Część trzecia Rola siarkowodoru w fizjologii nerek i stanach chorobowych

1. Rola H2S w nefropatii cukrzycowej

Cukrzyca jest szeroko rozpowszechnioną chorobą, która poważnie zagraża zdrowiu ludzkiemu. Cukrzyca może wpływać na ważne narządy i stanowi ogromne obciążenie medyczne dla rodzin i społeczeństwa [83]. Nefropatia cukrzycowa (DN) jest jednym z najcięższych powikłań mikronaczyniowych cukrzycy. Główne cechy patologiczne DN to stwardnienie kłębuszków nerkowych i zwłóknienie śródmiąższowe [84], a uważa się, że mechanizm ten obejmuje indukcję OS [85], akumulację produktów końcowych zaawansowanej glikozylacji (AGE) [86], aktywację szlaków sygnałowych stanu zapalnego i włóknienia [87], nieprawidłowa hemodynamika nerek i nieprawidłowa aktywacja RAAS, wtórna do przewlekłej hiperglikemii [88].

Obecne dowody sugerują, że niedobór H2S przyczynia się do rozwoju DN. Stężenia H2S w osoczu są niższe u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) niż u osób zdrowych, a takie same wyniki uzyskano u szczurów z cukrzycą [89]. Wysoki poziom siarczanu w moczu jest związany z wysokim stężeniem H2S w osoczu, a wysoki poziom siarczanu w moczu może zmniejszyć ryzyko progresji choroby nerek u pacjentów z T2DM [90].

Ponadto zawartość H2S w osoczu pacjentów z DM poddawanych dializie jest niższa niż w normalnej populacji, a u pacjentów przewlekle hemodializowanych niższy poziom H2S wiąże się z większą skłonnością do miażdżycy mocznicowej [91]. Ostatnie badania wykazały, że suplementacja H2S może spowolnić rozwój DN. Leczenie NaHS łagodzi zmiany w nerkach w T2DM poprzez zwiększenie wychwytu glukozy w miotubach i adipocytach [92]. Suplementacja H2S lub endogennym prekursorem H2S (L-cysteina) w pożywce hodowlanej zapobiega uwalnianiu cytokin prozapalnych, takich jak IL-8 i białko chemotaktyczne monocytów-1 w ludzkich monocytach U937 traktowanych wysoką glukozą [89]. Podsumowaliśmy rolę H2S w DN w Tabeli 2 [93–100].

1.1. H2S łagodzi nefropatię cukrzycową poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego

OS rozwija się z powodu braku równowagi między poziomami RFT w komórkach a układem antyoksydacyjnym [101]. Wzrost poziomu glukozy we krwi prowadzi do aktywacji szlaku kinazy białkowej C w komórkach nerki. Kinaza białkowa C aktywuje NADPH II w mitochondriach, a następnie zwiększa OS, co prowadzi do poszerzenia obszaru mezangialnego kłębuszków nerkowych, pogrubienia błony podstawnej, zaburzenia funkcji komórek śródbłonka i białkomoczu [102]. Wytwarzanie RFT powoduje również akumulację macierzy pozakomórkowej, aktywację czynników włóknienia i uszkodzenie podocytów [103]. Glukoza może tworzyć AGE z różnymi białkami w warunkach nieenzymatycznych, a AGE mogą indukować odpowiedź OS i zwiększać aktywność kinazy białkowej C, indukując w ten sposób zwiększoną produkcję chemokin zapalnych [104].

Ogólnie rzecz biorąc, wysoki poziom glukozy indukuje OS w komórkach nerki, a H2S może uczestniczyć w tym procesie. Marwa i in. [105] stwierdzili, że uszkodzenie nerek spowodowane hiperglikemią przez OS może być antagonizowane przez NaHS. H2S może chronić funkcje nerek u szczurów z T1DM w sposób związany z supresją OS poprzez zwiększoną aktywność dysmutazy ponadtlenkowej [106].

W warunkach fizjologicznych Keap1 ubikwitynuje i degraduje Nrf2. Jednak w warunkach przeciwutleniania, naprężenia ścinającego lub ekspozycji na czynnik elektrofilowy Nrf2 dysocjuje od Keap1 i przemieszcza się do jądra, gdzie promuje ekspresję genów antyoksydacyjnych [107]. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że aktywacja nerkowego szlaku sygnałowego Nrf2 łagodzi uszkodzenie OS i białkomocz oraz zwiększa pogrubienie macierzy pozakomórkowej i błony podstawnej [108]. W komórkach śródbłonka traktowanych wysoką glukozą H2S indukuje dysocjację Nrf2 z Keap1 poprzez zwiększenie S-sulfhydratacji Keap1, zwiększenie translokacji Nrf2 do jądra i indukcję ekspresji genów przeciwutleniaczy w dół, zmniejszając w ten sposób poziomy OS i cząsteczek adhezyjnych [109]. Wcześniejsze badania wykazały, że H2S aktywuje Nrf2 i zwiększa ekspresję białka oksygenazy hemowej-1, poprawiając w ten sposób oporność nerek na OS u szczurów z cukrzycą [110].

Ostatnie badania sugerują, że wysoki poziom glukozy może indukować ekspresję oksydazy NADPH 4 (NOX4) i syntezę macierzy pozakomórkowej poprzez obniżenie poziomu kinazy białkowej aktywowanej kinazą monofosforanu adenozyny (AMPK) w komórkach nerek [111]. NOX4 należy do grupy oksydaz NADPH z rodziny NOX i jest głównym źródłem RFT w nerkach [112]. H2S rekrutuje iNOS do generowania NO w celu hamowania ekspresji NOX4 wywołanej wysokim poziomem glukozy, OS i akumulacji białka macierzy [111].

