Rola paraoksonazy w chorobach neurodegeneracyjnych człowieka, część 3

Skupisko genów PON jest wysoce polimorficzne i może wykazywać dużą zmienność i różne częstotliwości między grupami etnicznymi, a także w przypadku różnych chorób. Polimorfizm Q192R był czynnikiem różnicującym AD i VD; jednakże nie było różnic w rozkładzie genotypowym pomiędzy grupami [199].

Przedmiotem badań naukowych jest związek między klastrem genów PON a pamięcią. Badania pokazują, że istnieje nierozerwalny związek pomiędzy klastrem genów PON a pamięcią. Klaster genów PON to grupa genów o podobnych funkcjach biochemicznych, które mogą wpływać na procesy fizjologiczne i biochemiczne organizmu człowieka, w tym metabolizm, przeciwutleniacze, odporność i neuroprotekcję.

Niedawne badania wykazały, że jeden członek klastra genów PON, gen PON1, jest ściśle powiązany z pamięcią. Badanie to dowodzi, że defekty białka PON1 spowodowane mutacjami genu PON1 znacząco zmniejszą wykorzystanie tlenu przez mózg, prowadząc tym samym do pogorszenia funkcji poznawczych. Inne badania wykazały również, że gen PON2 jest powiązany ze zdolnościami poznawczymi mózgu i poziomem inteligencji.

Wyniki tych badań pozwalają nam głębiej zrozumieć, że powinniśmy skupiać się nie tylko na zdrowiu naszych ciał, ale także zdrowiu naszych mózgów. Utrzymanie zdrowej funkcji klastra genów PON jest jednym z ważnych czynników utrzymania zdrowia naszych ciał i mózgów. Utrzymując zdrowy tryb życia, taki jak dobre odżywianie, regularne ćwiczenia, wystarczająca ilość snu i redukcja stresu, możemy pomóc naszemu klasterowi genów PON w utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania, poprawiając w ten sposób pamięć i funkcje poznawcze. Ponadto możemy ćwiczyć mózg oraz poprawiać pamięć i zdolności poznawcze poprzez takie działania, jak trening poznawczy, uczenie się nowych umiejętności i czytanie.

Podsumowując, powiązanie między klastrem genów PON a pamięcią ujawnia ścisły związek między zdrowiem ciała i mózgu. Utrzymując zdrowy tryb życia i aktywnie ćwicząc mózg, możemy poprawić naszą pamięć i zdolności poznawcze, co prowadzi do zdrowszego i bardziej satysfakcjonującego życia. Widać, że trzeba poprawić pamięć, a Cistanche desericola potrafi znacząco poprawić pamięć, bo Cistanche desericola potrafi także regulować równowagę neuroprzekaźników, np. zwiększać poziom acetylocholiny i czynników wzrostu. Substancje te są bardzo ważne dla pamięci i uczenia się. Ponadto Cistanche desericola może również poprawić przepływ krwi i promować dostarczanie tlenu, co może zapewnić mózgowi odpowiednią ilość składników odżywczych i energii, poprawiając w ten sposób witalność i wytrzymałość mózgu.

Kliknij Wiedz, aby poprawić pamięć krótkotrwałą

Z drugiej strony związek między Q192R, chorobą Alzheimera i chorobą wieńcową (CAD) jest kontrowersyjny. Scacchi i wsp. [200] zaobserwowali niską częstość występowania allelu R u osób z AD; dostosowanie do wieku, płci i polimorfizmu Apo-Eε4 uwidoczniło, że genotyp PON1 RR był czynnikiem ochronnym w przypadku AD, podczas gdy u młodych osób z ChW genotyp ten był powiązany z czynnikiem ryzyka [200].

Podobne wyniki dla allelu R odnotowano w populacji chińskiej. Obecność allelu R wskazywała na czynnik chroniący przed rozwojem AD [201]. Jednak u starszych pacjentów z Singapuru i Chin allel R wiązał się z gorszym stanem funkcjonalnym, występowaniem objawów neuropsychiatrycznych i ciężką zaawansowaną demencją u pacjentów z otępieniem mieszanym [202].

