Część pierwsza Badanie nowych możliwości leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w cukrzycy typu 2: rola finerenonu

Abstrakcyjny

Pomimo standardu opieki, pacjenci z przewlekłą chorobą nerek (CKD) i cukrzycą typu 2 (T2D) przechodzą do dializ, są hospitalizowani z powodu niewydolności serca i przedwcześnie umierają. Nadmierna aktywacja receptora mineralokortykoidów (MR) powoduje stan zapalny i zwłóknienie, które uszkadza nerki i serce. Finerenon, niesteroidowy, selektywny antagonista MR, zapewnia ochronę nerek i serca zarówno na modelach zwierzęcych, jak iw badaniach klinicznych fazy II; wpływ na stężenie potasu w surowicy i czynność nerek jest minimalny. FIDELIO-DKD (FInerenone w redukcji niewydolności nerek i progresji choroby w cukrzycy) oraz FIGARO-DKD (Finerenon w zmniejszaniu śmiertelności i chorobowości w cukrzycy) to badania III fazy badające skuteczność oraz bezpieczeństwo drobniejszego enonu na niewydolność nerek i wyniki sercowo-naczyniowe od wczesnej do zaawansowanej CKD w T2D. Włączając echokardiogramy i biomarkery, poszerzają naszą wiedzę na temat patofizjologii; uwzględniając pomiary jakości życia, zapewniają wyniki skoncentrowane na pacjencie; a poprzez włączenie niedostatecznie zbadanych, ale wysokiego ryzyka subpopulacji sercowo-nerkowych, mogą one potencjalnie poszerzyć zakres terapii w T2D z CKD.

słowa kluczowe

albuminuria, przewlekła choroba nerek, badanie kliniczne, cukrzycowa choroba nerek, antagonista receptora mineralokortykoidowego.

Kliknij tutaj, aby uzyskaćświadczenia Cistanche

Wstęp

Cukrzyca jest główną przyczyną przewlekłej choroby nerek (PChN) [1, 2], jest czynnikiem ryzyka progresji CKD do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD) [3] i jest kosztowna [4]. W 2015 roku wydatki Medicare w USA wyniosły ponad 64 miliardy dolarów i 34 miliardy dolarów odpowiednio na CKD i ESKD, podczas gdy łączne wydatki Wielkiej Brytanii związane z CKD oszacowano na 1,45 miliarda funtów w 2010 roku [4, 5]. Przewlekła choroba nerek w cukrzycy typu 2 (T2D) wiąże się również ze skróceniem oczekiwanej długości życia. Niedawne badanie z udziałem 512 700 pacjentów wykazało, że o ile sama cukrzyca może skrócić oczekiwaną długość życia o 10 lat, a wczesna CKD o 6 lat, o tyle wczesna CKD z cukrzycą typu 2 skraca życie o 16 lat [6]. Osoby z wczesną CKD w T2D są znacznie bardziej narażone na śmierć niż progresję do ESKD, ale często są wykluczane z randomizowanych badań dotyczących niewydolności nerek. Ponadto zarówno cukrzyca, jak i przewlekła choroba nerek są silnie związane z chorobami sercowo-naczyniowymi [2, 7]. W szczególności albuminuria, marker uszkodzenia nerek, jest niezależnym predyktorem śmiertelności sercowo-naczyniowej i ogólnej [8, 9].

Over the last 2 decades, treatments to slow the progression of CKD in T2D have primarily focused on the improved management of hyperglycemia and hypertension and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEis) or angiotensin II receptor blockers (ARBs) [10–12]. Since mid-2019, the American Diabetes Association has recommended sodium–glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2is) in addition to an ACEi or ARB for the reduction of kidney and CV risk in patients with T2D with albuminuria >30 mg/g if their estimated glomerular filtration rate (eGFR) is 30 mL/min/1.73 m2, particularly in those with albuminuria >300 mg/g [13]. Jednak pomimo stosowania ACEis lub ARB i jednoczesnego stosowania SGLT2is, pozostaje niezaspokojona potrzeba zmniejszenia zarówno rezydualnego ryzyka progresji do ESKD, jak i zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych [11, 14].

