Część Ⅰ Statyny zmniejszają ryzyko raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek i schyłkową niewydolnością nerek: 17-letnie badanie podłużne
May 16, 2023
Abstrakcyjny
Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest najczęstszym nowotworem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) na Tajwanie. Nie jest jasne, czy terapia statynami wiąże się z ryzykiem HCC u pacjentów z hiperlipidemią i przewlekłą chorobą nerek (CKD) oraz ESRD. Wykorzystując populacyjne dane dotyczące roszczeń ubezpieczeniowych z Tajwanu, zidentyfikowaliśmy pacjentów z hiperlipidemią przyjmujących lub nie statyn (677 364 w porównaniu z 867, 707) w latach 1999–2015. Spośród nich trzy pary kohort ze statynami i niestatynami dobranymi pod względem oceny skłonności zostały ustalone na podstawie czynności nerek: 413 867 par z prawidłową czynnością nerek (NRF), 46 851 par z przewlekłą chorobą nerek i 6372 par z ESRD. Do końca 2016 r. porównano współczynniki zachorowalności na HCC między kohortami statyn i niestatyn, między użytkownikami statyn hydrofilowych (HS) i statyn lipofilowych (LS) oraz między terapią skojarzoną statyna-ezetymibem (SECT) a monoterapią statyną (SM) ) użytkowników. Częstość występowania HCC wzrastała stopniowo od grup NRF do CKD i ESRD i była niższa w kohorcie otrzymującej statynę niż w kohorcie niestatynowej, przy czym różnice częstości występowania na 10,{20}} osobolat wzrosły z (7,77 vs. 21,4) w grupie NRF do (15,8 vs. 37,1) w grupie CKD do (19,1 vs. 47,8) w grupie ESRD. Częstość występowania wzrastała wraz z wiekiem, ale szacunkowe współczynniki ryzyka metodą Coxa wykazały większą skuteczność statyn u starszych pacjentów. Wśród osób stosujących statyny częstość występowania HCC była mniejsza u osób stosujących HS niż u stosujących LS i mniejsza u stosujących SECT niż wśród stosujących SM, ale różnica była istotna tylko w grupie NRF. Pacjenci z hiperlipidemią i przewlekłą chorobą nerek oraz ESRD otrzymujący statyny mają mniejsze ryzyko HCC; skuteczność leczenia jest lepsza dla użytkowników HS niż dla użytkowników LS, a dla użytkowników SECT niż dla użytkowników SM, ale nieistotna.
Słowa kluczowe
przewlekła niewydolność nerek; rak wątrobowokomórkowy; inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA; dializa nerek; retrospektywne badanie kohortowe; statyny.
Kliknij tutaj, aby wiedziećjakie są zalety Cistanche dla nerek
Wstęp
Ryzyko zachorowania na raka jest większe u pacjentów dializowanych niż w populacji ogólnej, z nadmiernym ryzykiem nawet o 70 procent [1–3]. Wśród nowotworów ryzyko raka wątrobowokomórkowego (HCC) może być od 20 do 60 procent wyższe w populacji dializowanej niż w populacji ogólnej [1-3]. HCC jest jednym z najczęstszych nowotworów na świecie w ostatnich dziesięcioleciach, z ponad 900 000 przypadkami w 2020 r. [4]. Tajwan ma najwyższą zachorowalność i rozpowszechnienie schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) na świecie [5]. Na Tajwanie HCC jest najczęstszą postacią raka diagnozowaną wśród pacjentów dializowanych [6]. Badania wykazały, że pacjenci dializowani z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C i marskością wątroby, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) i alkoholową chorobą wątroby są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju HCC [7–10]. Zmieniający się scenariusz czynników ryzyka HCC pojawił się w ostatnich latach, wraz ze wzrostem proporcji ryzyka HCC związanego z niewirusową metaboliczną chorobą wątroby. Niedawno przeprowadzone we Włoszech ogólnokrajowe badanie wykazało, że ryzyko HCC może być podwyższone nawet o 37% w przypadku pacjentów z NAFLD, którzy mają większe szanse na przyjmowanie statyn [11].
