Choroba kłębuszkowa związana z otyłością - od mechanizmów do celów terapeutycznych

W ostatnich latach, wraz ze wzrostem otyłości i nadwagi w Chinach, zwrócono uwagę na chorobę kłębuszków nerkowych związaną z otyłością (ORG), zaktualizowano również jej patogenezę i poczyniono pewne postępy w leczeniu. Na tej podstawie niniejszy artykuł koncentruje się na czterech aspektach epidemiologii ORG, patogenezie, objawach klinicznych i patologii oraz celach leczenia, aby jeszcze bardziej poprawić zrozumienie ORG.

Kliknij, aby cistanche korzystne dla chorób nerek

Epidemiologia ORG

A body mass index of 25-30 kg/m2 is considered overweight, and a body mass index >30 kg/m2 uważa się za otyłe. W 2014 roku na całym świecie było ponad 600 milionów osób otyłych w wieku powyżej 18 lat. Otyłość może powodować cukrzycę, dnę moczanową, nadciśnienie, chorobę niedokrwienną serca i inne choroby. Otyłość jest również czynnikiem ryzyka przewlekłej choroby nerek (PChN) i jest jednym z ważnych czynników ryzyka wystąpienia CKD o nowym początku. Według „Wytycznych dietetycznych dla mieszkańców Chin (2022)” ponad połowa (50,7 procent) dorosłych mieszkańców Chin ma obecnie nadwagę lub otyłość. Wskaźnik nadwagi i otyłości u powyższych mieszkańców wynosił odpowiednio 34,3% i 16,4%. Wśród 40 759 przypadków biopsji nerki odsetek ORG we wtórnej chorobie nerek wzrósł z 0,67% w 1979-2002 do 4,94% w 2003-2014[1].

Patogeneza ORG

Obecnie patogeneza ORG obejmuje co najmniej siedem aspektów [2-4]:

(1) Hiperfiltracja kłębuszkowa: Hiperfiltracja kłębuszkowa jest główną przyczyną ORG. Otyłość może zwiększać rozszerzenie tętnicy doprowadzającej, zwiększać napływ osocza do nerek, promować reabsorpcję jonów sodu, inaktywować kłębuszkowe sprzężenie zwrotne kanalików i powodować nadmierną produkcję angiotensyny, a ostatecznie zwiększać szacunkową szybkość filtracji kłębuszkowej. Szybkość filtracji kłębuszkowej poszczególnych nefronów jest zwiększona, co ostatecznie prowadzi do powiększenia kłębuszków nerkowych, przerostu podocytów i apoptozy.(2) Nadmierna aktywacja układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS): zmiany mechanicznej hemodynamiki, zwiększone ciśnienie w jamie brzusznej i aktywacja współczulnego układu nerwowego spowodowana insulinoopornością i hiperleptynemią, powodując w ten sposób aktywację RAAS i udział w Wystąpienie org.

(3) Insulinooporność: sprzyja ORG i przewlekłemu zapaleniu, insulinooporność może powodować apoptozę podocytów, przerost i ostatecznie stwardnienie kłębuszków nerkowych.

(4) Redukcja liczby nefronów i efekt współrzędnych otyłości: pacjenci z niską masą urodzeniową są bardziej narażeni na rozwój schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), co może być związane z mniejszą liczbą wrodzonych nefronów, podczas gdy otyłość może przyspieszać postęp CKD.

(5) Adipokiny, czynniki zapalne i ROS: trzewna tkanka tłuszczowa będzie wydzielać szereg tłuszczowych czynników zapalnych (takich jak leptyna, rezystyna, fetuina-A), RFT, cytokiny i chemokiny do komórek stopy kłębuszkowej, komórek mezangium i komórek śródbłonka są toksyczne. Zmniejszona adiponektyna spowodowana otyłością i uszkodzenie podocytów spowodowane aktywacją CD36 i NLRP3 są ważną patogenezą ORG.