Wysoka glukoza rekrutuje ssacze cele kompleksu rapamycyny 1 w celu zaostrzenia przerostu i zwiększenia syntezy białek w komórkach nabłonkowych i mezangialnych nerek. W DN kinaza fosfatydyloinozytolu 3 / kinaza białkowa B / ssaczy cel kompleksu rapamycyny 1 sygnalizacji jest aktywowana z powodu supresji aktywności AMPK [6, 113]. Leczenie NaHS odwraca spadek fosforylacji AMPK spowodowany wysokim poziomem glukozy, co zmniejsza uszkodzenie nerek [114].

Kliknij tutaj, aby uzyskaćświadczenia Cistanche

Autofagia składa się z kilku złożonych etapów, przede wszystkim tworzenia pęcherzyków fagocytarnych, syntezy autofagolizosomów, tworzenia autofagolizosomów po fuzji autofagolizosomów i lizosomów oraz stopniowej degradacji autofagolizosomów. Autofagia może usuwać odpady w komórkach, aby osiągnąć homeostazę komórkową i odnowę organelli [115]. U pacjentów z DM stężenie ROS wzrasta wraz z utrzymywaniem się hiperglikemii, co może prowadzić do nadmiernej autofagii lub zakłóconej autofagii, co może prowadzić do uszkodzenia komórek śródbłonka [116]. W komórkach śródbłonka uszkodzenie mitochondriów wywołane wysoką glukozą / palmitynianem jest związane z OS. Uszkodzenie mitochondriów zmniejsza produkcję ATP i powoduje uporczywą nadmierną aktywację szlaku sygnałowego AMPK, prowadząc w ten sposób do nadmiernej autofagii i dalszego niszczenia komórek śródbłonka. Leczenie H2S może hamować OS i osłabiać nadmierną autofagię [117].

W ostatnich latach coraz więcej badań wykazało, że H2S może łagodzić OS i hamować nadmierną autofagię spowodowaną przez OS, co może zapewnić nowe możliwości leczenia DN.

1.2. Zapalenie i H2S w nefropatii cukrzycowej

Nieprawidłowy układ odpornościowy i przewlekły stan zapalny odgrywają ważną rolę w patologicznym rozwoju DN [102]. NF-jB jest centralnym ogniwem i wspólnym szlakiem regulującym transkrypcję wielu czynników zapalnych i kluczowym czynnikiem w zapaleniu śródbłonka [118]. Kiedy szlak NF-jB komórek nerki jest aktywowany, komórki wydzielają czynniki adhezyjne, takie jak międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna-1 i białko adhezyjne komórek naczyniowych-1, a także chemokiny, takie jak białko chemotaktyczne monocytów-1 i IL-1. Te cząsteczki adhezyjne i chemokiny przyciągają monocyty, makrofagi i limfocyty T do nerek, aktywując w ten sposób sygnalizację TNF i prowadząc do nasilenia patologii nerek i zwłóknienia [119, 120]. U szczurów z DM wywołaną przez streptozotocynę (STZ), NaHS wywiera działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie sygnalizacji NF-jB w kłębuszkowych komórkach mezangialnych [110].

MMP-9, endopeptydaza zależna od cynku, jest zapalną cytokiną, która prowadzi do degradacji macierzy pozakomórkowej i przebudowy naczyń nerkowych [121]. Kundu i in. [122] wykazali, że MMP-9 zmniejsza ekspresję CBS i CSE oraz zmniejsza zawartość H2S u myszy z cukrzycą i że leczenie H2S odwraca wywołaną przez MMP-9 przebudowę nerek z cukrzycą.

1.3. H2S poprawia nefropatię cukrzycową poprzez osłabienie aktywności RAAS

Klasyczny RAAS obejmuje kilka kroków. Krótko mówiąc, nerki wydzielają reninę, która aktywuje angiotensynogen wytwarzany w wątrobie w celu wytworzenia Ang I. Ang I jest następnie przekształcany w Ang II w krążeniu płucnym. Ang II, główny efektor RAAS, oddziałuje na receptory Ang II typu I, powodując skurcz mięśni gładkich tętniczek i stymulując wydzielanie aldosteronu do sferoidy kory nadnerczy [123]. Hiperglikemia aktywuje nerkowy RAAS, zwiększa kłębuszkowe ciśnienie hydrostatyczne i powoduje białkomocz, stwardnienie kłębuszków nerkowych i zwłóknienie śródmiąższowe [124]. Wykazano, że blokada RAAS opóźnia progresję DN [125]. Jak wcześniej wspomniano, renina jest wydzielana przez komórki przykłębuszkowe, a H2S może regulować uwalnianie reniny poprzez obniżanie poziomu cAMP. W mysim modelu niewydolności serca wywołanej poprzecznym zwężeniem aorty leczenie H2S zmniejszało patologiczną aktywację RAAS w nerkach i chroniło serce, nerki i naczynia krwionośne [126]. W DN H2S może odgrywać rolę prewencyjną poprzez regulację uwalniania i aktywności reniny [22].