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że patofizjologiczna nadmierna aktywacja receptora mineralokortykoidowego (MR) prowadzi do stanu zapalnego i zwłóknienia oraz jest kluczowym czynnikiem postępu PChN i związanej z nią chorobowości. Dlatego blokada MR jest badana jako nowe podejście do leczenia w celu spowolnienia progresji CKD [15, 16]. Interwencje we wczesnej fazie CKD [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) w stadium G1A2, G2A1 lub G2A2] są bardziej skuteczne w opóźnianiu progresji CKD oraz chorobowości i śmiertelności związanej z CKD [12, 17]. Zmniejszenie stanu zapalnego i zwłóknienia na jak najwcześniejszym etapie może zatem okazać się najskuteczniejszą interwencją. Chociaż hormony steroidowe aktywujące MR – aldosteron i kortyzol – są znane większości lekarzy, antagoniści MR (MRA) nie są wskazani do stosowania u pacjentów z CKD i T2D i dlatego nie są powszechnie stosowane [18–21]. Ponadto istnieją tylko ograniczone dane potwierdzające ich stosowanie w tej populacji pacjentów. Dostępne steroidowe MRA, spironolakton i eplerenon, są skuteczne w zmniejszaniu śmiertelności i hospitalizacji w leczeniu niewydolności serca [22, 23]; jednak ich rola w zmniejszaniu tempa progresji choroby nerek do ESKD jest nieznana. Finerenon to nowy, niesteroidowy, selektywny MRA, który ma wysokie powinowactwo do MR i unikalny tryb wiązania, który, jak wykazano, zmniejsza stan zapalny i zwłóknienie w modelach zwierzęcych [16, 24-27]. Ponadto badania fazy II wykazały istotne zmniejszenie albuminurii przy zastosowaniu drobniejszego enonu i zdarzeń niepożądanych w porównaniu z placebo, a także mniejszą hiperkaliemię w porównaniu ze spironolaktonem [28]. Badania FIDELIO-DKD (FInerenone in reduction kDnEy fail and disease progression in Diabetic Kidney Disease) i FIGARO-DKD (FInerenone in reducing cArdiovascular śmiertelność i mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) opierają się zarówno na biologicznym prawdopodobieństwie korzyści dla układu sercowo-naczyniowego, jak i obiecujących danych z fazy II próby [16]. Tutaj badamy rolę tych badań w zapewnianiu nowych możliwości leczenia w celu poprawy wyników sercowo-nerkowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w T2D. Podkreślamy zastosowanie drobniejszego enonu jako nowego podejścia do leczenia CKD w T2D. Badamy uzasadnienie programu randomizowanych badań klinicznych z dwoma niezależnymi i indywidualnie zasilanymi badaniami oceniającymi działanie ochronne drobniejszego enonu na nerki i układ sercowo-naczyniowy w porównaniu z placebo jako dodatek do standardowej terapii podstawowej.

Ekstrakt Cistanche i proszek Cistanche

Mechanizm działania Finerenonu

MR należy do nadrodziny jądrowych receptorów hormonalnych i jest głównie wyrażany w sercu, nerkach, układzie naczyniowym, mózgu, jelitach i komórkach szpiku [15]. Powszechnie wiadomo, że ekspresja genu MR kontroluje płyny, elektrolity i homeostazę hemodynamiczną [16, 29]. Mniej znanym faktem jest to, że nadmierna aktywacja MR, związana z przewlekłymi patofizjologicznymi stanami chorobowymi, takimi jak T2D i przewlekła choroba nerek, powoduje wysoki poziom stanu zapalnego i zwłóknienia, co prowadzi do uszkodzenia narządów końcowych w chorobie sercowo-nerkowej (ryc. 1) [15, 16] .