(6) Nieprawidłowy metabolizm tłuszczów, odkładanie się ektopów i lipotoksyczność: tłuszcz okołonerkowy uwalnia wolne kwasy tłuszczowe i adipokiny do kory nerki, pogarszając uszkodzenie nerek poprzez lipotoksyczność, a tłuszcz okołonerkowy również uciska nerkę. Nadekspresja liazy adenozynotrójfosforanowo-cytrynianowej i białka wiążącego element regulatorowy sterolu sprzyja zwiększonej lipogenezie in situ, pośrednicząc w ORG.

(7) Geny i środowisko: Polimorfizmy genów związanych z otyłością, takie jak gen FTO, są ściśle związane z otyłością i przewlekłą chorobą nerek.

Objawy kliniczne i patologia ORG

Na początku ORG adipokiny są nieprawidłowe, wzrasta przepływ krwi przez nerki, rozszerzenie tętnicy doprowadzającej nerki, hiperperfuzja kłębuszków nerkowych, pojawia się mikroalbuminuria, która stopniowo postępuje do klinicznego białkomoczu, przerostu kłębuszków nerkowych, zmniejszenia gęstości kłębuszków nerkowych, przerostu kanalików nerkowych, włókien kanalikowo-śródmiąższowych i zaniku kanalików , ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych i segmentowe zespolenie wyrostka nerkowego.

10 procent -30 procent może przejść do przewlekłej niewydolności nerek i ESRD. Starszy wiek, nieprawidłowa czynność nerek, nasilenie białkomoczu i średni poziom białkomoczu w okresie obserwacji to cztery niezależne czynniki ryzyka progresji. Zwykle białkomocz od małej do umiarkowanej może być białkomoczem dużym, ale rzadko objawia się jako zespół nerczycowy. Patologicznie należy ją różnicować z pierwotnym ogniskowym segmentalnym stwardnieniem kłębuszków nerkowych, które wykazuje rozlane i rozległe zespolenie wyrostków stopy pod mikroskopem elektronowym i często objawia się nagłym zespołem nerczycowym [5].

Cele terapeutyczne ORG

Celem leczenia ORG jest kontrola ciśnienia krwi, zablokowanie jego patofizjologii i opóźnienie progresji ORG[4,{1}}]. Główne środki obejmują:

(1) Utrata masy ciała: w tym medycyna i chirurgia. Utrata masy ciała może skutecznie zmniejszyć białkomocz i zmniejszyć szybkość filtracji kłębuszkowej. Po operacji bariatrycznej hiperfiltracja kłębuszkowa może ulec poprawie. Chirurgia bariatryczna wydaje się być bardziej skuteczna niż zmiana stylu życia.

(2) Bloker RAAS: może zmniejszać hiperfiltrację kłębuszkową, zmniejszać białkomocz, chronić nerki, opóźniać wystąpienie ESRD i próbować kontrolować białkomocz poniżej 0,5 g/d. Dodatek spironolaktonu na bazie inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny Ⅱ może dodatkowo zwiększyć ochronę nerek u otyłych pacjentów z białkomoczem, a nowy niesteroidowy antagonista mineralokortykoidów, finerenon, może opóźnić 2 Postęp choroby nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 i CKD oraz zmniejszyć częstość występowania chorób naczyniowo-mózgowych.

(3) Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2: mogą zmniejszać masę ciała, poprawiać oporność na insulinę, obniżać ciśnienie krwi, promować wydalanie sodu, zmniejszać ciśnienie kłębuszkowe, hamować ektopowe odkładanie się tłuszczu w nerkach i lipotoksyczność, hamować odpowiedź zapalną i ROS, zmniejszać nerki zwłóknienia itp., zmniejszają białkomocz, poprawiają szacunkową szybkość przesączania kłębuszkowego i opóźniają progresję ORG.

(4) Poprawa oporności na insulinę: modele zwierzęce potwierdziły, że metformina może poprawiać wrażliwość na insulinę, działać ochronnie na nerki, przywracać prawidłową ekspresję podocytów, zmniejszać uwalnianie czynników prozapalnych i zwłóknienia oraz zmniejszać gromadzenie się lipidów. Tiazolidynodion był również związany ze zmniejszeniem białkomoczu, aw metaanalizie tiazolidynedion zmniejszał białkomocz u pacjentów z cukrzycą lub bez cukrzycy. Zarówno inhibitory dipeptydylopeptydazy 4, jak i agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu -1 mogą zwiększać oporność na insulinę, zmniejszać naciek monocytów-makrofagów typu M{6}} i wytwarzanie cytokin zapalnych, łagodzić miejscowy stan zapalny i hamować apoptozę podocytów.

