Rola paraoksonazy w chorobach neurodegeneracyjnych człowieka Część 1

Abstrakcyjny:

Organizm ludzki posiada biologiczne systemy redoks zdolne do zapobiegania lub łagodzenia szkód spowodowanych zwiększonym stresem oksydacyjnym przez całe życie. Jednym z nich są enzymy paraoksonazy (PON).

Utlenianie biologiczne to reakcja chemiczna, która odgrywa bardzo ważną rolę w naszym organizmie. Pomaga nam przekształcać składniki odżywcze zawarte w pożywieniu w energię oraz utrzymuje prawidłową strukturę i funkcjonowanie organizmu. Jednak utlenianie biologiczne jest nie tylko korzystne dla organizmu, ale jest także ściśle powiązane ze zdolnościami poznawczymi człowieka.

Badania nad utlenianiem pokazują, że zachodzi ono także w naszych mózgach. Chociaż utlenianie samo w sobie nie jest dobrą rzeczą, prawidłowe utlenianie odgrywa bardzo ważną rolę w poprawie ludzkiej pamięci i funkcji poznawczych. Niektóre badania pokazują, że osoby z prawidłowym natlenieniem radzą sobie lepiej niż osoby z niewłaściwym lub nadmiernym natlenieniem.

Jak więc zapewnić naszemu organizmowi odpowiednie dotlenienie? To nie jest trudne. Po pierwsze musimy zadbać o normalną i zdrową dietę oraz tryb życia. Musimy spożywać wystarczającą ilość witamin i minerałów oraz unikać palenia i nadmiernego spożywania alkoholu. Ponadto ćwiczenia to świetny sposób na zwiększenie poziomu utleniania. Właściwa aktywność fizyczna i ćwiczenia mogą pomóc nam w utrzymaniu zdrowego poziomu utleniania poprzez zwiększenie wykorzystania tlenu przez organizm.

Krótko mówiąc, utlenianie biologiczne jest ściśle powiązane z ludzkimi zdolnościami poznawczymi i pamięcią. Chociaż utlenianie samo w sobie nie jest dobrą rzeczą, prawidłowe utlenianie może pomóc nam poprawić pamięć, funkcje poznawcze i inteligencję. Możemy zapewnić naszemu organizmowi wystarczającą ilość tlenu poprzez zdrową dietę, styl życia i odpowiednie ćwiczenia. Widać, że musimy poprawić pamięć, a Cistanche desericola może znacznie poprawić pamięć, ponieważ Cistanche desericola to tradycyjny chiński materiał leczniczy, który ma wiele unikalnych efektów, z których jednym jest poprawa pamięci. Skuteczność Cistanche Deserticola wynika z wielu zawartych w niej składników aktywnych, w tym kwasu garbnikowego, polisacharydów, glikozydów flawonoidowych itp. Składniki te mogą promować zdrowie mózgu na różne sposoby.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Klaster genetyczny PON składa się z trzech elementów (PON1, PON2, PON3), które mają wspólną homologię strukturalną i są zlokalizowane w sąsiedztwie chromosomu siódmego. Najbardziej zbadanym enzymem jest PON1, który jest powiązany z lipoproteinami o dużej gęstości (HDL), posiadającymi aktywność paraoksonazy, aryloesterazy i laktonazy.

Ze względu na te cechy powiązano enzym PON1 z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych. W tym miejscu aktualizujemy wiedzę na temat związku enzymów PON i ich polimorfizmów oraz rozwoju stwardnienia rozsianego (MS), stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), choroby Alzheimera (AD) i choroby Parkinsona (PD).

Słowa kluczowe: paraoksonazy; stres oksydacyjny; stwardnienie rozsiane; stwardnienie zanikowe boczne; choroba Alzheimera; Choroba Parkinsona.

1. Wstęp

Na przestrzeni lat zmiany i postęp biotechnologiczny zapewniły populacji znaczny wzrost średniej długości życia, który niekoniecznie wiąże się ze wzrostem nierówności życia i/lub starzeniem się w zdrowiu.

Organizm ludzki jest złożonym organizmem, który utrzymuje równowagę podstawowych funkcji biochemicznych i fizjologicznych. Kiedy ta równowaga zostaje zachwiana, organizm ludzki podejmuje działania mające na celu przywrócenie homeostazy. Jednakże w pewnych sytuacjach nie jest to możliwe i jako cechę biologiczną obserwuje się, że uszkodzeniu tkanki towarzyszy utrata funkcji i śmierć komórki. Takie zdarzenia mogą wystąpić w dowolnej części ludzkiego ciała: w układzie skórnym, szkieletowym, mięśniowym, sercowo-naczyniowym, oddechowym, trawiennym, moczowym, płciowym i nerwowym.