Kontrowersje budziły kontrowersje, że w populacji francuskiej allel R wydawał się stwarzać ryzyko demencji, podobnie jak allel T (C-107T), niezależnie od allelu Apo-Eε4 [203]. Jednakże SNP Q192R z PON1 Nie powiązano genu z ryzykiem AD w populacji włoskiej i polskiej [204,205].PON1 jest egzogennym inhibitorem acetylocholinoesterazy (ChEI) [206].

Wpływ SNP Q192R na odpowiedź na leczenie ChEI oceniano w małej kohorcie pacjentów z AD [207]. Osoby z AD i allelem R charakteryzowały się lepszą odpowiedzią na terapię w porównaniu z osobami homozygotycznymi QQ [207]. Autorzy wskazali, że allel jest powiązany z większą zdolnością do hydrolizy enzymu; z tego powodu może występować synergizm w metabolizmie takich leków, jakdonepezil, galantamina i rywastygmina, co może poprawiać ich skuteczność [207].

Z drugiej strony inne badanie z trzema SNP PON1 (Q192R, L55M i A-162G) nie wykazało zmian w odpowiedzi na leczenie inhibitorami acetylocholinoesterazy u pacjentów z AD [208]. Odpowiedź terapeutyczną na inhibitory acetylocholinoesterazy może zmienić kilka czynników. Brakuje jednak badań powiązań aktywności enzymatycznej i polimorfizmów PON1 z narażeniem środowiskowym, nawykami żywieniowymi, genetycznymi czynnikami podatności na AZS i polimorfizmem związanym z metabolizmem leków [209–211].

U pacjentów z chorobą Alzheimera homozygotyczny genotyp TT (PON1 C-107T) wiązał się ze zmianą w rozmieszczeniu cholesterolu lipoproteinowego z większą częstością mniejszego i gęstszego LDL [212]. Wiąże się to również ze wzrostem poziomu utlenionego LDL w osoczu [212]. Stres oksydacyjny w chorobie Alzheimera przyczynia się do utleniania lipoprotein, zwiększonego zapalenia układu nerwowego, utraty neuronów i uszkodzenia śródbłonka [213, 214].

Są to jednak mechanizmy wieloczynnikowe, których nie można przypisać obecności jednego polimorfizmu. Ponadto we włoskim badaniu kliniczno-kontrolnym nie zaobserwowano związku między allelem T (C-107T) a rozwojem choroby Alzheimera. Rzeczywiście nie znaleziono żadnego związku genotypu Apo-Eε4 [215]. Inny gen regionu promotora polimorfizmu PON-1, SNP C-108T, powiązano z rozwojem AD.

Allel T występował częściej u pacjentów z AD, a genotyp homozygotyczny (TT) wiązał się z niską aktywnością aryloesterazy PON1 [216,217]. Jednakże związek pomiędzy AD a SNP PON1 C-107T i C-108T nadal wymaga wyjaśnienia. Erlich i in. [58] genotypowali 29 SNP w regionie genu PON w dużej kohorcie składającej się z potomków Afro i osób rasy kaukaskiej chorych na AD.

Zaobserwowano, że lokalizację pozytywnych powiązań z rozwojem AD stwierdzono w odrębnych regionach genu PON u obu grup etnicznych. Analizy haplotypów z przesuwanym oknem wykazały, że SNP C-161T był powiązany z AD; jednakże SNP C-161T nie był powiązany z AD we francuskiej populacji AD [218].

Ponadto autorzy ustalili wzór asocjacji, w którym obecność allelu T ma szkodliwy wpływ, niezależnie lub w połączeniu z innymi genotypami [58]. Co więcej, w tym badaniu wykazano, że te SNP, A-107G, Q192R, L55M w PON1 i C311S w PON2, wcześniej powiązane z ryzykiem AD, mogą nie działać niezależnie, ale raczej w wyniku braku równowagi powiązań z innymi polimorfizmami, które są powiązane z patofizjologią AD.