Statyny są obecnie najpowszechniej stosowaną grupą leków obniżających stężenie cholesterolu, które mogą przynieść korzyści kliniczne w postaci zmniejszenia częstości incydentów sercowo-naczyniowych i zwiększenia odległego przeżycia [12]. Sugeruje się również, że statyny mają działanie plejotropowe, takie jak działanie przeciwzapalne, przeciwutleniające i antyproliferacyjne [13–16]. Jednak Collins i in. stwierdzili w obszernym przeglądzie, że terapia statynami może nie przynosić żadnych korzyści klinicznych pacjentom z rakiem [17]. Nowsze badania wykazały skuteczność przeciwnowotworową statyn w przypadku kilku nowotworów, w tym raka jajnika, raka prostaty i HCC [18–20]. Przeglądy systemowe i metaanalizy wykazały również, że terapia statynami może zmniejszyć częstość występowania HCC w populacji ogólnej o ponad 40 procent [20,21].
Nie jest jasne, czy terapia statynami wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem HCC u pacjentów z hiperlipidemią z CKD i ESRD. W tym badaniu staraliśmy się wypełnić lukę w dowodach, przeprowadzając populacyjne badanie z dopasowanym wskaźnikiem skłonności, porównując ryzyko HCC między pacjentami z hiperlipidemią z leczeniem statynami i bez nich, wykorzystując dane dotyczące roszczeń ubezpieczeniowych z Tajwanu. Skuteczność statyn oceniono dla trzech grup ubezpieczonych: osób z prawidłową czynnością nerek (NRF), przewlekłej choroby nerek (CKD) oraz ESRD. Porównaliśmy skuteczność leczenia między wszystkimi kohortami statyn i niestatynami, między użytkownikami statyn hydrofilowych (HS) i statynami lipofilowymi (LS) oraz między użytkownikami terapii skojarzonej statyną i ezetymibem (SECT) a użytkownikami monoterapii statynami (SM).
Ekstrakt Cistanche i proszek Cistanche
Materiały i metody
1. Źródło danych
Wykorzystaliśmy bazę danych Health and Welfare Data Science Center dla całej populacji, uzyskaną z Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej Tajwanu, składającą się z National Health Insurance Research Database (NHIRD), rejestru chorób katastrofalnych i rejestru zgonów. Informacje dostępne w NHIRD obejmowały status demograficzny ubezpieczonej populacji, roszczenia ambulatoryjne i roszczenia szpitalne obejmujące zabiegi medyczne, leki i koszty. Dane te zostały połączone za pomocą ponownie zakodowanych identyfikatorów w celu ochrony prywatności osób ubezpieczonych. Klasyfikacja leków i chorób była zgodna z systemem klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) oraz z dziewiątą wersją Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (ICD{3}}) dla chorób sprzed 2016 r. oraz ICD-10 od 2016 r. To badanie zostało zatwierdzone przez Komisję ds. Etyki Badań Chińskiego Uniwersytetu Medycznego i Szpitala (CRREC{7}}) oraz Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital (CYCH-IRB{9}}).
2. Przedmioty studiów
Zidentyfikowaliśmy 4 518 976 pacjentów z hiperlipidemią (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) z 1999-2015 z bazy danych. Spośród 3 161 271 pacjentów ({13}} procent) otrzymujących statyny, 1 101 996 pacjentów stosowało lek nieprzerwanie przez co najmniej 90 dni (Rysunek 1). Wykluczyliśmy pacjentów w wieku<40 or >80 (n=103 946), pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek lub przewlekłą chorobą nerek w wywiadzie krócej niż 90 dni (n=312 201), pacjentów z HIV (n=609) lub po przeszczepie nerki ( n=946). Pacjenci zmarli na początku badania (n=465), pacjenci z rakiem wątroby w wywiadzie (n=3022) oraz pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek bez informacji o dializie (n=3443) również zostali wykluczeni. }} pacjentów podzielono na trzy podkohorty statyn na podstawie czynności nerek: pacjenci z NRF, z przewlekłą chorobą nerek niepoddaną dializie i ze schyłkową niewydolnością nerek. Jako datę indeksu wyznaczono 91. dzień leczenia statynami.
