Część druga Badanie nowych możliwości leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w cukrzycy typu 2: rola finerenonu

Finerenon Faza III projektu

FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD to szeroko zakrojone (odpowiednio n=5674 i n=7354) międzynarodowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo drobniejszego enonu w zmniejszaniu progresji CKD i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz chorobowość u pacjentów z CKD i T2D [43, 44]. Do badań włączono pacjentów z 48 krajów i terytoriów na 6 kontynentach (ryc. 3 i dane uzupełniające, ryc. 1) [43, 44].

FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD to niezależne badania sterowane zdarzeniami, które pojedynczo, z całkowitą liczbą zebranych pierwszorzędowych punktów końcowych, zapewniają co najmniej 90-procentową moc do wykrycia względnego zmniejszenia ryzyka o 20 procent w ich odpowiednich pierwszorzędowych punktach końcowych z drobniejszym enonem w porównaniu z placebo. Badania zaprojektowano tak, aby obejmowały wspólne i wzajemne pierwszorzędowe i kluczowe drugorzędowe punkty końcowe, na które składały się ważne i istotne wyniki dotyczące nerek i układu sercowo-naczyniowego (ryc. 3). Pierwszorzędowy punkt końcowy FIDELIO-DKD to połączenie czasu do pierwszego wystąpienia niewydolności nerek, zdefiniowanej jako rozpoczęcie przewlekłej dializy w ciągu 90 dni lub przeszczep nerki (ESKD) lub utrzymujący się eGFR<15 mL/min/1.73 m2 over at least 4 weeks, a sustained decrease in eGFR of 40% from baseline over at least 4 weeks or renal death, whereas the key prespecified secondary endpoint is a composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke or hospitalization for heart failure [43]. The FIGARO-DKD primary endpoint is the composite of CV death, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, or hospitalization for heart failure, with the key prespecified secondary endpoint replicating the primary composite endpoint of FIDELIO-DKD (Figure 3) [43, 44]

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmują zgony i hospitalizacje z dowolnej przyczyny. Badane będą również eksploracyjne punkty końcowe, takie jak roczne nachylenie eGFR. Ponadto w badaniach będzie prospektywnie oceniana zmiana jakości życia związanej ze zdrowiem, która będzie oceniana u wszystkich pacjentów przy użyciu 36-elementu Jakość życia w chorobie nerek i 5-poziomu europejskiej jakości życia { {3}} Kwestionariusze wymiarów. Co więcej, próby będą obejmować badania echokardiograficzne i biomarkery, wnosząc w ten sposób dogłębny wgląd uwzględniający patofizjologię, jak również wyniki skoncentrowane na pacjencie, czyli aspekty, które nie były wcześniej omawiane w takim zakresie w tej populacji pacjentów.

Kliknij tutaj, aby uzyskaćświadczenia Cistanche

Porównanie populacji FIGARO-DKD i FIDELIO-DKD z innymi badaniami dotyczącymi CKD z T2D

Pacjenci z zachowanym eGFR są często wykluczani z CKD w badaniach T2D. Wcześniej niedostatecznie zbadane grupy pacjentów dotyczące wyników leczenia nerek i układu sercowo-naczyniowego, takie jak osoby z dużą albuminurią (UACR 30–<300 mg/g) or very high albuminuria (UACR >300 mg/g) and eGFR >60 ml/min/1,73 m2 (ryc. 4A i tabela 1) jest teraz dobrze reprezentowane. W sumie 39,9 procent (5196/ 13 028) pacjentów włączonych do obu badań odpowiadało tej populacji z zachowanym eGFR.

Aby lepiej oszacować ryzyko sercowo-nerkowe w populacjach pacjentów FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD, wykorzystaliśmy zwalidowane narzędzie. Grupa robocza KDIGO CKD wykorzystuje kombinację kategorii eGFR i UACR w swoim narzędziu do stratyfikacji ryzyka do przewidywania wyników CKD i CV [12]. Wyniki przedstawiono na fig. 4B. W obu badaniach średnie, wysokie i bardzo wysokie oceny ryzyka KDIGO odnotowano odpowiednio u 10, 41,1 i 48,3 procent pacjentów; ~90 procent miało co najmniej wysokie ryzyko poważnego wyniku klinicznego.