Suplement Cistanche

H2S może również hamować system RAAS, regulując inne łącza. W porównaniu z normalnymi komórkami stymulowanymi glukozą, komórki stymulowane wysoką glukozą wykazują znaczną regulację w górę angiotensynogenu, konwertazy angiotensyny i poziomów mRNA receptora Ang II typu I, ale ta regulacja w górę może zostać odwrócona przez traktowanie H2S [127]. Jedno z badań wykazało, że poziomy ekspresji białka enzymu konwertującego angiotensynę, receptorów receptora Ang II typu I i Ang II są znacznie podwyższone w DN. Białka te są regulowane w dół po leczeniu NaHS [110].

Dlatego H2S może osłabiać OS i odpowiedź zapalną oraz hamować patologiczną aktywację RAAS. We wczesnym stadium DN H2S może złagodzić pogrubienie błony podstawnej kłębuszków nerkowych i hiperplazję macierzy mezangialnej. W późnym stadium H2S może opóźnić zwłóknienie nerek i złagodzić przebudowę nerek. H2S bierze zatem udział w różnych etapach DN (ryc. 2).

Rycina 2. Mechanizmy leżące u podstaw ochronnego działania H2S w DN. (A) H2S stymuluje tworzenie NO, co zmniejsza poziomy NOX4; H2S aktywuje AMPK, hamując w ten sposób sygnalizację mTOR; a H2S aktywuje szlak Nrf2. (B) H2S działa jako czynnik przeciwzapalny poprzez blokowanie sygnalizacji NF-jB w układzie nerkowym. (C) Renina przekształca AGT w Ang I. Pod działaniem ACE, Ang I jest dalej przekształcana w Ang II, a Ang II wiąże się z AT-1, co zaostrza DN. Aktywacja RAAS w DN jest złagodzona przez traktowanie H2S poprzez hamowanie receptorów AGT, reniny, ACE, Ang II i AT-1. OS (stres oksydacyjny); AMPK (kinaza białkowa aktywowana przez AMP); NO (tlenek azotu); mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny); Nrf (czynnik jądrowy – czynnik 2 związany z erytroidem 2); NOX4 (oksydaza NADPH 4). TNF-a (czynnik martwicy nowotworu-a); IL-1b (interleukina-1b); VCAM-1 (cząsteczka adhezyjna komórek naczyniowych-1); ICAM-1 (cząsteczka adhezji międzykomórkowej-1); MCP-1 (białko chemotaktyczne monocytów-1); MMP-9 (metaloproteinaza macierzy-9). AGT (angiotensynogen); ACE (enzym konwertujący angiotensynę); AngI (angiotensyna I); AngII (angiotensyna II); AT-1 (receptor Ang II typu I1).

2. Rola H2S w nefropatii nadciśnieniowej

Nefropatia nadciśnieniowa jest drugą po DM najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek [128]. U większości pacjentów z nadciśnieniem tętniczym rozwija się stwardnienie nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, a tylko u stosunkowo niewielu pacjentów dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek. Niemniej jednak częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek dramatycznie wzrasta, gdy wartości BP są niekontrolowane przez długi czas lub gdy choroba nerek występuje wcześniej [129, 130]. Słaba kontrola długotrwałego nadciśnienia pogłębia uszkodzenie nerek. Uszkodzenie nerek dodatkowo zwiększa poziom BP. Tak więc długotrwałe nadciśnienie i uszkodzenie nerek tworzą błędne koło, w wyniku którego dochodzi do uszkodzenia wielu narządów [131].

Herba Cistanche

Chociaż specyficzny mechanizm jest niejasny, badania wykazały, że myszy pozbawione CSE wykazują znaczne nadciśnienie i zmniejszone zależne od śródbłonka rozluźnienie naczyń [132]. U szczurów BP można również zwiększyć poprzez hamowanie enzymów wytwarzających H2S (CBS i CSE) [133]. Jak wspomniano powyżej, H2S zwiększa szacowany GFR (eGFR) i wydalanie sodu z moczem. Ponadto H2S kontroluje BP poprzez bezpośrednią regulację napięcia naczyniowego. H2S jest uznawany za czynnik hiperpolaryzujący pochodzenia śródbłonkowego, który działa poprzez siarkowanie reszt cysteiny kanałów K–ATP [15]. Ponadto H2S może aktywować szlak sygnałowy cAMP/kinaza białkowa A, uwalniać wapń i regulować zwiotczenie naczyń [134].

PPAR są klasą jądrowych czynników transkrypcyjnych aktywowanych ligandem, które należą do nadrodziny receptorów. Znaleziono trzy podtypy PPAR, PPAR-a, PPAR-b/d i PPAR-c. Każdy podtyp PPAR może łagodzić nieprawidłowości metaboliczne pod działaniem agonistów; jednak ich mechanizmy działania są różne. Na przykład aktywacja PPAR-b/d może znacząco poprawić BP poprzez zwiększenie NO i służyć jako nowy cel terapeutyczny nadciśnienia tętniczego [135, 136]. Ostatnie badania wykazały, że rola H2S w regulacji BP może być związana z aktywacją PPARb/d. Uważa się, że H2S działa synergicznie z NO w celu regulacji napięcia naczyniowego. Specyficzny mechanizm molekularny może obejmować pośredniczoną przez H2S regulację w górę ekspresji PPAR-d, wzrost fosforylacji kinazy białkowej B lub AMPK oraz wzmocnienie fosforylacji eNOS z wynikającym z tego wzrostem produkcji NO [137, 138]. U szczurów stosowanie inhibitorów NOS, takich jak ester metylowy Nx-nitro-1-argininy, może powodować nadciśnienie, które można odwrócić przez leczenie NaHS [139]. Jednak w pierścieniach aortalnych szczurów niskie stężenia NaHS (10–100 lM) mogą obniżać produkcję NO iw konsekwencji wywoływać zwężenie naczyń. W przeciwieństwie do tego doniesiono, że podawanie dużych dawek NaHS bezpośrednio rozluźnia pierścienie aorty [140]. Odkrycia te sugerują rolę przesłuchu H2S/NO w regulacji BP. Przeciwnadciśnieniowe działanie H2S jest również zależne od dawki, ale specyficzny mechanizm wymaga dalszych badań [6].

Ang II może kurczyć całe tętniczki. Ponadto może promować wydzielanie aldosteronu w korze nadnerczy. Aldosteron działa na kanaliki nerkowe i zwiększa objętość krwi. Ponadto Ang II indukuje OS poprzez wiązanie receptora angiotensyny 1 w celu pośredniczenia w nadmiernym gromadzeniu RFT, co prowadzi do uszkodzenia śródbłonka. W nerkach Ang II zaostrza stan zapalny narządu docelowego poprzez zwiększenie tworzenia nadtlenków i uwalnianie chemokin [141,142]. Oprócz hamowania uwalniania reniny przez H2S, innym możliwym mechanizmem jest to, że egzogenny H2S hamuje wiązanie Ang II z receptorem Ang II typu I, zmniejsza sygnalizację, w której pośredniczy Ang II, i hamuje patologiczny postęp u myszy. U myszy z nadciśnieniem indukowanym przez Ang II, H2S może również hamować wytwarzanie ROS w naczyniach krwionośnych i usuwać ROS, poprawiając zdolność antyoksydacyjną [143].

Podsumowując, H2S odgrywa niezastąpioną rolę w regulacji BP, zmniejszaniu białkomoczu oraz opóźnianiu dysfunkcji nerek i pogorszenia struktury poprzez hamowanie Ang II i zwiększanie produkcji NO [143]. Zatem H2S może ewoluować w unikalny cel w leczeniu nefropatii nadciśnieniowej.

Ekstrakt Cistanche

3. Rola H2S w obturacyjnej chorobie nerek

Nefropatia zaporowa jest częstą chorobą urologiczną, która obejmuje kamienie nerkowe, zespół policystycznych nerek i zwężenie tętnicy nerkowej. Niedrożność moczowodu przyspiesza włóknienie nerek, co jest związane z wystąpieniem i rozwojem nefropatii zaporowej [144]. Zwłóknienie nerek jest również kluczową cechą patologiczną w CKD [145]. W mysim modelu jednostronnej niedrożności moczowodu (UUO) potwierdzono znaczny spadek aktywności enzymów wytwarzających H2S i H2S, w tym CBS i CSE. Po podaniu NaHS następuje wzrost stężenia H2S i złagodzenie włóknienia nerek, a zmianom tym towarzyszy wzrost stężenia H2S [146]. Uszkodzenie nerek spowodowane przez UUO jest ściśle związane ze stanem zapalnym i zwłóknieniem nerek. Wcześniejsze badania wykazały, że H2S uczestniczy w tym stanie patologicznym [147]. Suplementacja egzogennym H2S zmniejsza uszkodzenie nerek wywołane przez UUO. Ponadto ostatnie badania wykazały, że w szczurzym modelu nefropatii obturacyjnej GYY4137 łagodzi stany zapalne i zwłóknienie kanalików śródmiąższowych [148,149], podobnie jak NaHS [150,151]. Rolę H2S w obturacyjnej chorobie nerek podsumowujemy w tabeli 3 [145–152].

3.1. H2S łagodzi obturacyjną chorobę nerek poprzez zmniejszenie stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego

Zapalenie, OS, napięcie naczyniowe i wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe są zaangażowane w progresję zwłóknienia nerek. Indukcję zwłóknienia nasila stres oksydacyjny, ponieważ doniesiono, że ROS zwiększają ekspresję Ang II i TGF-b1 [153, 154]. H2S może zwiększać aktywność enzymów przeciwutleniających, takich jak glutation i dysmutaza ponadtlenkowa, aby przeciwdziałać OS. Nrf2 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje odpowiedź adaptacyjną na OS. Wykazano, że H2S indukuje ekspresję genów enzymów antyoksydacyjnych i aktywację Nrf2 [107,146]. Nadmierna autofagia wywołana wzrostem OS może prowadzić do dysfunkcji śródbłonka naczyń. Leczenie NaHS znacznie poprawia uszkodzenie nerek u myszy UUO, prawdopodobnie poprzez hamowanie szlaku ROS-AMPK [152].

UUO powoduje zapalenie nerek. Badania wykazały, że egzogenny H2S hamuje aktywację NF-jB, prowadzi do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej i kontroluje wytwarzanie cytokin prozapalnych, takich jak IL-1b i TNF-a, które również znajdują się w komórkach serca H9C2 [146,155]. Charakterystyczne mechanizmy sygnalizacyjne zwłóknienia nerek obejmują szlaki TGF–b1–Smad i MAPK. H2S osłabia fosforylację Smad3 i blokuje aktywację kinazy MAPK. Ponadto podawanie NaHS zmniejsza ekspresję genów związanych z proliferacją, takich jak antygen jądrowy proliferujących komórek i c-Myc, w celu zahamowania proliferacji fibroblastów i przejścia fenotypowego do miofibroblastów [147].

3.2. H2S i makrofagi w obturacyjnej chorobie nerek

Zhou i in. [145] stwierdzili, że w zatkanych nerkach myszy UUO zmniejszona produkcja H2S jest związana ze zwiększoną infiltracją makrofagów. Makrofagi to komórki odpornościowe zlokalizowane w tkankach, które pochodzą z monocytów i mają szerokie funkcje. Makrofagi preferencyjnie indukują iNOS lub arginazę i są klasyfikowane jako makrofagi M1 lub M2 [156]. Aktywowane makrofagi M1 powodują uszkodzenie tkanek i stan zapalny poprzez zwiększenie poziomu cytokin prozapalnych, NO i ROS. Jednak makrofagi M2 promują naprawę tkanek i produkcję kolagenu oraz hamują aktywność immunologiczną. We wcześniejszych badaniach makrofagi M1 i M2 brały udział w patogenezie zwłóknienia nerek. Podczas zwłóknienia nerek aktywowany jest szlak NF-jB, który może aktywować i modulować makrofagi M1. Czynnik regulacyjny interferonu/przetwornik sygnału i aktywator szlaku sygnałowego transkrypcji (IRF/STAT, poprzez STAT6), aktywowany przez IL-4 i IL-13, może transformować makrofagi do fenotypu M2 [157-159]. H2S może znacznie zmniejszyć infiltrację makrofagów M1 i M2 poprzez hamowanie NF-jB i IL-4/ STAT6. Ponadto aktywacji szlaków NF-jB i IL-4 / STAT6 u myszy indukowanych UUO towarzyszy aktywacja inflamasomu NLRP3. Dawcy H2S hamują aktywację inflamasomu NLRP3, co może przyczyniać się do przeciwzapalnego i przeciwzwłóknieniowego działania H2S [145].

Opierając się na pozytywnej roli H2S w obturacyjnej chorobie nerek, H2S może być nową potencjalną terapią przeciwko uszkodzeniu nerek spowodowanemu niedrożnością dróg moczowych [160].

Cistanche w proszku

Wnioski

W tym przeglądzie kompleksowo omówiliśmy rolę H2S w chorobach nerek, zwłaszcza DN, i zbadaliśmy powiązane mechanizmy molekularne. DN jest jednym z najpoważniejszych powikłań DM i dostępnych jest wiele klas leków do leczenia, ale ich skuteczność pozostaje ograniczona. H2S może regulować autofagię, apoptozę, OS i zapalenie poprzez wiele szlaków sygnałowych, zapewniając nowe cele leczenia. Jednak w porównaniu z inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2, które stanowią nową klasę leków hipoglikemizujących, które blokują reabsorpcję glukozy w nerkach i działają ochronnie na nerki, H2S może wykazywać niewielką skuteczność w zmniejszaniu stężenia glukozy [172]. Ponadto rola H2S w AKI, takiej jak AKI związana z sepsą i AKI wywołana lekami, jest niejasna. Badania nad takimi tematami przyczynią się do postępu i krytycznego poszerzenia naszej wiedzy na temat potencjału terapeutycznego H2S w chorobach nerek.

Bibliografia

[83] Migdalis I, Leslie D, Mavrogiannaki A, et al. Cukrzyca 2014. Int J Endocrinol. 2015;2015:845759.

[84] Stenvinkel P. Przewlekła choroba nerek: priorytet zdrowia publicznego i zwiastun przedwczesnej choroby układu krążenia. J Stażysta Med. 2010;268(5):456–467.

[85] Stanton RC. Stres oksydacyjny i cukrzycowa choroba nerek. Przedstawiciel Curr Diab 2011;11(4):330–336.

[86] Tesch GH, Lim AK. Najnowsze spostrzeżenia na temat cukrzycowego uszkodzenia nerek z mysiego modelu db / db nefropatii cukrzycowej typu 2. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300(2):F301–10.

[87] Lim AK, Tesch GH. Zapalenie w nefropatii cukrzycowej. Mediatory Inflam. 2012;2012:146154.

[88] Kamiyama M, Zsombok A, Kobori H. Angiotensynogen w moczu jako nowy wczesny biomarker aktywacji układu renina-angiotensyna wewnątrznerkowa w eksperymentalnej cukrzycy typu 1. J Pharmacol Sci. 2012;119(4): 314–323.

[89] Jain SK, Bull R, Rains JL i in. Niski poziom siarkowodoru we krwi pacjentów z cukrzycą i szczurów leczonych streptozotocyną powoduje zapalenie naczyń. Sygnał antyoksydacyjny redoks. 2010;12(11):1333–1337.

[90] van den Born JC, Frenay AR, Bakker SJ i in. Wysokie stężenie siarczanów w moczu wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem progresji choroby nerek w cukrzycy typu 2. Tlenek azotu. 2016;55-56:18–24.

[91] Li H, Feng SJ, Zhang GZ i in. Korelacja niższych stężeń siarkowodoru z miażdżycą tętnic u przewlekle hemodializowanych pacjentów z nefropatią cukrzycową. Oczyszczanie krwi. 2014;38(3–4):188–194.

[92] Xue R, Hao DD, Sun JP i in. Leczenie siarkowodorem sprzyja wychwytowi glukozy poprzez zwiększenie wrażliwości receptora insuliny i łagodzi zmiany w nerkach w cukrzycy typu 2. Sygnał antyoksydacyjny redoks. 2013;19(1): 5–23.

[93] Sun HJ, Xiong SP, Cao X i in. Siarczkowanie za pośrednictwem polisiarczków SIRT1 zapobiega nefropatii cukrzycowej poprzez hamowanie fosforylacji i acetylacji p65 NF-jB i STAT3. Redoks Biol. 2021;38:101813.

[94] Yu Y, Xiao L, Ren Z i in. Wywołany glukozą spadek b-syntazy cystationiny pośredniczy w uszkodzeniach nerek. Faseb J. 2021;35(5):e21576.

[95] Hussain Lodhi A, Ahmad FU, Furwa K i in. Rola stresu oksydacyjnego i zmniejszonego endogennego siarkowodoru w nefropatii cukrzycowej. Drug Des Devel Ther. 2021;15:1031–1043.

[96] Juin SK, Pushpakumar S, Sen U. GYY4137 reguluje obrót macierzy pozakomórkowej w nerkach cukrzycowych poprzez modulację sygnalizacji receptora retinoidu X. Biomolekuły. 2021;11(10):1477.

[97] Elbassuoni EA, ffziz NM, Habeeb WN. Rola aktywacji kanałów K(ffTP) w renoprotekcyjnym wpływie siarkowodoru na nefropatię cukrzycową. J Cell Physiol. 2020;235(6):5223–5228.

[98] Qian X, Li X, Ma F i in. Nowy związek uwalniający siarkowodór, S-propargyl-cysteina, zapobiega nefropatii cukrzycowej wywołanej przez STZ. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(4):931–938.

[99] Ahmed HH, Taha FM, Omar HS i in. Siarkowodór moduluje SIRT1 i hamuje stres oksydacyjny w nefropatii cukrzycowej. Mol Cell Biochem. 2019; 457(1–2):1–9.

[100] Li Y, Li L, Zeng O i in. H(2)S poprawia zwłóknienie nerek u szczurów z cukrzycą wywołaną przez STZ poprzez poprawę ekspresji TGF-b1. Ren Fałsz. 2017;39(1):265–272.

[101] Kumawat M, Sharma TK, Singh I, et al. Enzymy przeciwutleniające i peroksydacja lipidów u pacjentów z cukrzycą typu 2 z nefropatią i bez niej. N Am J Med Sci. 2013;5(3):213–219.

[102] Mima A. Zapalenie i stres oksydacyjny w nefropatii cukrzycowej: nowe spojrzenie na jego hamowanie jako nowe cele terapeutyczne. J Cukrzyca Res. 2013;2013: 248563.

[103] Eid AA, Gorin Y, Fagg BM i in. Mechanizmy uszkodzenia podocytów w cukrzycy: rola oksydazy cytochromu P450 i NADPH. Cukrzyca. 2009;58(5): 1201–1211.

[104] Zhang MH, Feng L, Zhu MM i in. Działanie przeciwutleniające i przeciwzapalne paeoniflorin i oxypaeoniflora na uszkodzenia komórek mezangium wywołane przez AGE. Planta Med. 2013;79(14):1319–1323.

[105] Safar MM, Abdelsalam RM. Dawcy H2S łagodzą nefropatię cukrzycową u szczurów: modulacja statusu utleniacza i szlaku poliolowego. Pharmacol Rep. 2015;67(1): 17–23.

[106] Yang R, Liu XF, Ma SF i in. Ochronny wpływ siarkowodoru na nerki szczurów z cukrzycą typu 1. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2016; 32(2):181-184.

[107] Wei Y, Gong J, Thimmulappa RK i in. Nrf2 działa autonomicznie na komórkę w śródbłonku, regulując tworzenie komórek wierzchołkowych i rozgałęzianie naczyń. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(41):E3910–8.

[108] Zheng H, Whitman SA, Wu W i in. Potencjał terapeutyczny aktywatorów Nrf2 w nefropatii cukrzycowej wywołanej streptozotocyną. Cukrzyca. 2011;60(11): 3055–3066.

[109] Xie L, Gu Y, Wen M i in. Siarkowodór indukuje S-sulfhydratację Keap1 i hamuje miażdżycę tętnic przyspieszoną przez cukrzycę poprzez aktywację Nrf2. Cukrzyca. 2016;65(10):3171–3184.

[110] Zhou X, Feng Y, Zhan Z i in. Siarkowodór łagodzi nefropatię cukrzycową w modelu szczura z cukrzycą wywołaną streptozotocyną. J Biol Chem. 2014; 289(42):28827–28834.

[111] Lee HJ, Lee DY, Mariappan MM i in. Siarkowodór hamuje wysoką indukowaną glukozą ekspresję oksydazy NADPH 4 i wzrost macierzy poprzez rekrutację indukowalnej syntazy tlenku azotu w proksymalnych komórkach nabłonkowych kanalików nerkowych. J Biol Chem. 2017;292(14):5665–5675.

[112] Gorin Y, Block K. Nox4 i nefropatia cukrzycowa: z takim przyjacielem, kto potrzebuje wrogów? Free Radic Biol Med. 2013;61:130–142.

[113] Lee MJ, Feliers D, Mariappan MM i in. Rola kinazy białkowej aktywowanej przez AMP w przeroście nerek wywołanym cukrzycą. Am J Physiol Renal Physiol. 2007; 292(2):F617–27.

[114] Lee HJ, Mariappan MM, Feliers D i in. Siarkowodór hamuje indukowaną glukozą syntezę białek macierzy poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP w komórkach nabłonka nerek. J Biol Chem. 2012;287(7): 4451–4461.

[115] Levine B, Kroemer G. Autofagia w patogenezie choroby. Komórka. 2008;132(1):27–42.

[116] Li L, Tan J, Miao Y i in. ROS i autofagia: interakcje i molekularne mechanizmy regulacyjne. Cell Mol Neurobiol. 2015;35(5):615–621.

[117] Liu J, Wu J, Sun A i in. Siarkowodór zmniejsza autofagię wywołaną wysoką glukozą / palmitynianem w komórkach śródbłonka przez szlak sygnałowy Nrf2-ROS-AMPK. Biologia komórki. 2016;6(1):33.

[118] Fernandez-Sanchez A, Madrigal-Santillan E, Bautista M i in. Zapalenie, stres oksydacyjny i otyłość. Int J Mol Sci. 2011;12(5):3117–3132.

[119] Wada J, Makino H. Zapalenie i patogeneza nefropatii cukrzycowej. Clin Sci (Londyn). 2013; 124(3):139-152.

[120] Wang W, Sun W, Cheng Y i in. Rola sirtuiny-1 w nefropatii cukrzycowej. J Mol Med. 2019;97(3): 291–309.

[121] Naduk-Kik J, Hrabec E. Rola metaloproteinaz macierzy w patogenezie cukrzycy i progresji retinopatii cukrzycowej. Postepy Hig Med Dosw. 2008;62:442–450.

[122] Kundu S, Pushpakumar SB, Tyagi A i in. Niedobór siarkowodoru i przebudowa nerek cukrzycowych: rola metaloproteinazy macierzy -9. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(12):E1365–78.

[123] Patel S, Rauf A, Khan H i in. Renina-angiotensyna aldosteron (RAAS): wszechobecny system homeostazy i patologii. Firma Biomed Pharmacother. 2017;94:317–325.

[124] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K i in. Cukrzycowa choroba nerek. Podkłady Nat Rev Dis. 2015;1:15018.

[125] Bermejo S, Garcıa CO, Rodrıguez E, et al. Blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z zaawansowaną cukrzycową chorobą nerek. Nefrologia. 2018;38(2):197–206.

[126] Li Z, Organ CL, Kang J, et al. Siarkowodór osłabia patologiczną sygnalizację renina-angiotensyna i aldosteron, aby zachować czynność nerek i poprawić tolerancję wysiłku w niewydolności serca. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(6):796–809.

[127] Xue H, Yuan P, Ni J i in. H(2)S hamuje indukowaną hiperglikemią aktywację wewnątrznerkowego układu renina-angiotensyna poprzez tłumienie wytwarzania reaktywnych form tlenu. PLoS Jeden. 2013;8(9):e74366.

[128] Hart PD, Bakris GL. Nefropatia nadciśnieniowa: zalecenia dotyczące profilaktyki i leczenia. Ekspert Opinii Pharmacother. 2010;11(16):2675–2686.

[129] Udani S, Lazich I, Bakris GL. Epidemiologia nadciśnieniowej choroby nerek. Nat Rev Nephrol. 2011; 7(1): 11–21.

[130] Seccia TM, Caroccia B, Calo LA. Nefropatia nadciśnieniowa. Przejście od klasycznych do pojawiających się mechanizmów patogenetycznych. J Nadciśnienie. 2017;35(2):205–212.

[131] Bidani AK, Griffin KA. Patofizjologia nadciśnieniowego uszkodzenia nerek: implikacje dla terapii. Nadciśnienie. 2004;44(5):595–601.

[132] Yang G, Wu L, Jiang B i in. H2S jako fizjologiczny środek zwiotczający naczynia krwionośne: nadciśnienie u myszy z delecją gamma-liazy cystationiny. Nauka. 2008;322(5901): 587–590.

[133] Roy A, Khan AH, Islam MT i in. Współzależność c-liazy cystationiny i b-syntazy cystationiny w regulacji ciśnienia krwi indukowanej siarkowodorem u szczurów. Am J Hypertens. 2012;25(1):74–81.

[134] Zhao W, Wang R. H(2)S wywołane rozluźnieniem naczyń i leżące u podstaw mechanizmy komórkowe i molekularne. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;283(2):H474–80.

[135] Gross B, Pawlak M, Lefebvre P i in. PPAR w wywołanej otyłością T2DM, dyslipidemii i NAFLD. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(1):36–49.

[136] Toral M, Romero M, Perez-Vizcaıno F, et al. Przeciwnadciśnieniowe działanie aktywacji receptora b/d aktywowanej przez proliferatory peroksysomów. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017;312(2): H189 – H200.

[137] Predmore BL, Julian D, Cardounel AJ. Siarkowodór zwiększa produkcję tlenku azotu z komórek śródbłonka poprzez mechanizm zależny od akt. fizjoterapeuta. 2011;2:104.

[138] Xiao L, Dong JH, Teng X i in. Siarkowodór poprawia dysfunkcję śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym poprzez aktywację receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów Delta / sygnalizację syntazy śródbłonka tlenku azotu. J Nadciśnienie. 2018;36(3):651–665.

[139] Ji W, Liu S, Dai J i in. Siarkowodór chroni przed ryzykiem sercowo-naczyniowym nadciśnienia wywołanego estrem metylowym Nw-nitro-L-argininy u szczurów poprzez szlak syntazy tlenku azotu/śródbłonka tlenku azotu. Chin Med J. 2014;127(21):3751–3757.

[140] Ali MY, Ping CY, Mok YY i in. Regulacja naczyniowego tlenku azotu in vitro i in vivo; nowa rola endogennego siarkowodoru? Br J Pharmacol. 2006;149(6):625–634.

[141] Ruiz-Ortega M, Esteban V, Ruperez M i in. Zapalenie wywołane nadciśnieniem nerkowym i naczyniowym: rola angiotensyny II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006;15(2):159–166.

[142] Liao TD, Yang XP, Liu YH i in. Rola stanu zapalnego w rozwoju uszkodzenia i dysfunkcji nerek w nadciśnieniu indukowanym angiotensyną II. Nadciśnienie. 2008;52(2):256–263.

[143] Al-Magableh MR, Kemp-Harper BK, Hart JL. Leczenie siarkowodorem obniża ciśnienie krwi i stres oksydacyjny u myszy z nadciśnieniem indukowanym angiotensyną II. Nadciśnienie Res. 2015;38(1):13–20.

[144] Stevens S. Obturacyjna choroba nerek. Pielęgniarki Clin North Am. 2018;53(4):569–578.

[145] Zhou Y, Zhu X, Wang X i in. H(2)S łagodzi uszkodzenie nerek i zwłóknienie w odpowiedzi na jednostronną niedrożność moczowodu poprzez regulację infiltracji makrofagów poprzez hamowanie sygnalizacji NLRP3. Exp Cell Res. 2020; 387(1):111779.

[146] Jung KJ, Jang HS, Kim JI i in. Udział szlaku transsulfuracji siarkowodoru i homocysteiny w progresji włóknienia nerek po niedrożności moczowodu. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(12):1989-1997.

[147] Piosenka K, Wang F, Li Q i in. Siarkowodór hamuje zwłóknienie nerek w nefropatii zaporowej. Nerki Int. 2014;85(6):1318–1329.

[148] Lin S, Visram F, Liu W i in. GYY4137, wolno uwalniający się donor siarkowodoru, łagodzi uszkodzenie nerek związane z przewlekłą uropatią zaporową. J Urol. 2016;196(6):1778–1787.

[149] Lin S, Lian D, Liu W i in. Codzienna terapia wolno uwalniającym się dawcą H(2)S GYY4137 umożliwia wczesny powrót do sprawności i łagodzi uszkodzenie nerek związane z niedrożnością dróg moczowych. Tlenek azotu. 2018;76: 16–28.

[150] Jiang D, Zhang Y, Yang M i in. Egzogenny siarkowodór zapobiega uszkodzeniu nerek po jednostronnej niedrożności moczowodu. Neurourol Urodyn. 2014; 33(5):538-543.

[151] Dursun M, Otunctemur A, Ozbek E i in. Ochronny wpływ siarkowodoru na uszkodzenie nerek w eksperymentalnej jednostronnej niedrożności moczowodu. Int Braz j Urol. 2015;41(6):1185–1193.

[152] Chen Q, Yu S, Zhang K i in. Egzogenny H2S hamuje autofagię w komórkach kanalików nerkowych myszy z jednostronną niedrożnością moczowodu poprzez regulację szlaku sygnałowego ROS-AMPK. Cell Physiol Biochem. 2018;49(6): 2200–2213.

[153] Piosenka K, Li Q, Yin XY i in. Siarkowodór: kandydat terapeutyczny na chorobę zwłóknieniową? Oxid Med Cell Longev. 2015;2015:458720.

[154] Duni A, Liakopoulos V, Roumeliotis S, et al. Stres oksydacyjny w patogenezie i ewolucji przewlekłej choroby nerek: rozplątywanie nici Ariadny. Int J Mol Sci. 2019;20(15):3711.

[155] Xu W, Chen J, Lin J i in. Egzogenny H2S chroni komórki serca H9c2 przed uszkodzeniem i stanem zapalnym wywołanym wysokim poziomem glukozy poprzez hamowanie aktywacji szlaków NF-jB i IL{6}}b. Int J Mol Med. 2015;35(1):177–186.

[156] Orecchioni M, Ghosheh Y, Pramod AB i in. Polaryzacja makrofagów: różne sygnatury genów w M1 (LPSþ) vs. klasycznie i M2 (LPS-) vs. Front Immunol. 2019;10:1084.

[157] Wynn TA, Vannella KM. Makrofagi w naprawie, regeneracji i zwłóknieniu tkanek. Odporność. 2016;44(3): 450–462.

[158] Chakarov S, Lim HY, Tan L i in. Dwie odrębne populacje makrofagów śródmiąższowych współistnieją w tkankach w określonych niszach podtkankowych. Nauka. 2019;363(6432): aau0964.

[159] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternatywna aktywacja makrofagów: immunologiczna perspektywa funkcjonalna. Annu Rev Immunol. 2009;27:451–483.

[160] Lin S, Juriasingani S, Sener A. Czy siarkowodór jest potencjalną nową terapią zapobiegającą uszkodzeniu nerek podczas niedrożności moczowodu? Tlenek azotu. 2018;73: 15–21.

Jianan Feng, Xiangxue Lu, Han Li i Shixiang Wang

Klinika Nefrologii, Pekiński Szpital Chao-Yang, Stołeczny Uniwersytet Medyczny, Pekin, Chiny