Zarówno steroidowe MRA, jak i nowe niesteroidowe MRA mogą być stosowane do hamowania nadmiernej aktywacji MR i zmniejszania jego szkodliwych skutków poprzez zmniejszenie ekspresji genów prozapalnych i profibrotycznych [16, 29]. Zarówno spironolakton, jak i eplerenon wykazały skuteczne zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory [15]. Ponadto wykazano, że spironolakton poprawia dysfunkcję śródbłonka i zwiększa biodostępność tlenku azotu u pacjentów z niewydolnością serca, zmniejszając w ten sposób śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych [30]. Jednak korzyści tej nie obserwowano u pacjentów z cukrzycą [31]. Co ważne, steroidowe MRA nie są wskazane w leczeniu pacjentów z CKD i T2D; ich stosowanie wiąże się z hiperkaliemią oraz, w przypadku nieselektywnego spironolaktonu MRA, antyandrogennymi działaniami niepożądanymi, takimi jak ginekomastia (jak wskazano w drukach spironolaktonu w USA i Wielkiej Brytanii) [18, 21]. Ponadto badania wykazały wzrost stężenia kortyzolu i hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących spironolakton [32, 33]. Natomiast w badaniach II fazy nie obserwowano zmian w HbA1c z drobniejszym enonem [34]. Eplerenon jest przeciwwskazany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i klirensem kreatyniny<50 mL/min, any patient with creatinine clearance  of 30 mL/min, or those with T2D and microalbuminuria (USA and UK prescribing information) [19, 20]. Despite the class 1A guideline recommendation in patients with heart failure, analysis of registry data reveals that MRAs remain underused in these patients, with their use decreasing with impaired renal function, even in patients with creatinine clearance of 30–<60 mL/min, where MRAs are not contraindicated [35].

Finerenon powoduje blokadę MR, która jest co najmniej tak silna jak spironolakton (ryc. 1) i bardziej selektywna niż eplerenon [27]. W przeciwieństwie do spironolaktonu i eplerenonu, drobniejszy enon ma niesteroidową strukturę, która pozwala mu wiązać się z MR za pomocą unikalnego mechanizmu hamowania rekrutacji kofaktorów transkrypcyjnych zaangażowanych w ekspresję genów hipertroficznych, prozapalnych i profibrotycznych [36, 37]. W przedklinicznych modelach zwierzęcych korzyści ze stosowania drobniejszego enonu w nerkach przejawiają się: zmniejszoną ekspresją markerów prozapalnych i profibrotycznych w nerkach, ochroną przed uszkodzeniem naczyń kłębuszkowych, kanalikowych i nerkowych oraz poprawą białkomoczu [24-26]. Ponadto, w porównaniu z równonatriuretyczną dawką steroidowego eplerenonu MRA, drobniejszy enon wykazał skuteczniejsze zmniejszenie przerostu mięśnia sercowego, białkomoczu, zapalenia i zwłóknienia nerek w modelach gryzoni [24, 37, 38].

Pojawia się ważne pytanie, czy nowe MRA mogą chronić nerki, jednocześnie zmniejszając ryzyko hiperkaliemii. Badania przedkliniczne wykazały, że możliwe jest osiągnięcie ochrony sercowo-nerkowej poprzez blokadę MR bez wywoływania hiperkaliemii. Dane z Huang i in. [29], używając myszy z nokautem MR typu komórkowego, sugerują, że zmniejszona sygnalizacja mieloidalna MR może chronić nerki bez wpływu na poziom potasu w moczu. Badania przedkliniczne z użyciem BR{2}}, prekursora drobniejszego enonu, również wykazały poprawę struktury i funkcji nerek bez znaczącego wpływu na sód i potas w moczu [39]. Wreszcie wykazano, że drobniejszy enon hamuje infiltrację makrofagów do tkanki nerki objętej stanem zapalnym poprzez blokadę mieloidalnego MR w modelu CKD gryzoni [26].

Pojawiające się dane z badań fazy II z drobniejszym enonem u pacjentów z niewydolnością serca oraz pacjentów z CKD i T2D pokazują, że ani hiperkaliemia, ani pogorszenie czynności nerek nie były czynnikami ograniczającymi jego stosowanie [15]. Dokładne przyczyny minimalnego wpływu drobniejszego enonu na poziom potasu w surowicy są niejasne. Może to jednak być związane z odrębnym trybem antagonizmu MR drobniejszego enonu i późniejszej rekrutacji kofaktora transkrypcyjnego, jego krótkim okresem półtrwania w osoczu i brakiem aktywnych metabolitów oraz charakterystyką dystrybucji tkankowej drobniejszego enonu, który ma równy rozkład do serca i nerek, w przeciwieństwie do spironolaktonu i eplerenonu, które wykazują większą kumulację leku w nerkach [24] (ryc. 1).