Kiedy w układzie nerwowym zaobserwujemy nieodwracalne uszkodzenia, rozpoczyna się proces neurodegeneracji. Oznaki i objawy są zauważalne w krótkim lub długim okresie, w zależności od lokalizacji w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), gdzie zaczęło się uszkodzenie. Starzenie się jest uważane za czynnik ryzyka wystąpienia procesu zwyrodnieniowego. Na przykład obecnie na demencję choruje około 50 milionów ludzi, a oczekuje się, że do roku 2050 liczba ta potroi się (około 152 miliony osób) [1,2]. Etiologia kilku chorób neurodegeneracyjnych jest nadal niejasna, ponieważ jest wieloczynnikowa [3,4].

Po pierwsze, istnieją różne choroby neurodegeneracyjne, ponieważ OUN składa się z różnych populacji komórek, znajdujących się w różnych obszarach, o wysoce wyspecjalizowanych i unikalnych funkcjach. Jednakże niektóre czynniki ryzyka są powszechne w przypadku tych chorób, np. narażenie na określone toksyny; obecność pewnych polimorfizmów; zmiany w metabolizmie cholesterolu, zmniejszona aktywność przeciwutleniająca i zwiększony stres oksydacyjny.

Wszystkie te czynniki łącznie sprzyjają utracie funkcji i śmierci komórek nerwowych [5–8]. Niezbędny jest transport kompleksu ludzkiego cholesterolu i wspólna integracja lipoprotein, enzymów i apolipoprotein (Apo), ryc. 1. Wolny cholesterol można łatwo utlenić przez reaktywne formy tlenu (ROS), tworząc grupę związków zwanych oksysterolami.

Oksysterole biorą udział w kilku procesach patofizjologicznych, takich jak oporność na leki, różnicowanie komórek macierzystych, proliferacja komórek i śmierć [9–16]. Są także induktorami zapalenia układu nerwowego i odgrywają rolę w chorobach neurodegeneracyjnych [17,18].

Kolejnym czynnikiem związanym z chorobami neurodegeneracyjnymi jest wzrost stresu oksydacyjnego w OUN. Procesy oksydacyjne metabolizmu komórkowego prowadzą do powstawania reaktywnych form tlenu lub azotu (RNS), w wyniku częściowej redukcji tlenu cząsteczkowego (O2) zarówno przez wolne elektrony, jak i rodniki [19,20].

Podstawowymi produktami ROS powstającymi po częściowej redukcji O2 są tlen singletowy (1O2), O2•− i H2O2, natomiast w kolejnych reakcjach powstają rodnik hydroksylowy (OH•) i kwas podchlorawy (HOCl) [19,20].ROS i wolne rodniki indukują postępujące uszkodzenie makrocząsteczek, takich jak DNA, lipidy, węglowodany i białka [21,22]. Zwiększone ROS zakłócają sygnalizację komórkową, prowadząc do kilku zmian metabolicznych, w tym modyfikacji przepuszczalności i płynności błon fosfolipidowych. Ponadto ma to wpływ na aktywny i pasywny transport związków i substratów przez komórki błonowe [21,22].

Organizm ludzki posiada wiele układów enzymatycznych chroniących przed uszkodzeniami genotoksycznymi, takich jak cytochrom P450 oraz bezpośrednio lub pośrednio poprzez wychwytywanie wolnych rodników, takich jak paraoksonaza (PON) [21]. Paraoksonazy chronią HDL i LDL przed stresem oksydacyjnym poprzez usuwanie ROS wytwarzanych w procesie metabolizmu [23]. W tym miejscu przedstawiamy główne dowody opisane u ludzi łączące enzymy paraoksonazy z niektórymi z najczęstszych chorób neurodegeneracyjnych, omawiając możliwe mechanizmy działania.

2. Rodzina paraoksonaz

Rodzina paraoksonaz składa się z trzech enzymów: paraoksonazy 1 (PON1), paraoksonazy 2 (PON2) i paraoksonazy 3 (PON3), wszystkie posiadające działanie przeciwutleniające i hydrolazowe. Chociaż enzymy PON są szeroko rozpowszechnione w organizmie człowieka, enzymy te są głównie syntetyzowane w wątrobie. Występują w różnych tkankach i są związane głównie z błonami komórkowymi i niektórymi lipoproteinami, chociaż we krwi opisano obecność wolnego enzymu.

Historycznie rzecz biorąc, nazwa paraoksonazy wzięła się od jej zdolności do hydrolizy paraoksonu, związku z klasy insektycydów fosforoorganicznych, do metabolitu p-nitrofenolu [24]. In vivo paraokson, najbardziej toksyczna postać, jest utlenionym produktem biotransformacji parationu [24] .

Rodzina PON może metabolizować inne związki, takie jak leki plukuronidowe, związki laktonowe, estry arylowe, aromatyczny kwas karboksylowy i nienasycone estry alifatyczne, cykliczne węglany, gazy nerwowe i niektóre klasy insektycydów karbaminianowych. Rysunek 2. Ponadto PON inaktywuje pochodne lipooksydacji nisko- lipoproteina gęstości (LDL) [25–27].

2.1. Paraoksonaza 1 (PON1)

Paraoksonaza 1 jest zależną od wapnia glikoproteiną składającą się z 354 aminokwasów i o masie cząsteczkowej 43-47 kDa. U ludzi PON1 jest kodowany na chromosomie siódmym (7q213–221), syntetyzowany głównie w wątrobie, a w małych ilościach w jelicie cienkim i nerkach [30,31]. PON1 po raz pierwszy zidentyfikowano u ssaków w latach pięćdziesiątych XX wieku [32]. Stwierdzono go u innych zwierząt, chociaż jego aktywność jest zmniejszona [32–35].

PON1 jest zakotwiczony we frakcji HDL3 lipoprotein o dużej gęstości (HDL) w osoczu [36]. Aktywność esterazy PON1 obejmuje aktywność laktonazy, homocysteiny-tiolaktonu (HTase) i aryloesterazy (AREase) [36].

Wiązanie PON1 z HDL w krwiobiegu utrzymuje stabilną aktywność wszystkich enzymów PON1, ryc. 3. Chociaż większość krążącego PON1 znajduje się w HDL, można go również znaleźć w lipoproteinach o bardzo małej gęstości (VLDL) i chylomikronach poposiłkowych [37]. PON1 może zostać przeniesiony z HDL do VLDL i do krążących komórek, takich jak komórki śródbłonka i makrofagi, które mają kontakt z HDL [31].

Enzym ten zachowuje swoją sekwencję sygnałową końca N, która jest częścią hydrofobową, która wiąże enzym z HDL. Enzym ma dwa miejsca wiązania wapnia: jedno zapewniające stabilność enzymu i drugie niezbędne dla enzymatycznej aktywności hydrolitycznej. Selektywna modyfikacja chemiczna reszt kwasu asparaginowego (D) i kwasu glutaminowego (E) karbodiimidami zapobiega wiązaniu Ca2+ i inaktywuje ludzki PON1. Zawiera trzy resztkowe cysteiny w pozycjach 353, 42 i 284.

Pierwsza i druga z tych reszt tworzą mostek dwusiarczkowy przez cysteinę 284, biorą udział w orientowaniu PON1 lub wiążą go z substratem (6) i wydają się być niezbędne dla ochronnego działania PON1 przed utlenianiem LDL [31,32,38].

PON1 ma właściwości chroniące przed miażdżycą i przeciwzapalne [39]. PON1 hamuje powstawanie utlenionego LDL poprzez hydrolizę pierścienia laktonowego w cząsteczce tiolaktonu homocysteiny (HTL). Może także rozkładać niektóre utlenione lipidy [39]. Rzeczywiście, PON1 moduluje metabolizm RNS, stymuluje wytwarzanie tlenku azotu i zmniejsza tworzenie komórek piankowatych makrofagów [39].

Aktywność aryloesterazy i laktonazy PON1 przyczynia się do utrzymania fizjologicznych funkcji HDL zarówno w komórkach, jak i tkankach. Zmiany w aktywności PON1 i funkcji HDL powiązano ze stanami fizjologicznymi, takimi jak ciąża i starzenie się, a także stanami patofizjologicznymi, takimi jak miażdżyca, cukrzyca, choroby naczyń mózgowych i neurodegeneracyjne, przeciążenie żelazem, choroby nerek, metabolizm leków i detoksykacja związków fosforoorganicznych [25,40 –43].

Dieta bogata w owoce i warzywa, oliwę z oliwek, polifenole i flawonoidy, takie jak kwercetyna, zwiększa aktywność enzymu PON1, przyczyniając się do redukcji stresu oksydacyjnego w procesie zwyrodnieniowym [44–49].

2.3. Paraoksonaza 3

PON3 to enzym hydrolaza przeciwutleniająca o masie około 40-kDa, syntetyzowany w wątrobie. W osoczu PON3 wiąże się z HDL i apolipoproteiną-AI i posiada silne właściwości przeciwutleniające, ale jego stężenie jest około dwóch rzędów wielkości mniej obfite niż PON1 [63].

PON3 ulega także ekspresji na niskim poziomie w nerkach [32].PON3 był ostatnim opisanym enzymem z rodziny paraoksonaz. Obecnie niewiele wiadomo na temat jego funkcji i cech fizjologicznych u ludzi. Enzymy PON3 i PON1 wykazują pewne podobieństwa w strukturze i aktywności hydrolazy. Jeśli chodzi o strukturę, oba enzymy mają trzy wysoce konserwatywne reszty cysteiny (Cys) w pozycjach -41; −283 i −351 w łańcuchu białkowym [64]. Jeśli chodzi o aktywność enzymatyczną, PON3 może szybko hydrolizować cykliczne estry węglanowe i laktony, głównie leki, takie jak laktony statyn.