Ekstrakt Cistanche i proszek Cistanche

Aby dokładniej porównać populacje pacjentów FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD z innymi badaniami, sporządziliśmy podsumowanie danych wyjściowych UACR i eGFR zarejestrowanych w niedawnych badaniach CKD w T2D oceniających wyniki sercowo-naczyniowe i/lub nerkowe (ryc. 5; dane uzupełniające, ryc. 2) i dane uzupełniające, tabela 2). Populacja z wysokim albuminurią jest niedostatecznie reprezentowana w innych badaniach, ale jest dobrze reprezentowana w programach FIDELIODKD i FIGARO-DKD, gdzie 4070 (31,2 procent) pacjentów miało wysoki poziom albuminurii na początku badania (ryc. 5; dane uzupełniające, ryc. 2 i dane uzupełniające, tabela 2). . Albuminuria jest niezależnym markerem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i z jakiejkolwiek przyczyny, nawet przy wartościach mieszczących się w górnym zakresie normy [8, 9]. W związku z tym ta populacja CV wysokiego ryzyka powinna pozwolić na lepszy wgląd w możliwe korzyści drobniejszego enonu w zmniejszaniu wyników CV w tej grupie pacjentów z wcześniejszymi stadiami CKD.

Pomimo tego, że zbiorcza populacja badana była obciążona wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i miała niższy średni eGFR na początku badania w porównaniu z badaniem CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes and Nephropathy Clinical Evaluation) kanagliflozyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek (Tabela 1; Uzupełnienie dane, tabela 2 i dane uzupełniające, ryc. 2), populacja FIDELIODKD i FIGARO-DKD była dobrze kontrolowana w porównaniu z badaniem CREDENCE dotyczącym niższej wyjściowej wartości HbA1c i skurczowego ciśnienia krwi (tabela 1; dane uzupełniające, tabela 2). Ocena dobrze kontrolowanej populacji pacjentów minimalizuje zmienność i czynniki zakłócające w wynikach badania. Ponadto umożliwia walidację potencjalnych korzyści sercowo-nerkowych drobniejszego enonu jako dodatku do najlepszego standardu postępowania w zakresie kontroli glikemii i ryzyka sercowo-naczyniowego.

Badania FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD mają na celu zbadanie wpływu drobniejszego enonu na zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych w badaniu FIGARO-DKD, jak również progresję CKD w badaniu FIDELIO-DKD, ale w ramach walidacji krzyżowej wyników w ramach jednego programu badawczego. Żaden poprzedni program próbny nie został zaprojektowany w ten sposób. Podobnie jak w innych badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD badali pacjentów otrzymujących zatwierdzony standard leczenia z maksymalnymi tolerowanymi dawkami ACEi lub ARB (Tabela 1). Ponadto około 7 procent pacjentów obejmowało również agonistów receptora SGLT2is i glukagonopodobnego -1 na początku badania (Tabela 1). Chociaż populacja otrzymująca SGLT2is w badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD jest stosunkowo niewielka, ta podgrupa może dostarczyć wglądu w skutki otrzymania zarówno drobniejszego enonu, jak i SGLT2i.

Herba Cistanche

Wnioski

Badania FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD obejmują największy dotychczas program oceniający CKD i określą wpływ nowatorskiego podejścia do leczenia CKD w T2D, ukierunkowanego na podstawowe procesy chorobowe. Takie podejście rozszerza zasięg pacjentów z CKD, obejmując wcześniej niedostatecznie zbadane i wysokiego ryzyka podgrupy sercowo-nerkowe. W związku z tym do badań celowo włączono pacjentów z wysoką i bardzo wysoką albuminurią, u których występuje duże ryzyko sercowo-naczyniowe, pomimo najlepszych standardów kontroli glikemii i kontroli czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. 1). Ponadto badania mają moc wykazania zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa w odniesieniu do głównych wyników dotyczących nerek i układu sercowo-naczyniowego w tej populacji wysokiego ryzyka. Wreszcie, badania FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD są z góry określonymi badaniami wyższości w porównaniu z badaniami bezpieczeństwa i oceniają leczenie, które nie ma działania obniżającego stężenie glukozy. Badania te mogą potencjalnie zmniejszyć progresję CKD i zapewnić ochronę sercowo-nerkową u pacjentów z T2D w całym kontinuum CKD. Przewiduje się, że próby zakończą się odpowiednio w 2020 i 2021 roku