Wyniki te mogą częściowo wyjaśniać niespójności pomiędzy badaniami badającymi polimorfizmy PON1 Q192R i L55M związane z rozwojem choroby Alzheimera. W tkance mózgowej pacjentów z AD zaobserwowano wysoką częstość występowania homozygotycznego genotypu MM PON1 L55M [219]. Ponadto u pacjentów z homozygotycznym MM stwierdzono 2.5-krotny wzrost proporcji A 42/A 40 w korze czołowej w porównaniu z grupą kontrolną oraz osobami z AD noszącymi genotyp LL [219]. Co więcej, pacjenci z AD z allelem R (Q192R) mieli znacząco niższy stosunek A 42 / A 40 w porównaniu z pacjentami z AD homozygotycznymi Q192Q [219].

Ponadto u osób z allelem M (L55M PON1) wykazano zmniejszenie całkowitej ilości receptora nikotynowego i aktywności acetylotransferazy cholinowej (CHAT) w korze skroniowej [219]. Duża grupa przypadków klinicznych potwierdziła to badanie na podstawie autopsji AD (n=1.066) [220]. Allel M SNP L55M powiązano z ryzykiem rozwoju ADin u mężczyzn. Mężczyźni i kobiety z genotypem MM-QQ charakteryzują się wyższą przeżywalnością (około 2,5 roku) i późniejszym wiekiem zachorowania (około 1,5 roku).

Ponadto u osób z AD i Rallele zaobserwowano spadek zarówno poziomu A 42, jak i stosunku A 42/A 40. W hipokampie i korze czołowej u pacjentów z genotypem MM wykazano zmniejszenie stężenia A 40 i wzrost stosunku A 42/A 40 w porównaniu z genotypami LM i LL. U mężczyzn z genotypem MM zaobserwowano więcej płytek starczych starczych niż u mężczyzn z genotypem LL w zakręcie wrzecionowatym i korze czołowej [220].

Z drugiej strony, w metaanalizie stwierdzono, że osoby z polimorfizmami PON1 Q192R i L55M nie były podatne na AD [221]. Aktywność PON1 jest niska w różnych postaciach otępienia [40,199,222–226]. Zmniejszona aktywność PON1 została powiązana ze wzrostem procesu miażdżycowego u pacjentów z AD [227]. Spadek aktywności paraoksonazy u pacjentów z AD był powiązany z izoformami Apo-Eε4 oraz zarówno cholesterolem całkowitym, jak i podwyższonym cholesterolem LDL [228].

Rzeczywiście, stosunek pomiędzy PON1 i aktywnością acetylhydrolazy czynnika aktywującego płytki krwi (PAF-AH) był skorelowany ze wzrostem utlenionego LDL [229]. Co więcej, 8-hydroksy-2'-deoksyguanozyna (8-OHdG), utleniony produkt powstały z deoksyguanozyny, powstający w procesie utleniania w DNA, została ujemnie skorelowana z aktywnością PON1 u pacjentów z AD [230 ]

Jednakże proporcja aktywności aryloesterazy PON1 i ApoAI wykazywała odwrotną zależność ze stężeniem zarówno białek całkowitych, jak i fosforylowanych białek tau u pacjentów z AD w płynie mózgowo-rdzeniowym [231].

3.4. Choroba Parkinsona

Choroba Parkinsona (PD) charakteryzuje się silnym spadkiem wytwarzania dopaminy w istocie czarnej, w wyniku zwyrodnienia neuronów dopaminergicznych. Proces ten jest powolny, początkowo dochodzi do upośledzenia narządu ruchu, w bardziej zaawansowanych przypadkach obserwuje się objawy niemotoryczne. Obecnie na chorobę Parkinsona choruje około 1% osób w wieku powyżej 60. roku życia.

Klinicznie pacjenci wykazują zmiany w układzie ruchowym, takie jak spowolnienie ruchowe, drżenie spoczynkowe i sztywność, objawy znane jako parkinsonizm [232]. Jednakże u krytycznie chorych pacjentów występują zmiany pozamotoryczne, w tym brak węchu, zaparcia, ból, stany lękowe, depresja i psychoza. Początkowo zaburzenia poznawcze są łagodne, rozwijają się do umiarkowanych, a następnie prowadzą do otępienia [233].

Patofizjologiczne cechy PD obejmują powolną i postępującą degenerację neuronów dopaminergicznych, wyczerpanie się dopaminy w prążkowiu, zanik neuromelaniny i pojawienie się wewnątrzkomórkowych ciał Lewy'ego, wynikających z nieprawidłowego fałdowania białka -synukleiny [234,235]. W trakcie postępu choroby Parkinsona następuje wzrost peroksydacji (wodor) lipidów i zmiana funkcji mitochondriów w wyniku wycieku elektronów, a w konsekwencji powstawanie rodnika hydroksylowego i nadtlenku wodoru, związane z wyczerpaniem układu redoks.

Czynniki te razem przyczyniają się do zwiększonego utleniania dopaminy w szczelinie synaptycznej, a śmierć neuronów prowadzi do rozwoju demencji [236–238]. Związek między chorobą Parkinsona a enzymem PON1 wynika z obecności toksycznych metabolitów, takich jak neurotoksyna dopaminergiczna, 1-metyl -4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynę (MPTP) powiązano z rozwojem choroby Parkinsona.

MPTP ma strukturę achemiczną podobną do niektórych organofosforanów [239,240]. Ponadto fosforany organiczne ulegają bioaktywacji w inhibitorach cholinoesterazy po metabolizowaniu przez układy cytochromu P 450, a forma oksonu (toksyczna) jest hydrolizowana przez PON1. Ponadto Ballele SNP Q192R PON1 powiązano z rozwojem choroby Parkinsona w populacji japońskiej [241].

Jednakże związku między SNP Q192R nie powiązano z rozwojem PD w innych populacjach, np. populacji rasy kaukaskiej i chińskiej [242–244]. SNP L55M uznano za niezależny czynnik ryzyka rozwoju PD w populacjach obojętnych. Częstość występowania allelu M była większa u pacjentów z chorobą Parkinsona, a szacowane ryzyko względne było około dwukrotnie wyższe w porównaniu z osobami homozygotycznymi pod względem allelu L [245,246].

Ponadto narażenie środowiskowe na diazynon, chloropiryfos i paration u osób z homozygotycznymi genotypami QQ i MM (odpowiednio SNP Q192 i L55M) zostało powiązane nawet trzykrotnie z rozwojem choroby Parkinsona [247].

Rzeczywiście, częste stosowanie związków fosforoorganicznych było powiązane z chorobą Parkinsona z prawdopodobieństwem sięgającym 71%. U osób z obydwoma homozygotycznymi genotypami MM i QQ ryzyko rozwoju PD było około sześciokrotne [248]. Obecność tych polimorfizmów charakteryzuje „powolny metabolizm” fosforanów organicznych. Jednak w innych badaniach nie zaobserwowano związku między PON1 a polimorfizmem PD [205, 249–251].

Polimorfizm w regionie promotora PON1 G-832A powiązano z PD. Allel A występował częściej u pacjentów kontrolnych niż u pacjentów z PD i mógł mieć działanie ochronne [252]. Ponadto SNP G-832A pozostawał w stanie braku równowagi z polimorfizmem PON1 C-909G. [252]. Polimorfizm obecny w regionie promującym PON1-, C-909G, powiązano ze zwiększoną ekspresją genu PON1 [253].

U pacjentów z chorobą Parkinsona żyjących na obszarach wiejskich narażonych na działanie pestycydów aktywność acetylocholinoesterazy (AChE) i PON1 w surowicy była obniżona. Zaobserwowano nierównowagę powiązań pomiędzy locus PON1 i AChE. Polimorfizm regionu promotora PON1 C108T i delecja AChE (∆AChwasere są około dwukrotnie związane z rozwojem choroby Parkinsona [254]. Autorzy zasugerowali, że dziedziczna interakcja w locus AChE i PON1 może zwiększać występowanie choroby Parkinsona wywołanej insektycydami [254] Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL, PON1 i moczanów w surowicy było związane z progresją PD.

Ponadto stężenie ferrytyny w surowicy było odwrotnie skorelowane z aktywnością PON1 [255]. Związek między ferrytyną i PON1 może być powiązaniem między stanem zapalnym a enzymatycznym układem antyoksydacyjnym [43]. Zmniejszoną aktywność paraoksonazy w surowicy u pacjentów z ChP wiąże się ze zwiększonym stresem oksydacyjnym, peroksydacją lipidów i zmianami w markerach metabolizmu żelaza [256–258].

4. Konkluzje

Aktywność i polimorfizm PON1 powiązano z chorobami neurodegeneracyjnymi. Jednakże biorąc pod uwagę, że PON1 może wykazywać aktywność w osoczu, która nie odzwierciedla aktywności enzymatycznej w ośrodkowym układzie nerwowym, jak dotąd stosunkowo niewiele wiadomo na temat rzeczywistej roli PON w ośrodkowym układzie nerwowym lub mechanizmu ich działania.

Dane sugerują, że polimorfizmy intronowe Q192R i L55M są czynnikami ryzyka rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Jednak kilka innych badań opisuje sprzeczne wyniki. Chociaż rolę PON opisano jako enzymy hydrolazowe w kilku chorobach, nadal brakuje solidnych badań wyjaśniających związek między polimorfizmami klastra genów PON, w tym PON2 i PON3, a aktywnością enzymatyczną w procesie neurodegeneracji .

Aby zrozumieć fizjologiczne funkcje PON w komórkach makro i mikrogleju oraz neuronach, konieczne są badania na poziomie komórkowym. Różnice w rozmieszczeniu i specyficzności PON w organizmie człowieka wskazują, że dla każdego enzymu może występować specyficzna aktywność tkankowa.

Niemniej jednak, biorąc pod uwagę wszystkie badania, wydaje się, że paraoksonaza odgrywa rolę w zmniejszaniu i/lub zapobieganiu procesowi neurodegeneracji związanemu z brakiem równowagi układu redoks. Dalsze badania w tym kierunku mogłyby dostarczyć wystarczających informacji, które doprowadziłyby do nowych interwencji kliniczno-farmakologicznych.

Wkład autora: Pisanie – przygotowanie oryginalnego projektu, COR, DL i SPB; pisanie recenzji i redagowanie, COR, DL i SPB; pozyskanie finansowania, SPB Wszyscy autorzy przeczytali i zgodzili się z opublikowaną wersją manuskryptu.

Finansowanie: Praca ta została wsparta grantami Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), wszystkie z Brazylii.

Podziękowania: Ryciny zawarte w tej publikacji zostały stworzone w BioRender.com

Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Bibliografia

1. Światowa Organizacja Zdrowia. Zmniejszenie ryzyka pogorszenia funkcji poznawczych i demencji: wytyczne WHO; WHO: Genewa, Szwajcaria, 2019; ISBN 9789241550543.

2. KTO. Globalny plan działania dotyczący reakcji zdrowia publicznego na demencję na lata 2017–2025; WHO: Genewa, Szwajcaria, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, samochód kempingowy; Paul Taylor, J. Beyond agregacja: Patologiczne przejścia fazowe w chorobie neurodegeneracyjnej. Nauka2020, 370, 56–60. [Odniesienie krzyżowe]

4. Reichert, Kolorado; de Freitas, Floryda; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydłowski, SP Mechanizmy ferroptozy występujące w chorobach neurodegeneracyjnych. Wewnętrzne J. Mol. Nauka. 2020, 21, 8765. [Odn.Krzyż]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Stres oksydacyjny: kluczowy modulator w chorobach neurodegeneracyjnych. Cząsteczki 2019,24,1583.

6. Lin, Massachusetts; Beal, MF Dysfunkcja mitochondriów i stres oksydacyjny w chorobach neurodegeneracyjnych. Natura 2006, 443, 787–795. [PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; i in. Stres oksydacyjny, starzenie się i choroby. Clin. Wywiad Starzenie się 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, Kolorado; Bydłowski, SP Aktywność i polimorfizmy paraoksonaz w osobach starszych i chorobach wieku podeszłego: przegląd.Przeciwutleniacze 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, Nowy Jork; Palmisano, G.; Bydłowski, SP Na zewnątrz, na lewą stronę: Analiza proteomiczna stresu śródbłonkowego, w którym pośredniczy 7-ketocholesterol. Chem. Fiz. Lipidy 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketocholesterol pokonuje lekooporność w liniach komórkowych przewlekłej białaczki szpikowej poza mechanizmem MDR1. J. Proteomika 2017, 151, 12–23. [Odniesienie krzyżowe]

For more information:1950477648nn@gmail.com