami w cukrzycowej chorobie nerek. Przedstawiciel Curr Diab (2019) 19:144. doi: 10,1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A i in. Niedobór osteopontyny łagodzi patologię Alpor, zapobiegając deficytom metabolicznym kanalików. Wgląd JCI. (2018) 3:e94818. zrób: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. Niedobór kasety wiążącej ATP A1 powoduje dysfunkcję mitochondriów kierowaną przez kardiolipinę w podocytach. J Clin Invest. (2019) 129: 3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Grupa robocza CKD. Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO dotyczące zarządzania lipidami w przewlekłej chorobie nerek. Nerka Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Dostępne online pod adresem: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Wpływ różnych rodzajów statyn na pogorszenie czynności nerek i białkomocz: metaanaliza sieciowa. Przedstawiciel nauki (2019) 9:16632. doi: 10,1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Nefroprotekcyjne działanie inhibitora reduktazy HMG-CoA ceriwastatyny w mysim modelu postępującego zwłóknienia nerek w zespole Alporta. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Cyklodekstryny i jatrogenny ubytek słuchu: nowe leki o znacznym ryzyku. Neuronauka o komórkach przednich. (2017) 11:355. do: 10.3389/ogrodzenie.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K i in. Zapobiegawcza terapia ramiprylem opóźnia niewydolność nerek i zmniejsza zwłóknienie nerek u myszy COL4A{2}}z nokautem z zespołem Alporta. Nerki Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W i in. Przeciwzwłóknieniowy, nefroprotekcyjny potencjał inhibitora ACE w porównaniu z antagonistą AT1 w mysim modelu zwłóknienia nerek. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2004) 19:1716-23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J i in. Utrata receptora kolagenu DDR1 opóźnia zwłóknienie nerek w dziedzicznej chorobie kolagenu typu IV. Matrix Biol. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. Inhibitor ddr1 pochodzący z biblioteki zakodowanej w DNA zapobiega zwłóknieniu i utracie funkcji nerek w genetycznym mysim modelu zespołu Alportta. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontyna. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279-303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Aptamer RNA Osteopontyny może zapobiegać i odwracać niewydolność serca wywołaną przeciążeniem ciśnieniowym. Kardiowasc Res. (2017) 113: 633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM i in. Rola osteopontyny w rozwoju albuminurii. J Am Soc Nephrol. (2008) 19: 884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Mechanizmy działania hydroksychlorochiny i chlorochiny: implikacje dla reumatologii. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16: 155–66. doi: 10,1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN i in. Wpływ hydroksychlorochiny na białkomocz w nefropatii IgA: randomizowane badanie kontrolowane. Am J Choroba nerek. (2019) 74: 15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ i in. Porównanie wpływu leczenia hydroksychlorochiną i kortykosteroidami na białkomocz w nefropatii IgA: badanie kliniczno-kontrolne. BMC Nefrol. (2019) 20:297. doi: 10,1186/s12882-019-1488-6