pigułki Cistanche

BIBLIOGRAFIA

1. Narodowa Fundacja Nerek. Wytyczne KDOQI dotyczące praktyki klinicznej dotyczące cukrzycy i PChN: aktualizacja z 2012 r. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna. Atlas cukrzycy IDF, wyd. 9. Bruksela: Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Schyłkowa niewydolność nerek. Jestem lekarzem rodzinnym 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalne obciążenie chorobami nerek i cele zrównoważonego rozwoju. Światowa Organizacja Zdrowia Byków 2018; 96: 414–422

5. Narodowa Służba Zdrowia. Przewlekła choroba nerek w Anglii: koszty ludzkie i finansowe. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK i in. Cukrzyca z wczesnym zajęciem nerek może skrócić oczekiwaną długość życia o 16 lat. Nerki Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A i in. Zarządzanie cukrzycą i ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237-257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG i in. Wpływ albuminurii na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Cyrkulacja 2007; 116: 2687-2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR i in. Przewlekła choroba nerek i ryzyko sercowo-naczyniowe: epidemiologia, mechanizmy i zapobieganie. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Choroba nerek w cukrzycy. W: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke i in. (red.). Cukrzyca w Ameryce, wyd. Publikacja 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Cukrzycowa choroba nerek: wyzwania, postęp i możliwości. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Choroba nerek: poprawa globalnych wyników CKD Work Group. Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO 2012 dotyczące oceny i leczenia przewlekłej choroby nerek. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne. Powikłania mikronaczyniowe i pielęgnacja stóp: standardy opieki medycznej w cukrzycy. Opieka nad cukrzycą 2020; 43 (dodatek 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B i in. Kanagliflozyna i wyniki nerek w cukrzycy typu 2 i nefropatii. N angielski J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY i in. Sterydowi i nowi niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidów w niewydolności serca i chorobach sercowo-naczyniowych: porównanie na ławce i przy łóżku. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Sterydowi i niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidowego w medycynie sercowo-nerkowej. Euro Serce J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Znaczenie wczesnego rozpoznania przewlekłej choroby nerek. poniedziałek 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tabletki do stosowania doustnego, informacja o przepisywaniu. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 listopada 2020 r., data ostatniego dostępu)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg tabletki powlekane, charakterystyka produktu leczniczego.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tabletki do stosowania doustnego, informacja o przepisywaniu.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg tabletki powlekane, podsumowanie charakterystyki produktu.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ i in. Wpływ spironolaktonu na chorobowość i śmiertelność u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Randomizowane badacze oceniający Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca i łagodnymi objawami. N angielski J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A i in. Finerenon, nowy selektywny niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego chroni przed uszkodzeniem serca i nerek u szczurów. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego drobniejszy enon chroni przed ostrym uszkodzeniem nerek, w którym pośredniczy przewlekła choroba nerek: rola stresu oksydacyjnego. Nadciśnienie 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM i in. Szpikowy receptor mineralokortykoidowy kontroluje reakcje zapalne i zwłóknieniowe po uszkodzeniu nerek poprzez sygnalizację receptora interleukiny {2}} makrofagów. Nerki Int 2018; 93: 1344-1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 lat receptora mineralokortykoidów: antagoniści receptora mineralokortykoidów: 60 lat badań i rozwoju. J Endokrynol 2017; 234: T125 – T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC i in. Wpływ drobniejszego enonu na albuminurię u pacjentów z nefropatią cukrzycową: randomizowane badanie kliniczne. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Aktywacja receptora mineralokortykoidów mieloidalnych przyczynia się do postępującej choroby nerek. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton zwiększa bioaktywność tlenku azotu, poprawia dysfunkcję rozszerzania naczyń śródbłonka i hamuje naczyniową konwersję angiotensyny I/angiotensyny II u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Cyrkulacja 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, zespół M, Morris A i in. Spironolakton upośledza funkcję śródbłonka i zmienność rytmu serca u pacjentów z cukrzycą typu 2. Diabetologia 2004; 47: 1687-1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C i in. Wpływ eplerenonu w porównaniu ze spironolaktonem na poziomy kortyzolu i hemoglobiny A1c u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jestem sercem J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL i in. Metabolizm spironolaktonu i glukozy, przegląd systematyczny i metaanaliza badań z randomizacją. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Dane w pliku. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B i in. Czynniki związane z niedostatecznym stosowaniem antagonistów receptora mineralokortykoidowego w niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową: analiza 11 215 pacjentów ze Szwedzkiego Rejestru Niewydolności Serca. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326-1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P. i in. Finerenon hamuje zależny od aldosteronu import jądrowy receptora mineralokortykoidowego i zapobiega genomowej rekrutacji koaktywatora receptora steroidowego-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E i in. Selektywna modulacja kofaktora receptora mineralokortykoidowego jako molekularna podstawa działania przeciwzwłóknieniowego drobniejszego enonu. Nadciśnienie 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S i in. Sterydowi i niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidów powodują zróżnicowaną ekspresję genów serca w przeroście mięśnia sercowego wywołanym przeciążeniem ciśnieniowym. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Tłumienie szybko postępującego zapalenia kłębuszków nerkowych u myszy za pomocą niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M i in. Randomizowane kontrolowane badanie drobniejszego enonu w porównaniu z eplerenonem u pacjentów z pogarszającą się przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą i / lub przewlekłą chorobą nerek. Euro Serce J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P. et al. Bezpieczeństwo i tolerancja nowego niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego BAY 94-8862 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i łagodną lub umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Euro Serce J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD i in. Antagoniści aldosteronu do zapobiegania postępowi przewlekłej choroby nerek. System bazy danych Cochrane Rev 2014; 4: CD007004

43. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD i in. Projektowanie i wyjściowa charakterystyka drobniejszego enonu w zmniejszaniu niewydolności nerek i progresji choroby w badaniu cukrzycowej choroby nerek. Am J Nephrol 2019; 50: 333–344

44. Ruilope LM, Agarwal R, Anker SD i in. Projekt i charakterystyka wyjściowa drobniejszego enonu w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych w badaniu cukrzycowej choroby nerek. Am J Nephrol 2019; 50: 345–356

45. Boehringer Ingelheim. EMPA-KIDNEY (badanie ochrony serca i nerek za pomocą empagliflozyny).

46. ​​Smażony LF, Emanuele N, Zhang JH i in. Połączone hamowanie angiotensyny w leczeniu nefropatii cukrzycowej. N angielski J Med 2013; 369: 1892–1903

47. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL i in. Atrasentan i zdarzenia nerkowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek (SONAR): podwójnie ślepa, randomizowana, kontrolowana placebo próba. Lancet 2019; 393: 1937–1947

48. Heerspink HJL, Stefansson BV, Chertow GM i in. Uzasadnienie i protokół randomizowanego, kontrolowanego badania Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD). Przeszczep tarczy nerkowej 2020; 35: 274–282

49. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ i in. Kardiologiczne punkty końcowe w badaniu aliskirenu na cukrzycę typu 2. N angielski J Med 2012; 367: 2204-2213

Rajiv Agarwal1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 i Amer Joseph14; w imieniu Śledczych FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center i Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Klinika Kardiologii (CVK) i Berliński Instytut Zdrowia Centrum Terapii Regeneracyjnych, Niemieckie Centrum Badań Układu Krążenia Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Niemcy,

3 Wydział Lekarski, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Ateny, Grecja,

5 Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Centre Kopenhaga, Gentofte, Dania,

7 Katedra Medycyny Klinicznej, Uniwersytet Kopenhaski, Kopenhaga, Dania,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Institute of Research imas12, Madryt, Hiszpania,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madryt, Hiszpania,

10 Wydział Nauk o Sporcie, Uniwersytet Europejski w Madrycie, Madryt, Hiszpania,

11 Badania i rozwój, statystyki i analiza danych, Bayer AG, Berlin, Niemcy,

12 Badania i rozwój, badania przedkliniczne układu sercowo-naczyniowego, Bayer AG, Wuppertal, Niemcy,

13 Badania i rozwój, Dział Rozwoju Klinicznego, Bayer AG, Wuppertal, Niemcy

14 Cardiology and Nefrology Clinical Development, Bayer AG, Berlin, Niemcy