pigułki Cistanche

Program Finalone Faza II

The Phase II ARTS (MinerAlocorticoid Receptor Antagonist Tolerability Study) program included in aggregate >2000 pacjentów i zostało zaprojektowane w celu sprawdzenia bezpieczeństwa i skuteczności drobniejszego enonu u pacjentów z T2D i CKD lub z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową z T2D i/lub CKD (dane dodatkowe, tabela 1) [28, 40, 41]. Badanie ARTS fazy IIa wykazało, że drobniejszy enon był związany ze znacznie mniejszym wzrostem stężenia potasu w surowicy w porównaniu ze spironolaktonem, ale był co najmniej tak samo skuteczny w zmniejszaniu sercowych biomarkerów stresu hemodynamicznego [peptyd natriuretyczny typu B i N-końcowy prohormon natriuretyczny typu B peptyd (NT-proBNP)] i albuminurię u pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca [41]. Również częstość występowania działań niepożądanych związanych z pogorszeniem funkcji nerek była mniejsza w przypadku drobniejszego enonu w porównaniu ze spironolaktonem [41].

W badaniu ARTS-HF (ARTS-Heart Failure) fazy IIb u pacjentów leczonych w ciągu 7 dni od hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca drobniejszy enon obniżał stężenie NT-proBNP w podobnym stopniu jak eplerenon [40]. Jednak eksploracyjny złożony punkt końcowy, obejmujący zgon z dowolnej przyczyny, hospitalizację z przyczyn sercowo-naczyniowych lub stan nagły z powodu pogorszenia niewydolności serca, występował rzadziej w przypadku drobniejszego enonu w porównaniu z eplerenonem, przy mniejszym średnim zwiększeniu stężenia potasu w surowicy (dane uzupełniające, tabela 1) [40]. .

W badaniu ARTS-DN (ARTS-Diabetic Nephropathy) fazy IIb z udziałem 823 pacjentów z cukrzycą typu 2 i albuminurią [stosunek albumina do kreatyniny w moczu (UACR) 30 mg/g] u stabilnej terapii ACEi lub ARB oceniano bezpieczeństwo i skuteczność różnych - dzienne dawki drobniejszego enonu (do 20 mg) w porównaniu z placebo [28]. Wśród tych pacjentów z T2D i przewlekłą chorobą nerek drobniejszy enon wykazał zależną od dawki redukcję UACR (główny punkt końcowy) o 25–38 procent w porównaniu z placebo w drobniejszym enonie 10-, 15- i {{14} } mg grup raz dziennie przez 90 dni. Wykazano minimalny niekorzystny wpływ na potas i czynność nerek oraz ograniczony wpływ na obniżenie ciśnienia krwi. Nie zaobserwowano znaczącej korelacji między zależnym od dawki zmniejszeniem UACR a niewielkimi obniżkami ciśnienia krwi lub eGFR (które nie były zależne od dawki). Może to sugerować, że wpływ drobniejszego enonu na albuminurię był niezależny od zmierzonych efektów hemodynamicznych [28]. Ponadto nie zaobserwowano zmian w poziomach HbA1c z drobniejszym enonem [34]. Odkrycia projektu ARTS-DN dostarczyły podstaw do zainicjowania zakrojonego na szeroką skalę programu fazy III z drobniejszym enonem w celu zbadania wyników leczenia nerek i układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wszystkimi stadiami PChN.

Herba Cistanche

Hiperkaliemia z MRA i hiperkaliemia związana z leczeniem w programie II fazy finerenonu

W 2014 roku w Cochrane Database Systematic Review opisano zastosowanie MRA jako dodatku do ACEi lub ARB w 27 badaniach z udziałem 1549 pacjentów [42]. W tych badaniach nie odnotowano twardych punktów końcowych, takich jak ESKD lub poważne niekorzystne skutki sercowo-naczyniowe. Steroidowe MRA podwoiły ryzyko hiperkaliemii w porównaniu z placebo (dane z 11 badań, 632 pacjentów), ze współczynnikiem ryzyka (RR) wynoszącym 2,00 [95-procentowy przedział ufności (CI) 1,25–3,20] i wymaganą liczbą leczyć z powodu dodatkowego szkodliwego wyniku 7,2 (95% przedział ufności 3,4–1).