Aktywność aryloesterazy PON3 jest prawie niewykrywalna w porównaniu z PON1 [65].PON3 uczestniczy w homeostazie tkanek przed stresem oksydacyjnym w taki sam sposób jak paraoksonazy-1 i -2. Rzeczywiście, in vitro PON3 hydrolizuje niektóre produkty powstałe w procesie utleniania, takie jak zarówno utlenione fosfolipidy, jak i (wodoro)nadtlenki lipidów w oxLDL, hamując kaskadę propagacji utleniania w innych lipidach i fosfolipidach [66].

Rzeczywiście, wcześniejsze badania wykazały, że spadek stężenia PON3 jest powiązany z chorobą wieńcową, otyłością i przewlekłą chorobą wątroby [67–69]. Ponadto w cząsteczkach HDL pochodzących od pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i cukrzycą typu pierwszego zaobserwowano zmniejszenie zawartości PON3, co wiąże się z subkliniczną miażdżycą [70].

Co więcej, ostatnie badania wykazały zwiększoną ekspresję PON3 w różnych typach komórek nowotworowych [56,71]. Obecnie opisano sześć SNP w regionie promotorowym genu PON3: C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G i A-4984G. Polimorfizmy te mają niewielki lub żaden wpływ na stężenie PON3 [66].

3. Choroby neurodegeneracyjne

Zdrowy ludzki mózg ma około 100 miliardów neuronów, które są ze sobą połączone mechanizmami biochemicznymi zwanymi synapsami. W ten sposób poprzez obwody neuronalne mózgu tworzona jest komórkowa baza wspomnień, myśli, wrażeń, emocji, ruchów i umiejętności. Kiedy w niszy mózgowej zachodzą nieodwracalne zmiany, rozpoczyna się proces neurodegeneracji, prowadzący do różnych typów chorób neurodegeneracyjnych, ryc. 4.

Proces ten może być związany ze zmianami w neuronach i komórkach glejowych, a także ze zmianami metabolicznymi lub chorobami ogólnoustrojowymi, które zmieniają przepuszczalność bariery krew-mózg (BBB) ​​i mogą zmieniać funkcje poznawcze [72,73]. Zatem mózg środowisko staje się podatne na zmiany patologiczne, z utratą funkcji komórek, śmiercią komórek, zwiększonym zapaleniem układu nerwowego, stresem oksydacyjnym i peroksydacją lipidów. Łącznie czynniki te wpływają zarówno na właściwości biochemiczne, jak i fizjologiczne osłonki mielinowej [74]. Tworzenie mieliny w OUN wynika z zaangażowania błony komórkowej makrogleju wokół aksonu.

Strukturalna struktura mózgu składa się z białek (około 15–30%) i lipidów (70–85%): cholesterolu (w większości nieestryfikowanego), fosfolipidów i glikolipidów w stosunku 2:2:1. Ponadto mózg zawiera około 20–30% całkowitego cholesterolu w organizmie [74,75]. Wymiana cholesterolu między centralnym układem nerwowym a krążeniem krwi jest bardzo ograniczona; pomaga to uniknąć uszkodzenia i urazów tkanek [75–77]. Związek między cholesterolem a chorobami neurodegeneracyjnymi jest długotrwały [78]. Zmiany w metabolizmie lipidów w mózgu są związane z agregacją białek i początkiem tworzenia się płytki starczej [79].

Ponadto w kilku ostatnich badaniach zawartość cholesterolu i zmiany w genie Apo-E powiązano z czynnikami ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i rozwoju demencji [80,81]. Co więcej, genotyp Apo-Eε4 powiązano z agregacją białka -amyloidu i tau, co jest związane z rozwojem demencji [82–85].

Co ciekawe, Thorvaldsson i in. [86] zaobserwował nieliniowy związek pomiędzy całkowitym stężeniem cholesterolu (niskie i wysokie wartości) a pogorszeniem funkcji poznawczych. Ponadto całkowity poziom cholesterolu zmniejsza się wraz z upływem czasu i obszarami powiązanymi z tempem pogorszenia funkcji poznawczych. Z drugiej strony Bennett i in. [87] nie stwierdzili związku pomiędzy całkowitym cholesterolem i jego frakcjami w osoczu oraz stężeniem trójglicerydów w osoczu i ładunkiem amyloidu w starszym wieku. Jednakże możliwe jest, że zmiany w metabolizmie lipidów mogą wystąpić w OUN bez wykrytych zmian w krążeniu krwi.

Więcej informacji:1950477648