90. Badanie hydroksychlorochiny u pacjentów z zespołem Alporta sprzężonym z chromosomem X w Chinach (CHXLAS). Bethesda, MD: Narodowa Biblioteka Medyczna (2021). Dostępne w Internecie pod adresem: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metformina łagodzi nasilenie eksperymentalnego zespołu Alporta. Przedstawiciel nauki (2021) 11:7053. doi: 10,1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Przeżycie pacjentów poddawanych hemodializie z terapią parykalcitolem lub kalcytriolem. N angielski J Med. (2003) 349:446-56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA i in. Zróżnicowane hamowanie ekspresji mRNA reniny przez parykalcitol i kalcytriol u myszy C57/BL6. Fizjol nefronu. (2007) 106: s. 76–81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA i in. Przeciwzwłóknieniowe, nefroprotekcyjne działanie parykalcytolu w porównaniu z kalcytriolem na tle terapii inhibitorami ACE w mysim modelu z nokautem COL4A3 w postępującym zwłóknieniu nerek. Przeszczep tarczy nefrolowej. (2014) 29:1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR i in. Leczenie choroby Fabry'ego farmakologicznym opiekuńczym migalastatem. N angielski J Med. (2016) 375: 545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Korelacja genotyp-fenotyp w zespole Alporta sprzężonym z chromosomem X. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P i in. Związany z chromosomem X i autosomalny recesywny zespół Alportta: cechy wariantów patogennych i dalsze korelacje genotyp-fenotyp. PLoS Jeden. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O i wsp. Korelacje genotyp-fenotyp i nefroprotekcyjne działanie hamowania RAAS u pacjentów z autosomalnym recesywnym zespołem Alporta. Pediatr Nephrol. (2021) 36: 2719–30. doi: 10,1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S i in. Chemiczny chaperon, PBAa, zmniejsza stres i autofagię oraz zwiększa ekspresję kolagenu iv 5 w hodowli fibroblastów od mężczyzn z zespołem Alportta sprzężonym z chromosomem X i mutacjami zmiany sensu. Kidney Int Rep. (2017) 2: 739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y i in. 4- Sól sodowa kwasu fenylomasłowego ma zarówno skuteczność, jak i działanie przeciwwskazane w leczeniu choroby Col4a1. Hum Mol Genet. (2019) 28:628– 38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Zastosowania technologii edycji genomu w terapii celowanej chorób człowieka: mechanizmy, postępy i perspektywy. Sygnał Transduct Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10,1038/s41392-019-0089-y

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Edycja genomu terapeutycznego: perspektywy i wyzwania. Nat Med. (2015) 21: 121–31. zrobić: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Podejście do dostarczania leków CRISPR/Cas9 in vivo: postępy i wyzwania. Opinia eksperta Dostarczanie leków. (2018) 15: 905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Genetyczne podstawy zaburzeń kolagenu typu IV w nerkach. CJASN. (2021) 16: 1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Precyzyjna technologia edycji genów i zastosowania w nefrologii. Nat Rev Nephrol. (2018) 14: 663–77. doi: 10,1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Nowe granice leczenia zespołu Alporta: edycja genów COL4A3 i COL4A5 w komórkach linii podocytów. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10,1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Możliwość naprawy defektów błony podstawnej kłębuszków nerkowych w zespole Alporta. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687–92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Ekspresja kolagenu typu IV - 3 specyficzna dla komórek śródbłonka nie ratuje zespołu Alporta u myszy Col4a3 - / -. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316: F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Transfer za pośrednictwem adenowirusa łańcucha cDN alfa5 kolagenu typu IV do nerki świni in vivo: osadzanie białka w błonie podstawnej kłębuszków nerkowych. Gen Ter. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. Single-Cell RNA-Seq ujawnia dynamikę linii i chromosomu X w ludzkich zarodkach przedimplantacyjnych. Komórka. (2016) 167:285. Poprawka dla: Cell. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Wolne od integracji indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste pochodzące od pacjenta z autosomalnym recesywnym zespołem Alporta (ARAS). Komórki Macierzyste (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Komórki macierzyste pochodzące ze szpiku kostnego naprawiają defekty kolagenu błony podstawnej i odwracają genetyczną chorobę nerek. Proc Natl Acad Sci USA A. (2006) 103:7321– 6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Ludzkie kosmówkowe komórki macierzyste: różnicowanie podocytów i potencjał w leczeniu zespołu Alporta. Komórki macierzyste Dev. (2016) 25:395– 404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Multipotencjalne mezenchymalne komórki macierzyste zmniejszają zwłóknienie śródmiąższowe, ale nie opóźniają postępu przewlekłej choroby nerek u myszy z niedoborem kolagenu4A{2}}. Nerki Int. (2006) 70:121-9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Juanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 i Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nefrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Floryda, Stany Zjednoczone,

2 Peggy and Harold Katz Family Drug Discovery Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Floryda, Stany Zjednoczone