(5) Leczenie medycyny chińskiej: Eksperymenty na zwierzętach potwierdziły, że emodyna, reina, kurkumina, Tribulus Terrestris i coptis mają pewne działanie terapeutyczne na ORG. Dokładna skuteczność kliniczna tych leków na ORG pozostaje do zbadania. Różnicowanie zespołu TCM jest pomocne w leczeniu ORG.

(6) Inne leki: sprzężony z białkiem G selektywny agonista receptora kwasu żółciowego TRG5 (INT777), lipoksyna A4 może regulować metabolizm lipidów u myszy dd / dd i zmniejszać białkomocz i odkładanie lipidów w nerkach. Ukierunkowany na mitochondria antyoksydacyjny peptyd SS-31, inhibitory mTOR itp. staną się nowymi podejściami terapeutycznymi.

Mechanizm leczenia Cistanche Choroby nerek

Cistanche to tradycyjne chińskie zioło lecznicze, które jest powszechnie stosowane w leczeniu chorób nerek, takich jak niewydolność nerek, białkomocz i przewlekła choroba nerek. Uważa się, że mechanizm działania Cistanche w leczeniu tych schorzeń wynika z jego wpływu na układ odpornościowy, zdolności antyoksydacyjne i właściwości przeciwzapalne.

Cistanche zawiera wiele aktywnych związków, takich jak echinakozyd, akteozyd i glikozydy fenyloetanoidowe, o których wiadomo, że mają działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne. Związki te mogą pomóc zmniejszyć stan zapalny w nerkach i chronić je przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Dodatkowo Cistanche może wzmocnić układ odpornościowy poprzez zwiększenie produkcji białych krwinek, co może pomóc w zwalczaniu infekcji, które mogą pogorszyć stan nerek.

Ponadto wykazano, że Cistanche zwiększa produkcję tlenku azotu, substancji, która pomaga regulować przepływ krwi i ciśnienie krwi w nerkach.

Ten zwiększony przepływ krwi może poprawić czynność nerek i zmniejszyć ryzyko uszkodzenia nerek.

Ogólnie rzecz biorąc, połączenie właściwości przeciwutleniających, przeciwzapalnych, wzmacniających odporność i poprawiających przepływ krwi sprawia, że ​​Cistan jest obiecującym naturalnym sposobem leczenia chorób.

Odniesienie

[1]Hou JH, Zhu HX, Zhou, ML i wsp. Zmiany w spektrum chorób nerek: analiza 40 759 przypadków potwierdzonych biopsją w latach 2003-2014 w Chinach.Kidney Dis 2018;4:10 –19

[2] Wei LF, LI Y, Xu MM i wsp. Glomerulopatia związana z otyłością: od mechanizmu do celu terapeutycznego. Cukrzyca, zespół metaboliczny i otyłość: cele i terapia 2021:14 4371–4380

[3] Yang ST, CaoCQ, Deng T i wsp. Glomerulopatia związana z otyłością: utajona zmiana otyłości wymagająca większej uwagi. Prasa do krwi nerki Res. 2020;45(4):510-522

[4] Martínez-Montoro JI, Morales E, Cornejo-Pareja I i wsp. Kłębuszkowatość związana z otyłością: aktualne podejście i perspektywy na przyszłość. Obes Rev.2022 Jul;23(7):e13450

[5] Tsuboi N, Okabayashi Y. Patologia nerek w otyłości: korelacje struktura-funkcja. Semin Nephrol.2021;41(4):296-306

[6]Williams DM, Nawaz A, Evans M. Farmakoterapia otyłości: przegląd aktualnych i pojawiających się metod leczenia.Diabetes Ther.2020;11(6):1199-1216

[7] García-Carro C, Vergara A, Bermejo S i in. Front Med (Lozanna). 2021;8:6558712021,101(20):40.