Rycina 2 przedstawia odsetek pacjentów z hiperkaliemią związaną z leczeniem, zdefiniowaną jako stężenie potasu w surowicy 5,6 mEq/l w badaniach fazy II z dokładniejszym enonem. Zdarzenie zgłaszano jako hiperkaliemię, zdefiniowaną jako stężenie potasu w surowicy 5,6 mEq/l w każdym z trzech randomizowanych badań fazy II: ARTS, ARTS-HF połączony z ARTS-HF Japan i ARTS-DN połączony z ARTS-DN Japan. W dwóch badaniach zastosowano aktywny komparator: spironolakton w ARTS i eplerenon w ARTS-HF [40, 41]. W ARTS, w porównaniu ze spironolaktonem, częstość występowania związanego z leczeniem zdarzenia niepożądanego, jakim była hiperkaliemia z drobniejszym enonem, była mniejsza. W ARTSHF częstość występowania związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych w postaci hiperkaliemii była porównywalna z eplerenonem. Chociaż częstość występowania zdarzeń niepożądanych hiperkaliemii była niska w ARTS-DN (łączna częstość występowania z drobniejszym enonem 2,1 procent w porównaniu z 0 procentami w przypadku placebo), wystąpiła statystycznie istotna zmiana od wartości początkowej do dnia 90 w stężeniu potasu w surowicy dla każdej z dawek drobniejszy enon [28].

BIBLIOGRAFIA

1. Narodowa Fundacja Nerek. Wytyczne KDOQI dotyczące praktyki klinicznej dotyczące cukrzycy i PChN: aktualizacja z 2012 r. Am J Kidney Dis 2012; 60: 850–886

2. Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna. Atlas cukrzycy IDF, wyd. 9. Bruksela: Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna, 2019

3. Abbasi M, Chertow G, Hall Y. Schyłkowa niewydolność nerek. Jestem lekarzem rodzinnym 2010; 82: 1512

4. Luyckx VA, Tonelli M, Stanifer JW. Globalne obciążenie chorobami nerek i cele zrównoważonego rozwoju. Światowa Organizacja Zdrowia Byków 2018; 96: 414–422

5. Narodowa Służba Zdrowia. Przewlekła choroba nerek w Anglii: koszty ludzkie i finansowe. 2012.

6. Wen CP, Chang CH, Tsai MK i in. Cukrzyca z wczesnym zajęciem nerek może skrócić oczekiwaną długość życia o 16 lat. Nerki Int 2017; 92: 388–396

7. Lovre D, Shah SJ, Sihota A i in. Zarządzanie cukrzycą i ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Endocrinol Metab Clin 2018; 47: 237-257

8. Solomon SD, Lin J, Solomon CG i in. Wpływ albuminurii na ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Cyrkulacja 2007; 116: 2687-2693

9. Gansevoort RT, Correa-Rotter R, Hemmelgarn BR i in. Przewlekła choroba nerek i ryzyko sercowo-naczyniowe: epidemiologia, mechanizmy i zapobieganie. Lancet 2013; 382: 339–352

10. Pavkov ME, Collins AJ, Coresh J et al. Choroba nerek w cukrzycy. W: CC Cowie, SS Casagrande, A Menke i in. (red.). Cukrzyca w Ameryce, wyd. Publikacja 17-1468. Bethesda, MD, National Institutes of Health, 2018: 22-1–22-80.

11. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Cukrzycowa choroba nerek: wyzwania, postęp i możliwości. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12: 2032–2045

12. Choroba nerek: poprawa globalnych wyników CKD Work Group. Wytyczne praktyki klinicznej KDIGO 2012 dotyczące oceny i leczenia przewlekłej choroby nerek. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

13. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne. Powikłania mikronaczyniowe i pielęgnacja stóp: standardy opieki medycznej w cukrzycy. Opieka nad cukrzycą 2020; 43 (dodatek 1): S135–S151

14. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B i in. Kanagliflozyna i wyniki nerek w cukrzycy typu 2 i nefropatii. N angielski J Med 2019; 380: 2295-2306

15. Kolkhof P, Jaisser F, Kim SY i in. Sterydowi i nowi niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidów w niewydolności serca i chorobach sercowo-naczyniowych: porównanie na ławce i przy łóżku. Handb Exp Pharmacol 2017; 243: 271–305

16. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. Sterydowi i niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidowego w medycynie sercowo-nerkowej. Euro Serce J 2020; 10.1093/eurheartj/ehaa736

17. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. Znaczenie wczesnego rozpoznania przewlekłej choroby nerek. poniedziałek 2011; 108: 25–28

18. Pfizer. Aldactone (spironolakton) tabletki do stosowania doustnego, informacja o przepisywaniu. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?format¼PDF&id¼520 (9 listopada 2020 r., data ostatniego dostępu)

19. Upjohn UK Ltd. 2020. Eplerenone 25 mg tabletki powlekane, charakterystyka produktu leczniczego.

20. Pfizer Inc. 2020. Inspra (eplerenon) tabletki do stosowania doustnego, informacja o przepisywaniu.

21. Pfizer Ltd. 2019. Aldactone 25 mg tabletki powlekane, podsumowanie charakterystyki produktu.

22. Pitt B, Zannad F, Remme WJ i in. Wpływ spironolaktonu na chorobowość i śmiertelność u pacjentów z ciężką niewydolnością serca. Randomizowane badacze oceniający Aldactone. N Engl J Med 1999; 341: 709–717

23. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenon u pacjentów ze skurczową niewydolnością serca i łagodnymi objawami. N angielski J Med 2011; 364: 11–21

24. Kolkhof P, Delbeck M, Kretschmer A i in. Finerenon, nowy selektywny niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego chroni przed uszkodzeniem serca i nerek u szczurów. J Cardiovasc Pharmacol 2014; 64: 69–78

25. Lattenist L, Lechner SM, Messaoudi S et al. Niesteroidowy antagonista receptora mineralokortykoidowego drobniejszy enon chroni przed ostrym uszkodzeniem nerek, w którym pośredniczy przewlekła choroba nerek: rola stresu oksydacyjnego. Nadciśnienie 2017; 69: 870–878

26. Barrera-Chimal J, Estrela GR, Lechner SM i in. Szpikowy receptor mineralokortykoidowy kontroluje reakcje zapalne i zwłóknieniowe po uszkodzeniu nerek poprzez sygnalizację receptora interleukiny {2}} makrofagów. Nerki Int 2018; 93: 1344-1355

27. Kolkhof P, Barfacker L. 30 lat receptora mineralokortykoidów: antagoniści receptora mineralokortykoidów: 60 lat badań i rozwoju. J Endokrynol 2017; 234: T125 – T140

28. Bakris GL, Agarwal R, Chan JC i in. Wpływ drobniejszego enonu na albuminurię u pacjentów z nefropatią cukrzycową: randomizowane badanie kliniczne. JAMA 2015; 314: 884–894

29. Huang LL, Nikolic-Paterson DJ, Han Y et al. Aktywacja receptora mineralokortykoidów mieloidalnych przyczynia się do postępującej choroby nerek. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 2231–2240

30. Farquharson CA, Struthers AD. Spironolakton zwiększa bioaktywność tlenku azotu, poprawia dysfunkcję rozszerzania naczyń śródbłonka i hamuje naczyniową konwersję angiotensyny I/angiotensyny II u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Cyrkulacja 2000; 101: 594–597

31. Davies JI, zespół M, Morris A i in. Spironolakton upośledza funkcję śródbłonka i zmienność rytmu serca u pacjentów z cukrzycą typu 2. Diabetologia 2004; 47: 1687-1694

32. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C i in. Wpływ eplerenonu w porównaniu ze spironolaktonem na poziomy kortyzolu i hemoglobiny A1c u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Jestem sercem J 2010; 160: 915–921

33. Zhao JV, Xu L, Lin SL i in. Metabolizm spironolaktonu i glukozy, przegląd systematyczny i metaanaliza badań z randomizacją. J Am Soc Hypertens 2016; 10: 671–682

34. Bayer AG. Dane w pliku. 2015

35. Savarese G, Carrero JJ, Pitt B i in. Czynniki związane z niedostatecznym stosowaniem antagonistów receptora mineralokortykoidowego w niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową: analiza 11 215 pacjentów ze Szwedzkiego Rejestru Niewydolności Serca. Eur J Heart Fail 2018; 20: 1326-1334

36. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P. i in. Finerenon hamuje zależny od aldosteronu import jądrowy receptora mineralokortykoidowego i zapobiega genomowej rekrutacji koaktywatora receptora steroidowego-1. J Biol Chem 2015; 290: 21876–21889

37. Grune J, Beyhoff N, Smeir E i in. Selektywna modulacja kofaktora receptora mineralokortykoidowego jako molekularna podstawa działania przeciwzwłóknieniowego drobniejszego enonu. Nadciśnienie 2018; 71: 599-608

38. Grune J, Benz V, Brix S i in. Sterydowi i niesteroidowi antagoniści receptora mineralokortykoidów powodują zróżnicowaną ekspresję genów serca w przeroście mięśnia sercowego wywołanym przeciążeniem ciśnieniowym. J Cardiovasc Pharmacol 2016; 67: 402–411

39. Ma FY, Han Y, Nikolic-Paterson DJet al. Tłumienie szybko postępującego zapalenia kłębuszków nerkowych u myszy za pomocą niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego BR-4628. PLoS One 2015; 10: e0145666

40. Filippatos G, Anker SD, Bohm M i in. Randomizowane kontrolowane badanie drobniejszego enonu w porównaniu z eplerenonem u pacjentów z pogarszającą się przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą i / lub przewlekłą chorobą nerek. Euro Serce J 2016; 37: 2105–2114

41. Pitt B, Kober L, Ponikowski P. et al. Bezpieczeństwo i tolerancja nowego niesteroidowego antagonisty receptora mineralokortykoidowego BAY 94-8862 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i łagodną lub umiarkowaną przewlekłą chorobą nerek: randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą. Euro Serce J 2013; 34: 2453–2463

42. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD i in. Antagoniści aldosteronu do zapobiegania postępowi przewlekłej choroby nerek. System bazy danych Cochrane Rev 2014; 4: CD007004

Rajiv Agarwal1, Stefan D. Anker2, George Bakris3, Gerasimos Filippatos4, Bertram Pitt5, Peter Rossing6,7, Luis Ruilope8,9,10, Martin Gebel11, Peter Kolkhof12, Christina Nowack13 i Amer Joseph14; w imieniu Śledczych FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD

1 Richard L. Roudebush VA Medical Center i Indiana University, Indianapolis, IN, USA,

2 Klinika Kardiologii (CVK) i Berliński Instytut Zdrowia Centrum Terapii Regeneracyjnych, Niemieckie Centrum Badań Układu Krążenia Partner Site Berlin, Charite´ Universita¨tsmedizin, Berlin, Niemcy,

3 Wydział Lekarski, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA,

4 National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, Department of Cardiology, Attikon University Hospital, Ateny, Grecja,

5 Department of Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, MI, USA,

6 Steno Diabetes Centre Kopenhaga, Gentofte, Dania,

7 Katedra Medycyny Klinicznej, Uniwersytet Kopenhaski, Kopenhaga, Dania,

8 Cardiorenal Translational Laboratory and Hypertension Unit, Institute of Research imas12, Madryt, Hiszpania,

9 IBER-CV, Hospital Universitario, 12 de Octubre, Madryt, Hiszpania,

10 Wydział Nauk o Sporcie, Uniwersytet Europejski w Madrycie, Madryt, Hiszpania,

11 Badania i rozwój, statystyki i analiza danych, Bayer AG, Berlin, Niemcy,

12 Badania i rozwój, badania przedkliniczne układu sercowo-naczyniowego, Bayer AG, Wuppertal, Niemcy,

13 Badania i rozwój, Dział Rozwoju Klinicznego, Bayer AG, Wuppertal, Niemcy

14 Cardiology and Nefrology Clinical Development, Bayer AG, Berlin, Niemcy