Stosując kryteria wykluczenia podobne do kohorty statyn, zidentyfikowaliśmy 867,707 pacjentów nieleczonych statynami kwalifikujących się do podkohort niestatynowych. Każdej osobie losowo przypisano datę indeksu z datą między 91. dniem po rozpoznaniu hiperlipidemii a datą zgonu. Pacjenci z hiperlipidemią, którzy nie byli leczeni statynami, zostali również podzieleni na trzy podgrupy według czynności nerek, jak pokazano na rycinie 1. Z każdej podgrupy następnie losowo wybraliśmy kohortę niestatynową o wielkości próby podobnej do odpowiedniej podkohorty statynowej, z częstością dopasowaną do skłonności wynik (PS). PS obliczono za pomocą wieloczynnikowej regresji logistycznej, w oparciu o stan czynności nerek, z informacjami o wieku, płci, miesięcznych dochodach, powierzchni mieszkalnej, chorobach współistniejących i roku, w którym zdiagnozowano hiperlipidemię w podgrupie NRF. W podgrupie CKD dodaliśmy rok rozpoznania CKD w celu dostosowania. W podgrupie ESRD dodatkowo dodaliśmy rok diagnozy ESRD i rodzaj dializy do dostosowania.
efekty Cistanche'a
3. Wynik i choroby współistniejące
All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36 300 NTDs), miejsce zamieszkania (północ, centrum, południe, wschód i poza wyspami), choroby współistniejące i stosowanie metforminy uznano za współzmienne. Jako choroby współistniejące, które mogą wiązać się z wynikami. Wszystkie choroby współistniejące zostały określone w ciągu jednego roku przed datą indeksu.
4. Analiza statystyczna
Analiza danych najpierw porównywała wyjściowe rozkłady statusu demograficznego, chorób współistniejących i wyników skłonności między każdą parą kohort statynowych i niestatynowych w 3 grupach nerkowych NRF, CKD i ESRD. Obliczyliśmy standaryzowaną różnicę każdej zmiennej między każdą parą kohort. Skumulowaną częstość występowania HCC oszacowano i wykreślono dla każdej kohorty za pomocą funkcji skumulowanej częstości występowania, a do zbadania różnicy między każdą parą kohort zastosowano test Graya. Częstość występowania obliczono jako liczbę przypadków HCC podzieloną przez sumę osobolat obserwacji w każdej kohorcie. Współczynniki zachorowalności na HCC obliczono według wieku (45–54, 55–64 i 65–8{25}} lat) dla każdej grupy nerek. Analiza regresji proporcjonalnego hazardu Coxa została wykorzystana do oszacowania skorygowanego współczynnika ryzyka (aHR) kohorty otrzymującej statynę i kohorty niestatynowej oraz 95-procentowego przedziału ufności (CI) HCC w zależności od wieku z trzema modelami dostosowania: kontrolowaniem dopasowanej pary w modelu 1. Biorąc pod uwagę, że klinicyści mogliby zmienić lub zaprzestać przepisywania statyn, zastosowaliśmy zależną od czasu metodę Coxa do oszacowania aHR HCC w modelu 2. Następnie oceniliśmy współczynnik ryzyka poddystrybucji (SHR) HCC uwzględniający współzawodniczące ryzyko zgonu w modelu 3. Ze względu na ograniczoną wydajność obliczeniową losowo wybraliśmy 1/10 sparowanych pacjentów z podgrupy NRF w celu oceny aHR w modelach 2 i 3. Obliczyliśmy również użytkowników statyn hydrofilowych (HS) i statyn lipofilowych (LS) do osób niebędących aHR użytkowników statyn i obliczonych użytkowników SECT i SM do aHR użytkowników niestatynowych. Prawastatyna i rozuwastatyna były typami HS, a symwastatyna, lowastatyna, fluwastatyna, atorwastatyna, ceriwastatyna i pitawastatyna były typami LS, dostępnymi do przepisania pacjentom. Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a istotność statystyczną zdefiniowano jako wartość p < 0,05. Wszystkie analizy wykorzystywały SAS, wersja 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
pigułki Cistanche
Bibliografia
1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; i in. Rak u pacjentów poddawanych dializie z powodu schyłkowej niewydolności nerek: międzynarodowe badanie wspólne. Lancet 1999, 354, 93–99.
2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Zwiększone ryzyko raka u pacjentów przewlekle dializowanych: populacyjne badanie kohortowe na Tajwanie. Nefrol. Wybierz. Przeszczep. 2012, 27, 1585–1590.
3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Częstość występowania i charakterystyka różnych nowotworów u pacjentów dializowanych: koreańskie badanie ogólnokrajowe. J. koreański Med. nauka 2019, 34, e176.
4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: Szacunki GLOBOCAN dotyczące zachorowalności i śmiertelności na całym świecie dla 36 nowotworów w 185 krajach. CA Rak J. Clin. 2021, 71, 209–249.
5. USRDS 2020 USRDS Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States; National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Bethesda, MD, USA, 2020.
6. Tajwańskie Towarzystwo Nefrologiczne; Narodowy Instytut Badawczy Zdrowia. 2020 Choroba nerek na Tajwanie, raport roczny; Hwang, SJ, wyd.; Tajwańskie Towarzystwo Nefrologiczne: Tajpej, Tajwan, 2021; P. 464. (po chińsku)
7. Fabrizi, F.; Cerutti R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Aktualizacja dotycząca raka wątrobowokomórkowego w przewlekłej chorobie nerek. Nowotwory 2021, 13, 3617.
8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Charakterystyka raka wątrobowokomórkowego u pacjentów hemodializowanych na obszarze endemicznym zapalenia wątroby typu B. Hepatogastroenterologia 2003, 50, 1564–1568.
9. Henderson, Waszyngton; Shankar, R.; Gil, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Zapalenie wątroby typu C przechodzące w raka wątrobowokomórkowego: pacjent dializowany HCV w dylemacie. J. Wirusowe. Hepat. 2010, 17, 59–64.
10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Stowarzyszenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) w Stanach Zjednoczonych w latach 2004–2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.
11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; i in. Zmieniający się scenariusz raka wątrobowokomórkowego we Włoszech: aktualizacja. Wątroba Int. 2021, 41, 585–597.
12. Palmer, Karolina Południowa; Navanethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perkovic, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, inhibitory reduktazy GF HMG CoA (statyny) dla osób z przewlekłą chorobą nerek niewymagających dializy. System bazy danych Cochrane Wersja 2014, CD007784.
13. Kużyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR Symwastatyna indukuje opóźnioną apoptozę poprzez zaburzenie glikolizy i upośledzenie mitochondriów w komórkach nerwiaka niedojrzałego. Clin. Tłumacz. nauka 2020, 13, 563–572.
14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Statyny w zmniejszaniu ryzyka i leczeniu raka. Świat J. Clin. onkol. 2020, 11, 573–588.
15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simwastatyna indukuje apoptozę w komórkach guza mózgu rdzeniaka za pośrednictwem mewalonianu Cascade Prenylation Substraty. Nowotwory 2019, 11, 994.
16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Statyna jako potencjalny środek chemioterapeutyczny: aktualne aktualizacje jako monoterapia, terapia skojarzona i leczenie oporności na leki przeciwnowotworowe. Farmaceutyki 2021, 14, 470.
17. Collins, R.; Reith, C.; Emerson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal R.; Danesh, J.; Smith, GD; DeMets, D.; i in. Interpretacja dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo terapii statynami. Lancet 2016, 388, 2532–2561.
18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Przeciwnowotworowe skutki hamowania szlaku mewalonianu w raku jajnika. BMC Rak 2020, 20, 703.
19. Allott, EH; Ebot, EM; Stopsack, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, Karolina Południowa; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Jeździec, JR; i in. Stosowanie statyn wiąże się z niższym ryzykiem zerowego i śmiertelnego raka prostaty. Clin. Rak Res. 2020, 26, 1086–1093.
20. Islam, MM; poli, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Stosowanie statyn i ryzyko raka wątrobowokomórkowego: metaanaliza badań obserwacyjnych. Nowotwory 2020, 12, 671.
21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Czy leczenie statynami może zmniejszyć ryzyko raka wątrobowokomórkowego? Przegląd systematyczny i metaanaliza. Technol Cancer Res. Traktować. 2020, 19, 1533033820934881.
Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 i Yueh-Han Hsu 8,9,10,
1. Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Tajwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)
2. Management Office for Health Data, China Medical University Hospital, Taichung 404, Tajwan; a17776@mail.cmuh.org.tw
3. Katedra Żywienia Żywności i Biotechnologii Zdrowia, Asia University, Taichung 413, Tajwan
4. Oddział Medycyny Rodzinnej, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajwan; 07673@cych.org.tw
5. Absolwent Instytutu Klinicznych Nauk Medycznych, College of Medicine, China Medical University, Taichung 404, Tajwan
6. Instytut Nauk o Zdrowiu Ludności, Narodowe Instytuty Badawcze Zdrowia, Zhunan 350, Tajwan
7. Oddział Medycyny Rodzinnej, Szpital Ogólny Min-Sheng, Taoyuan 330, Tajwan
8. Departament Badań Medycznych, Szpital Chińskiego Uniwersytetu Medycznego, Taichung 404, Tajwan
9. Wydział Pielęgniarstwa, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Tajwan
10. Oddział Nefrologii, Oddział Chorób Wewnętrznych, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajwan
